EA014715B1

EA014715B1 - β-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА АРГИНИНОВОЙ СОЛИ ПЕРИНДОПРИЛА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ЕЁ СОДЕРЖАТ

Info

Publication number: EA014715B1
Application number: EA200801772A
Authority: EA
Inventors: Жерар Кокерель; Луа Лефебвре; Жан-Клод Сувье; Паскаль Отуар
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2006-02-28
Filing date: 2007-02-26
Publication date: 2011-02-28
Also published as: NO341238B1; CN101389604B; UA89904C2; HK1129668A1; MX2008010747A; PT2016051E; CN101389604A; ATE465992T1; CA2643803A1; AU2007220434B2; JP2009529500A; CY1110082T1; AU2007220434A1; EP2016051A2; MA30277B1; BRPI0708291B8; BRPI0708291A2; WO2007099216A3; ES2345291T3; WO2007099216A2

Abstract

β-кристаллическая форма соединения формулы (I)которая характеризуется ее рентгеновской дифракционной порошкограммой. Лекарственные средства.

Description

(57) β-кристаллическая форма соединения формулы (I)

014715 Β1

Н

СО₂Е1 которая характеризуется ее рентгеновской дифракционной порошкограммой. Лекарственные средства.

Настоящее изобретение относится к β-кристаллической форме Ь-аргининовой соли периндоприла формулы (I)

к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат.

Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его аргининовая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами.

Их главное свойство состоит в ингибировании ангиотензин-1-превращающего фермента (или кининазы II), что позволяет, с одной стороны, предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а с другой стороны - предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида.

Эти два действия обусловливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность.

Периндоприл, его получение и его применение для лечения описано в заявке на Европейский патент ЕР 0049658.

Аргининовая соль периндоприла описана в заявке на Европейский патент ЕР 1354873.

Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей стабильностью, в особенности относительно гигроскопичности, пригодности порошка к переработке, фильтруемости твердого вещества, измельчаемости и удерживания растворителя.

Получаемая тонкоизмельченная кристаллическая форма соответствует этим требованиям.

В патентной заявке ЕР 1354873 описана аргининовая соль периндоприла. Тем не менее в этом документе не описаны условия получения этой соли в тонкоизмельченной кристаллической форме.

Сейчас заявителем было обнаружено, что аргининовая соль периндоприла может быть получена в тонкоизмельченной кристаллической форме, которая в результате обладает ценными характеристиками для фильтрации, высушивания и легкого приготовления в лекарственную форму.

Более специфически, настоящее изобретение относится к β-кристаллической форме соединения формулы (I), которая характеризуется следующими пиками рентгеновской дифракционной порошкограммы, измеренными при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значения угла 2 тета (°): 4,3, 19,1 и 21,6.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к β-кристаллической форме соединения формулы (I), которая характеризуется следующими пиками рентгеновской дифракционной порошкограммы, измеренными при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значения угла 2 тета (°): 4,3, 11,1, 12,2, 16,2, 19,1, 19,6 и 21,6.

Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к β-кристаллической форме соединения формулы (I), которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра (медный антикатод) и выраженной в виде значений межплоскостного расстояния б, брэгговского угла 2 тета, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в виде процента наиболее интенсивной линии):

- 1 014715

Угол 2 тега (°)	Межплоскостное расстояние ά (А)	Интенсивность	Относительная интенсивность (%)
4,29	20,58	2314	100,0
9,73	9,088	257	11,1
11,083	7,977	735	31,8
11,400	7,756	452	19,5
12,237	7,227	762	32,9
13,050	6,778	657	28,4
14,604	6,061	619	26,8
15,039	5,886	436	18,8
16,188	5,471	1025	44,3
19,168	4,627	1820	78,6
19,622	4,521	1016	43,9
21,666	4,098	1352	58,4
22,892	3,882	430	18,6
23,399	3,799	394	17,0
24,197	3,675	232	10,0
26,024	3,421	298	12,9
29,490	3,026	291	12,6

Изобретение также относится к способу получения β-кристаллической формы соединения формулы (I), в котором (Ъ)-аргининовую соль периндоприла нагревают с толуолом или ацетонитрилом в колбе с обратным холодильником, а затем полученные кристаллы отфильтровывают в горячем состоянии и высушивают.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента β-кристаллическую форму соединения формулы (I) совместно с одним или более подходящими инертными нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья.

Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 1 до 500 мг в сутки на одно или более введений.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением также могут содержать диуретическое средство, такое как индапамид.

Последующие примеры иллюстрируют изобретение.

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряли в следующих экспериментальных условиях:

дифрактометр §1ешеп8 Ό5005: сцинтилляционный детектор;

медный антикатод, напряжение 40 кВ, сила тока 30 мА;

установка θ-θ, фиксированный образец;

температура окружающей среды;

диапазон измерений: от 3 до 30°;

инкремент между каждым измерением: 0,04°;

время измерения на шаг: 4 с;

фиксированная щель: 1,6 мм;

кв фильтр (N1);

без внутреннего источника опорного напряжения;

процедура обнуления с использованием щелей §1ешеп8;

экспериментальные данные обрабатывали с помощью программного обеспечения ЕУА (версия 9.0). Пример 1. β-кристаллическая форма аргининовой соли периндоприла.

100 г (Ь)-аргининовой соли периндоприла и 5 л ацетонитрила вносили в реактор при перемешивании. После этого смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании. Твердое вещество, изначально находившееся в суспензии, полностью растворялось и затем осаждалось в горячем состоянии через несколько минут. После перемешивания в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч полученные кристаллы отфильтровывали при температуре 80°С. Полученные кристаллы высушивали, получая указанные в заглавии продукт в безводной форме.

- 2 014715

Рентгеновская дифракционная порошкограмма.

Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) β-формы аргининовой соли периндоприла представлен в виде значимых линий, собранных в нижеприведенной таблице, совместно с интенсивностью и относительной интенсивностью (выраженной в виде процента наиболее интенсивной линии).

Угол 2 тета <°)	Межплоскостное расстояние ά (А)	Интенсивность	Относительная 1 интенсивность (%)
4,29	20,58	2314	100,0
9,73	9,088	257	11,1
11,083	7,977	735	31,8
11,400	7,756	452	19,5
12,237	7,227	762	32,9
13,050	6,778	657	28,4
14,604	6,061	619	26,8
15,039	5,886	436	18,8
16,188	5,471	1025	44,3
19,168	4,627	1820	78,6
19,622	4,521	1016	43,9
21,666	4,098	1352	58,4
22,892	3,882	430	18,6
23,399	3,799	394	17,0
24,197	3,675	232	10,0
26,024	3,421	298	12,9
29,490	3,026	291	12,6

Пример 2. Фармацевтическая композиция.

Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 4 мг активного компонента:

соединение из примера 1	4г
гидроксипропилцеллюлоза	2г
пшеничный крахмал	Юг
лактоза	100 г
стеарат магния	3 г
тальк	3 г

Claims

1. β-кристаллическая форма Ь-аргининовой соли периндоприла формулы (I) которая характеризуется следующими пиками рентгеновской дифракционной порошкограммы, измеренными при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значений брэгговского угла 2 тета (°): 4,3, 19,1 и 21,6.

2. β-кристаллическая форма соединения формулы (I) по п.1, которая характеризуется следующими пиками рентгеновской дифракционной порошкограммы, измеренными при помощи дифрактометра с медным антикатодом и выраженными в виде значений брэгговского угла 2 тета (°): 4,3, 11,1, 12,2, 16,2, 19,1, 19,6 и 21,6.

3. β-кристаллическая форма соединения формулы (I) по п.1, которая характеризуется следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра (медный антикатод) и выраженной в виде значений межплоскостного расстояния й, брэгговского угла 2 тета, интенсивности и относительной интенсивности (выраженной в виде процента наиболее интенсивной линии):

- 3 014715

Угол 2 тета (°) Межплоскостное расстояние ά (А) Интенсивность Относительная интенсивность ί%) 4,29 20,58 2314 100,0 9,73 9,088 257 11,1 11,083 7,977 735 31,8 11,400 7,756 452 19,5 12,237 7,227 762 32,9 13,050 6,778 657 28,4 14,604 6,061 619 26,8 15,039 5,886 436 18,8 16,188 5,471 1025 44,3 19,168 4,627 1820 78,6 19,622 4,521 1016 43,9 21,666 4,098 1352 58,4 22,892 3,882 430 18,6 23,399 3,799 394 17,0 24,197 3,675 232 10,0 26,024 3,421 298 12,9 29,490 3,026 291 12,6

4. Способ получения β-кристаллической формы соединения формулы (I), определенной в любом из пп.1-3, в котором (Ь)-аргининовую соль периндоприла нагревают с толуолом или ацетонитрилом в колбе с обратным холодильником и затем полученные кристаллы отфильтровывают в горячем состоянии и высушивают.

5. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которая содержит в качестве активного компонента соединение формулы (I), определенной в любом из пп.1-3, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными носителями.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она также содержит диуретическое средство.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что диуретическое средство представляет собой индапамид.

8. Применение соединения формулы (I), определенной в любом из пп.1-3, для приготовления лекарственных средств, используемых в качестве ингибиторов ангиотензин-1-превращающего фермента.

9. Применение соединения формулы (I), определенной в любом из пп.1-3, для приготовления лекарственных средств, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.