EA014716B1

EA014716B1 - α-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА АРГИНИНОВОЙ СОЛИ ПЕРИНДОПРИЛА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ

Info

Publication number: EA014716B1
Application number: EA200801777A
Authority: EA
Inventors: Жерар Кокерель; Луа Лефебвре; Жан-Клод Сувье; Паскаль Отуар
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2006-02-28
Filing date: 2007-02-26
Publication date: 2011-02-28
Also published as: CA2644467C; AU2007220435B2; BRPI0708278B1; WO2007099217A1; ME02456B; KR20080106948A; BRPI0708278B8; KR20120001818A; PL1989182T3; EA200801777A1; US7846961B2; UA89905C2; MA30276B1; DK1989182T3; US20090203758A1; NZ570367A; FR2897866B1; HRP20160644T1; EP1989182B1; JP5255454B2

Abstract

α-Кристаллическая форма соединения формулы (I)которая характеризуется ее рентгеновской дифракционной порошкограммой. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к α-кристаллической форме Ь-аргининовой соли периндоприла формулы (I)

к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат.

Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли и в особенности его аргининовая соль обладают ценными фармакологическими свойствами.

Их главное свойство состоит в ингибировании ангиотензин-1-превращающего фермента (или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида.

Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность.

Периндоприл, его получение и его применение для лечения описаны в заявке на Европейский патент ЕР 0049658.

Аргининовая соль периндоприла описана в заявке на Европейский патент ЕР 1354873.

Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей стабильностью, в особенности относительно гигроскопичности, пригодности порошка к переработке, фильтруемости твердого вещества, измельчаемости и удерживания растворителя.

Получаемая тонкоизмельченная кристаллическая форма соответствует этим требованиям.

В патентной заявке ЕР 1354873 описана аргининовая соль периндоприла. Тем не менее, в этом документе не описаны условия получения этой соли в тонкоизмельченной кристаллической форме.

Сейчас заявителем было обнаружено, что аргининовая соль периндоприла может быть получена в тонкоизмельченной кристаллической форме, которая в результате обладает ценными характеристиками для фильтрации, высушивания и легкого приготовления в лекарственную форму.

Более специфически настоящее изобретение относится к α-кристаллической форме соединения формулы (I), которая характеризуется следующими пиками рентгеновской дифракционной порошкограммы, измеренными при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значения угла 2 тета (°): 4,5, 7,9 и 13,5.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к α-кристаллической форме соединения формулы (I), которая характеризуется следующими пиками рентгеновской дифракционной порошкограммы, измеренными при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значения угла 2 тета (°): 4,5, 7,9, 13,5, 17,5 и 20,6.

Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к α-кристаллической форме соединения формулы (I), которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра (медный антикатод) и выраженной в виде значений межплоскостного расстояния ά, брэгговского угла 2 тета, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в виде процента наиболее интенсивной линии):__________________________

Угол 2 тета ... Л°) .	Межплоскостное расстояние ά (А)	Интенсивность	Относительная интенсивность (%) .
4,52	19,53	2211	88,7
7,94	11,12	2080	83,5
12,152	7,277	682	27,4
13,480	6,563	2492	100,0
14,029	6,308	422	16,9
14,948	5,922	552	22,1
15,873	5,579	493	19,8
17,531	5,055	1600	64,2
18,787	4,719	363	14,5

- 1 014716

У) ол 2 тега	Межплоское ι ное расстояние ά (Λ)	Интенсивность	Относительная ИН)СИСИВНОС ГЬ (%)
19,579	4,530	1078	43,3
20,635	4,301	1794	72,0
22,616	3,928	798	32,0
23,367	3,804	473	19,0
23,807	3,735	362	14,5
24,434	3,640	409	16,4
27,148	3,282	450	18,1
28,214	3,160	417	16,7

Изобретение также относится к способу получения α-кристаллической формы соединения формулы (I), в котором периндоприл растворяют в воде с Ь-аргинином, затем добавляют аполярный растворитель и полярный растворитель и полученные кристаллы отфильтровывают, промывают и после этого высушивают.

В качестве аполярных растворителей могут быть упомянуты, например, метилциклогексан, циклогексан и толуол.

В качестве полярных растворителей могут быть упомянуты, например, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и Ν-метил-З-пирролидинон.

Полученные таким образом кристаллы находятся в компактной форме, состоящей из багетов.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения периндоприл растворяют в воде с Ь-аргинином, затем добавляют метилциклогексан и диметилсульфоксид и полученные кристаллы отфильтровывают, промывают и после этого высушивают.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента α-кристаллическую форму соединения формулы (I) совместно с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья.

Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением также могут содержать диуретическое средство, такое как индапамид.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение.

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряли в следующих экспериментальных условиях:

дифрактометр §1ешеп8 1)5005; сцинтилляционный детектор;

медный антикатод, напряжение 40 кВ, сила тока 30 мА;

установка θ-θ, фиксированный образец;

температура: окружающей среды;

диапазон измерений: от 3 до 30°;

инкремент между каждым измерением: 0,04°;

время измерения на шаг: 4 с;

фиксированная щель: 1,6 мм;

Κβ фильтр (Νΐ);

без внутреннего источника опорного напряжения;

процедура обнуления с использованием щелей §1ешеп8;

экспериментальные данные обрабатывали с помощью программного обеспечения ЕУА (версия 9.0). Пример 1. α-Кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла.

1,5 кг воды, 328 г периндоприла и 155 г Ь-аргинина вносили в реактор при температуре окружающей среды и перемешивании. После образования прозрачного раствора добавляли 630 г метилциклогексана и затем медленно добавляли 4,7 кг диметилсульфоксида. После этого смесь перемешивали до тех пор, пока температура гетерогенной смеси не стабилизировалась около 20,0°С, затем смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали и высушивали.

Содержание воды в конечном продукте составляло около 3,2%, что соответствует моногидрату.

- 2 014716

Рентгеновская дифракционная порошкограмма

Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) α формы аргининовой соли периндоприла представлен в виде значимых линий, собранных в нижеприведенной таблице, совместно с интенсивностью и относительной интенсивностью (выраженной в виде процента наиболее интенсивной линии).

.·' ' . Угол 2 теза . (°) 4~52	Мсжилоскос гное расстояние с1 (А) 19ЛЗ	у Интенсивность 22П	Относительная интенсивность (%) 88,7
7,94	11,12	2080	83,5
12,152	7,277	682	27,4
13,480	6,563	2492	100,0
14,029	6,308	422	16,9
14,948	5,922	552	22,1
15,873	5,579	493	19,8
17,531	5,055	1600	64,2
18,787	4,719	363	14,5
19,579	4,530	1078	43,3
20,635	4,301	1794	72,0
22,616	3,928	798	32,0
23,367	3,804	473	19,0
23,807	3,735	362	14,5
24,434	3,640	409	16,4
27,148	3,282	450	18,1
Угол 2 чета (°)	Межплоскостное расстояние <1 (А)	Интенсивное гь	Относи!ельная ИН ГС11С11ВНОС1 ь (%)
28,214	3,160	417	16,7

Пример 2. Фармацевтическая композиция.

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг активного компонента соединение из примера 1.......................................................................4г гидроксипропилцеллюлоза пшеничный крахмал лактоза.

100 стеарат магния...................................................................................... 3г тальк...................................................................................................... 3г

Claims

1. α-Кристаллическая форма Б-аргининовой соли периндоприла формулы (I)

Н

СО₂Е1 которая характеризуется следующими пиками рентгеновской дифракционной порошкограммы, измеренными при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значений брэгговского угла 2 тета (°): 4,5, 7,9 и 13,5.

2. α-Кристаллическая форма соединения формулы (I) по п.1, которая характеризуется следующими пиками рентгеновской дифракционной порошкограммы, измеренными при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значений брэгговского угла 2 тета (°): 4,5, 7,9, 13,5, 17,5 и 20,6.

- 3 014716

3. α-Кристаллическая форма соединения формулы (I) по п.1, которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра (медный антикатод) и выраженной в виде значений межплоскостного расстояния ά, брэгговского угла 2 тета, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в виде процента наиболее интенсивной линии):

Угол 2 тета (°) . Межплоскосшое расстояниес! (А) ИН1СНСШШ1)СГ1. Относительная интенсивность (%) . 4,52 19,53 2211 88,7 7,94 11,12 2080 83,5 Мсжплоскостнос Относительная Угол 2 тета (°) расстояние ιί (А) Ингенсивносп, интенсивность (%) 12,152 7,277 682 27,4 13,480 6,563 2492 100,0 14,029 6,308 422 16,9 14,948 5,922 552 22,1 15,873 5,579 493 . 19,8 17,531 5,055 1600 64,2 18,787 4,719 363 14,5 19,579 4,530 1078 43,3 20,635 4,301 1794 72,0 22,616 3,928 798 32,0 23,367 3,804 473 19,0 23,807 3,735 362 14,5 24,434 3,640 409 16,4 27,148 3,282 450 18,1 28,214 3,160 417 16,7

4. Способ получения α-кристаллической формы соединения формулы (I), определенной в любом из пп.1-3, в котором периндоприл растворяют в воде с Ь-аргинином, затем добавляют аполярный растворитель и полярный растворитель и полученные кристаллы отфильтровывают, промывают и после этого высушивают.

5. Способ по п.4, в котором аполярный растворитель выбирают из метилциклогексана, циклогексана и толуола.

6. Способ по п.4 или 5, в котором полярный растворитель выбирают из диметилсульфоксида, Ν,Νдиметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида и №метил-2-пирролидинона.

7. Способ по п.4, в котором аполярный растворитель представляет собой метилциклогексан, а полярный растворитель представляет собой диметилсульфоксид.

8. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которая содержит в качестве активного компонента соединение формулы (I), определенной в любом из пп.1-3, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными носителями.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она также содержит диуретическое средство.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что диуретическое средство представляет собой индапамид.

11. Применение соединения формулы (I), определенной в любом из пп.1-3, для приготовления лекарственных средств, используемых в качестве ингибиторов ангиотензин-Ппревращающего фермента.

12. Применение соединения формулы (I), определенной в любом из пп.1-3, для приготовления лекарственных средств, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.