EA010177B1 - Насыщенные 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты nmda, 5-htи нейронных никотиновых рецепторов - Google Patents

Насыщенные 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты nmda, 5-htи нейронных никотиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA010177B1
EA010177B1 EA200400637A EA200400637A EA010177B1 EA 010177 B1 EA010177 B1 EA 010177B1 EA 200400637 A EA200400637 A EA 200400637A EA 200400637 A EA200400637 A EA 200400637A EA 010177 B1 EA010177 B1 EA 010177B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
linear
branched lower
diene
cyclohex
group
Prior art date
Application number
EA200400637A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400637A1 (ru
Inventor
Кристофер Грахам Рафаэль Парсонс
Маркус Хенрих
Войцех Даныш
Иварс Калвиньш
Валерьянс Каусс
Айгарс Йиргенсонс
Маркус Гольд
Original Assignee
Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа filed Critical Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Publication of EA200400637A1 publication Critical patent/EA200400637A1/ru
Publication of EA010177B1 publication Critical patent/EA010177B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/25—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Abstract

Ненасыщенные 1-аминоалкилциклогексановые соединения, которые являются системноактивными в качестве антагонистов NMDA, 5-HTи никотиновых рецепторов, фармацевтические композиции, включающие данные соединения, способ их получения и способ лечения нарушений ЦНС, которые включают расстройства глутаматергической, серотонинергической и никотиновой передачи, лечение иммуномодуляторных нарушений и активность: антималярийную, антитрипаносомальную, против вируса Borna, против вируса герпеса и против вируса гепатита С.

Description

Настоящее изобретение
В настоящее время обнаружено, что ряд ненасыщенных 1-аминоалкилциклогексанов обладает резко выраженной и неожиданной антагонистической активностью относительно ΝΜΌΑ, 5-НТ3 и никотиновых рецепторов. Благодаря указанному выше свойству данные вещества подходят для лечения широкого диапазона нарушений ЦНС, которые включают расстройства глутаматергической, серотонинергической и никотиновой передачи, обладают иммуномодуляторным эффектом и свойствами против инфекционных заболеваний. Данные соединения предпочтительно находятся в виде фармацевтических композиций, в которых они присутствуют вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых разбавителей, носителей или наполнителей.
Цели изобретения
Целью настоящего изобретения являются новые фармацевтические соединения, которые представляют собой ненасыщенные 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты ΝΜΌΑ, 5-НТ3 и никотиновых рецепторов, и их фармацевтические композиции. Кроме того, предметом данного изобретения является новый способ лечения, прекращения, облегчения, ослабления или уменьшения интенсивности нежелательных нарушений ЦНС, которые включают расстройства глутаматергической, серотонинергической, никотиновой передачи, лечение иммуномодуляторных нарушений и лечения инфекционных заболеваний посредством применения соединения данного изобретения или содержащей его фармацевтической композиции. Дополнительным предметом данного изобретения является способ получения ненасыщенных 1-аминоалкилциклогексановых активных элементов. Дополнительные цели изобретения будут ясны далее, и еще другие цели будут ясны специалисту в данной области.
Краткое описание изобретения
Таким образом, как полагают авторы, содержание данного изобретения можно суммировать среди прочего следующими словами: соединение, выбранное из соединений формулы I
где
В* обозначает -(ΑΜΟΒΉνΝΒΉ4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
В1 и В2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-Сб), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
- 2 010177
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с N образуют необязательно(С1-С6) алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5 независимо выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6), или К5 объединяется с углеродом, к которому он присоединен, и соседним углеродом, образуя двойную связь;
Кр, Кч, Кг и К, независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или Кр, Кч, Кг и К, независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кд, Кг и К, независимо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что ϋ-ν-^-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5-диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что по меньшей мере один из Кр и Кд не является водородом и по меньшей мере один из Кг и К, не является водородом, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СК1К2)т-, К3, К4, К5, Кр, Кч, Кг и К, представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6);
и его оптические изомеры и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований;
способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом ΝΜΌΑ, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I
где
К* обозначает {АИСК’^-МКК;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5, Кр, Кд, Кг и К, независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6), или К5, Кр, Кч, Кг и К, независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кч, Кг и К, независимо могут образовывать двойную связь с υ или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-ν-^-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена,
- 3 010177 циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5 -диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)пили линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния;
способ лечения животных с целью облегчения состояния, где соединение выбрано вследствие его иммуномодуляторной, антималярийной эффективности, эффективности против вируса Вогпа или против вируса гепатита С, антитрипаносомальной эффективности и против вируса герпеса, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I
К5 к· в, А где
В* обозначает -(А)п-(СВ1 В2)т-НВ3В4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил (С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6);
В1 и В2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
В3 и В4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен (С2-С10), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
В5, Вр, Вч, Вг и В8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или В5, Вр, Вч, Вг и В8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Вр, Вч, Вг и В8 независимо могут образовывать двойную связь с υ или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-ν-Α-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СВ!В2)т-, В3, В4, В5, Вр, Вд, Вг представляют собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния;
способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом ΝΜΌΑ, выбранного из группы, включающей эксцитотоксичность, выбранную из ишемии при ударе, травме, гипоксии, гипогликемии, глаукомы и печеночной энцефалопатии, хронические нейродегенеративные заболевания, выбранные из болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, множественного склероза, бокового амиотрофического склероза, СПИД-нейродегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии, синдрома Туретта, двигательного нейронного заболевания, митохондриальной дисфункции, синдрома Корсакова и болезни Крейтцфельдта-Якоба, другие нарушения, относящиеся к длительным пластичным изменениям в центральной нервной системе, выбранные из хронической боли, лекарственной переносимости, зависимости и аддикции (например, опиоидной, кокаиновой, бензодиазепиновой, никотиновой и алкогольной) и эпилепсию, позднюю дискинезию, Ь-ПОРА-индуцированную дискинезию, шизофрению, состояние
- 4 010177 тревоги, депрессию, острую боль, спастичность и ощущение шума в ушах, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I
где
К* обозначает -(А).-(СК ΙΕ)--ΝΗΊΕ;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5, Кр, Кч, Кг и К, независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкини(С2-С6), или К5, Кр, Кр, Кг и К, независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кч, Кг и К, независимо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены; при условии, что ИΥ-Ψ-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3-ена, циклогекса-1,3-диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СК1К2)т-, К3, К4, К5, Кр, Кр, Кг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния;
способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом рецептора 5НТ3, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I
где
К* обозначает -(А)η-(СК1К2)т-NК3К4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный
- 5 010177 низший алкинил(С2-Сб), или вместе образуют алкилен(С2-Сю) или алкенилен(С2-Сю), или вместе с N образуют необязательно(С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
Я5, Яр, Яч, Яг и Я8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или Я5, Яр, Яч, Яг и Я8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Яр, Яч, Яг и Я8 независимо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-Υ-Ψ-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5-диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п-(СЯ1Я2)т-, Я3, Я4, Я5, Яр, Яч, Яг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния;
способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом нейронных никотиновых рецепторов, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I
где
Я* обозначает -(А)η-(СЯ1Я2)т-NЯ3Я4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
Я1 и Я2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
Я3 и Я4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкени(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
Я5, Яр, Яч, Яг и Я8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или Я5, Яр, Яч, Яг и Я8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Яр, Яч, Яг и Я8 независимо могут образовывать двойную связь с υ или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-ν-^-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СЯ1Я2)т-, Я3, Я4, Я5, Яр, Яр, Яг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6);
- 6 010177 его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния;
способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом 5-НТ3, выбранного из группы, включающей нарушения, связанные с состоянием тревоги, депрессивные нарушения, шизофрению, и лечения связанных с этим психозов, нарушений, связанных со злоупотреблением лекарствами и алкоголем, когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мозжечкового тремора, мигрени, нарушений аппетита, слизистого колита (ΙΒ8) и рвоты, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I:
где
В* обозначает -(А)п-(СВ1 ΚΧ-ΝΚ^4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
В1 и В2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
В3 и В4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с Ν образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
В5, Вр, Вч, Вг и В8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или В5, Вр, Вф Вг и В8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Вр, Вч, Вг и В8 независимо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-Υ-Α-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СВ1В2)т-, В3, В4, В5, Вр, Вд, Вг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния;
способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом нейронных никотиновых рецепторов, выбранного из группы, включающей синдром Туретта, нарушения, связанные с состоянием тревоги, шизофрению, злоупотребление лекарствами, злоупотребление никотином, злоупотребление кокаином, дискинезию (МогЬик Нип1шд1оп, Ь-ООРА-индуцированную), нарушения, связянные с гиперактивностью при дефиците внимания (АЭНЭ), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боль, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I:
где
- 7 010177
К* обозначает -(Л)п-(СК1К2)т-ИК3К4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-Сб), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5, Кр, Кф Кг и К8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или К5, Кр, Кф Кг и К8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кф Кг и К8 независимо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-Υ-Α-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СК1К2)т-, К3, К4, К5, Кр, К^, Кг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния;
применение соединения формулы I, которое определено в связи с предыдущими способами, и его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований в производстве лекарственного средства для использования в любом таком способе; и фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из соединений формулы I
где
К* обозначает -(А)η-(СК1К2)т-NК3К4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5 независимо выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6), или К5 объединяется с углеродом, к которому он присоединен, и соседним углеродом, образуя двойную связь; Кр, Кф Кг и К8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или Кр, Кф Кг и К8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кф Кг и К8 незави
- 8 010177 симо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что и-У-Ψ-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-2-ена, циклогекс-3-ена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5-диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что по меньшей мере один из Кр и Кч не является водородом, и по меньшей мере один из Кг и К, не является водородом, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СК!К2)т-, Кр, К^, Кг и К, представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
и его оптические изомеры и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых разбавителей, наполнителей и/или носителей.
Подробное описание изобретения
Дальнейшие детали и подробные примеры приведены только для иллюстрации и не являются ограничительными.
Схема: примеры 1 и 2
Пример 1. Гидрохлорид 3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексанамина (5).
a) Этил 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)ацетат (2).
К перемешиваемому раствору триэтилфосфоноацетата (49,32 г, 222 ммоль) в безводном ТГФ (180 мл) в атмосфере аргона добавляют ЫаН (8,8 г, 222 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) небольшими порциями при охлаждении ледяной водой. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (30,85 г, 200 ммоль) в течение 10 мин и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Затем ее выливают на лед (400 г) и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (4x150 мл), экстракты сушат над Мд8О4. После выпаривания растворителя в вакууме маслянистый остаток перегоняют при 145°С (11 мм рт.ст.), получая 36,8 г (86%) 2 в виде масла. ’Н-ЯМР (СЭС13, ТМ8), м.д.: 0,96 и 0,98 (всего 12Н, оба с, 3,5-СН3); 1,27 (3Н, т, СН3-этил); 1,33 (2Н, м, 4-СН2); 1,95 и 2,65 (всего 4Н, оба с, 2,6-СН2); 4,14 (2Н, кв, СН2-этил) и 5,69 (1Н, с, =С-Н).
b) 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этанол (3).
К перемешиваемому раствору Ь1А1Н4 (1,7 г, 4 5 ммоль) в безводном эфире (60 мл) добавляют по капле раствор ацетата 2 (3,2 г, 15 ммоль) в эфире (20 мл) при охлаждении ледяной водой. Перемешивание продолжают в течение 1ч и оставшийся Ь1А1Н4 разлагают водой. Водный слой отделяют и дважды экстрагируют эфиром (30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над Мд8О4. После концентрирования в вакууме маслянистый остаток очищают перегонкой в аппарате Киде1гойг с короткой насадкой (150-170°С, 11 мм рт.ст.), получая 3 (2,3 г, 89%) в виде масла. ’НЯМР (СЭС13, ТМ8), м.д.: 0,92 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,10 (1Н, шир.с, ОН); 1,28 (2Н, с, 4-СН2); 1,87 и 1,94 (всего 4Н, оба с, 2,6-СН2); 4,16 (2Н, д, 7 Гц, СН2О) и 5,50 (1Н, т, 7 Гц, =С-Н).
c) 2,2,2-Трихлор-Ы-(3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексил)ацетамид (4).
К раствору спирта 3 (0,8 г, 4,7 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляют №1Н (0,22 г 55% дисперсии в минеральном масле (0,22 ммоль)). Реакционную смесь охлаждают до -10°С и добавляют по капле раствор трихлорацетонитрила (0,68 г, 4,7 ммоль) в диэтиловом эфире (3 мл). Раствору дают нагреться до комнатной температуры и выпаривают растворитель. Добавляют к остатку пентан (8 мл), содержащий метанол (0,018 мл). Полученную смесь фильтруют через слой целита и выпаривают. Оставшееся масло растворяют в ксилоле (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Основное ко
- 9 010177 личество ксилола отгоняют при пониженном давлении (11 мм рт.ст.) и остаток очищают методом флэшхроматографии на силикагеле (гексан, гексан-этилацетат, 10:1), получая 4 (0,98 г, 66%) в виде масла.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,95 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,18 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,1-1,5 (2Н, м, 4-СН2); 1,32 (2Н, д, 15 Гц, 2,6-СН2); 2,15 (2Н, д, 15 Гц, 2,6-СН2); 5,08 (1Н, д, 11 Гц, =СН2); 5,13 (1Н, д, 18 Гц, =СН2); 5,85 (1Н, бб, 18 и 11 Гц, -НС=) и 6,7 (1Н, шир.с, ΝΗ).
б) Гидрохлорид 3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексанамина (5).
Смесь амида 4 (0,32 г, 1 ммоль) с порошком ΝαΟΗ (0,4 г, 10 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивают в течение 7 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют Η2Ο (20 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют гексаном (3x10 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над ΝαΟΗ и фильтруют через слой целита. К полученному раствору добавляют 4 М НС1 в безводном диэтиловом эфире (0,5 мл) и растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают ацетонитрилом (10 мл), а осадок отфильтровывают и сушат над Р2О5 в вакууме, получая 5 (0,12 г, 53%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,98 и 1,01 (всего 12Н, оба с, 3,5-СН3); 1,19 и 1,29 (всего 2Н, оба д, 14 Гц, 4-СН2); 1,62 (2Н, д, 13,5 Гц, 2,6-СН2); 1,72 (2Н, шир.с, Н2О); 2,16 (2Н, д, 13,5 Гц, 2,6-СН2); 5,46 и 5,73 (2Н, оба д, 18 и 11 Гц, =СН2); 6,16 (1Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН) и 8,24 (3Н, шир.с, ΝΗ3 +).
Пример 2. Гидрохлорид ^3,3,5,5-пентаметил-1-винилциклогексиламина (7).
a) Метил 3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексилкарбамат (6).
Смесь гидрохлорида амина 5 (0,25 г, 1,2 ммоль) и №2СО3 (0,73 г, 6,9 ммоль) в ТГФ (6 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют метилхлорформиат (0,27 г, 3,4 5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (20 мл), фильтруют и выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают методом флэшхроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 10:1), получая 6 (0,24 г, 87%) в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 61-63°С.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,92 и 1,15 (всего 12Н, оба с, 3,5-СН3); 1,00-1,40 (4Н, м, 4-СН2 и 2,6СН); 2,00 (2Н, д, 14 Гц, 2,6-СН); 3,62 (3Н, с, СН3Щ; 4,72 (1Н, шир.с, ΝΗ); 5,00 и 5,06 (всего 2Н, оба д, 10,5 и 17 Гц, =СН2) и 5,83 (1Н, дд, 10,5 и 17 Гц, =СН).
b) Гидрохлорид ^3,3,5,5-пентаметил-1-винилциклогексиламина (7).
Смесь Ь1Л1Н4 (0,28 г, 7,4 ммоль) и карбамата 6 (0,22 г, 0,92 ммоль) в ТГФ (22 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем ее охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле воду (20 мл). Полученную суспензию экстрагируют гексаном (3x2 0 мл) и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (20 мл). Экстракт сушат над №1ОН. фильтруют и обрабатывают 2,4 М раствором НС1 в диэтиловом эфире (1 мл). Полученную суспензию выпаривают досуха. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (10 мл) и ацетонитрилом (1 мл). Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над Р2О5, получая 7 (0,11 г, 52%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 1,00 и 1,02 (всего 12Н, оба с, 3,5-СН3); 1,23 и 1,32 (всего 2Н, оба д, 15 Гц, 4-СН2); 1,72 (2Н, д, 13 Гц, 2,6-СН); 2,15 (2Н, д, 13 Гц, 2,6-СН); 2,45 (3Н, т, 5 Гц, СН3Щ; 5,64 и 5,69 (всего 2Н, оба д, 11 и 17 Гц, =СН2); 5,98 (1Н, дд, 11 и 17 Гц, =СН) и 9,30 (2Н, шир.с, ΝΙΓ').
Схема: примеры 3 и 4
Пример 3. Гидрохлорид 1-аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (11).
а) 1-Аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол (8).
К перемешиваемому 1 М эфирному раствору аллилмагнийбромида (60 мл, 60 ммоль) добавляют по капле раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (3,86 г, 25 ммоль) в безводном эфире (20 мл). Смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды и кипятят с обратным холодильником в течение
- 10 010177 мин. Затем ее охлаждают ледяной водой и осторожно растирают в насыщенном водном ΝΗ4ί.Ί (40 мл). Органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным раствором соли. После сушки над безводным Мд§04 раствор концентрируют в вакууме. Выполняют фракционную перегонку остатка при пониженном давлении, получая 3,5 г (72%) 8 с т.кип.98-100°С/12 мм рт.ст.
’Н-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,88 (6Н, с, 3,5-СН3еч); 1,20 (6Н, с, 3,5-СН3ах); 0,95-1,60 (6Н, м, 2,4,6СН2); 2,15 (2Н, д, 7,5 Гц, СН2С=); 4,95-5,30 (2Н, м, =СН2) и 5,65-6,20 (1Н, м, =СН).
b) 1-Аллил-1-азидо-3,3,5,5-тетраметилциклогексан (9) и 1-метил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этилазид (10).
К раствору циклогексанола 8 (1,96 г, 10 ммоль) в безводном бензоле (20 мл) в атмосфере аргона добавляют азидотриметилсилан (12 ммоль). К данному охлажденному (5°С) раствору медленно добавляют ВЕ3*0Е12 (12 ммоль) при помощи шприца за 20 мин. Смесь перемешивают в течение 6 ч, затем медленно добавляют воду. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным NаНС03 и насыщенным раствором соли и сушат над Мд§04. Фильтрация и выпаривание растворителя при поддерживании температуры ниже 25°С дают масло, которое выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир). Фракцию с КГ 0,85 (гексан) собирают. Выпаривание растворителя дает 9 в виде бесцветного масла (0,26 г, 11,7%).
’Н-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,89 (6Н, с, 3,5-СН3еч); 0,90 (1Н, д, 14 Гц, 4-СНах); 1,05 (2Н, д, 14 Гц, 2,6-СНах); 1,18- (6Н, с, 3,5-СН3ах); 1,37 (1Н, д, 14 Гц, 4-СНеч); 1,60 (2Н, д, 14 Гц, 2,6-СНеч), 2,29 (2Н, д, 7 Гц, СН2С=); 4,95-5,25 (2Н, м, =СН2) и 5,65-6,15 (1Н, м, =СН).
Выпаривание дополнительной фракции (КГ 0,65 (гексан)) дает 0,425 г (20,3%) азида 10 в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,91 (6Н, с), 0,94 (3Н, с) и 0,96 (3Н, с, 3',5'-СН3); 1,23 (3Н, д, 6,5 Гц, 1СН3); 1,26 (2Н, с, 4'-СН2); 1,89 (2Н, с) и 1,96 (2Н, с, 2',6'-СН2); 4,31 (1Н, дкв, 6,5 и 9,5 Гц, 1-СН) и 5,21 (1Н, дм, 9,5 Гц, =СН).
c) Гидрохлорид 1-аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексанамина (11).
Раствор азида 9 (0,221 г, 1,0 ммоль) в безводном эфире (4 мл) добавляют по капле к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0,152 г, 4 ммоль) в эфире (10 мл) за 10 мин. Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем обрабатывают 20% водным №10Н (8 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли и сушат над №10Н. Профильтрованный раствор обрабатывают безводным раствором НС1 в диэтиловом эфире и выпаривают. К твердому остатку добавляют безводный диэтиловый эфир, отфильтровывают и промывают безводным эфиром, получая 11 (0,105 г, 47%) в виде бесцветного твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 1,03 (6Н, с, 3,5-СН3еч); 1,06 (6Н, с, 3,5-СН3ах); 1,29 (2Н, с, 4-СН2); 1,63 (2Н, д, 13 Гц, 2,6-СНах); 1,80 (2Н, д, 13 Гц, 2,6-СНеч), 2,71 (2Н, д, 7 Гц, СН2С=); 5,10-5,40 (2Н, м, =СН2); 5,75-6,25 (1Н, м, =СН) и 8,25 (3Н, шир.с, ΝΠ3 +).
Пример 4. Гидрохлорид 1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамина (24).
Раствор 1-метил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этилазида (10) (0,33 г, 1,5 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (4 мл) добавляют по капле к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0,152 г, 4 ммоль) в эфире (15 мл) за 10 мин. Данную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем обрабатывают ее 20% водным №0Н (8 мл). Водный слой экстрагируют эфиром (2x15 мл). Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над №10Н Профильтрованный раствор обрабатывают безводным раствором НС1 в эфире и выпаривают в вакууме. Добавляют безводный эфир к твердому остатку, отфильтровывают и промывают безводным эфиром, получая 24 (0,18 г, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,89 (6Н, с), 0,92 (3Н, с) и 0,98 (3Н, с, 3',5'-СН3); 1,27 (2Н, с, 4'-СН2); 1,47 (3Н, д, 6,5 Гц, 3-СН3); 1,84 (1Н, д, 13,5 Гц, 2'-СН); 1,87 (2Н, с, 6'-СН2), 2,06 (1Н, д, 13,5 Гц, 2'-СН); 4,17 (1Н, дкв, 6,5 и 9,5 Гц, 2-СН); 5,35 (1Н, д, 9,5 Гц, =СН) и 8,25 (3Н, шир.с, ΝΗ3 +).
Ме
Схема: примеры 5, 6 и 7
Ме
Ме
Пример 5. Гидрохлорид 1-(1-аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пиперидина (13).
а) 1-(3,3,5,5-Тетраметил-1-циклогексенил-1)пиперидин (12).
- 11 010177
Получают конденсацией пиперидина (1,2 эквивалента) и 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона при нагревании в бензоле с азеотропным удалением воды. Неочищенный продукт получают удалением исходных веществ в условиях вакуумной перегонки (100°С/10 мм рт.ст.). Янтарное масло.
Ή-ЯМР (СПС13, ΤΜ8), м.д.: 0,94 (6Н, с) и 0,97 (6Н, с, 3',5'-СН3); 1,25 (2Н, с, 4'-СН2); 1,40-1,70 (6Н, м, пиперидин 3,4,5-СН2); 1,76 (2Н, с, 6'-СН2); 2,60-2,85 (4Н, м, пиперидин 2,6-СН2) и 4,40 (1Н, с, =СН).
Ь) Гидрохлорид 1-(1-аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пиперидина (13).
К раствору енамина 12 (2,1 г, 9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют уксусную кислоту (0,675 г, 11,25 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют цинковый порошок (0,74 г, 11,25 мгА). Затем добавляют по капле раствор аллилбромида (1,63 г, 13,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Добавляют водный №ьСО3, и полученную смесь экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан, 5% ЕЮАс в гексане). Фракцию с Βί 0,85 (гексан-ЕЮАс, 13:2) собирают, выпаривают и обрабатывают безводным раствором НС1 в эфире. Осадок отфильтровывают и промывают смесью гексан-ЕЮАс, получая 13 (0,79 г, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, ΤΜ8), м.д.: 1,07 (6Н, с, 3',5'-СН3еч), 1,10 (6Н, с, 3'5'-СН3ах); 1,34 (1Н, д, 12,2 Гц) и 1,45 (1Н, д, 12,2 Гц, 4'-СН2); 1,70-1,95 (6Н, м, 2',6'-СНах и пиперидин 3,5-СН, 4-СН2); 2,37 (2Н, д, 13,4 Гц, 2',6'-СНеч); 2,40-2,70 (2Н, м, пиперидин 3,5-СН); 2,76 (2Н, д, 7,2 Гц, СН2С=); 2,75-3,00 (2Н, м, пиперидин 2,6-СН); 3,64 (2Н, д, 11,6 Гц, пиперидин 2,6-СН); 5,13 (1Н, д, 9,6 Гц) и 5,24 (1Н, д, 17,8 Гц, =СН2); 5,856,15 (1Н, м, =СН) и 10,72 (1Н, шир.с, ΝΉ).
Пример 6. Гидрохлорид 1-[3,3,5,5-тетраметил-1-(3-метил-2-бутенил)циклогексил]пиперидина (14).
Получают из пиперидина 12 согласно методике для соединения 13 (пример 5, Ь), используя 4-бром2-метил-2-бутен вместо аллилбромида. Выход: 20%.
Ή-ЯМР (СПС13, ΤΜ8), м.д.: 1,07 и 1,08 (всего 12Н, оба с, 3',5'-СН3), 1,32 и 1,44 (2Н, оба д, 14,2 Гц, 4'-СН2); 1,69 и 1,76 (6Н, оба с, =С(СН3)2); 1,68-1,96 (4Н, м, 3,5-СН и 4-СН2.); 1,84 (2Н, д, 13,4 Гц, 2',6'-СНах); 2,31 (2Н, д, 13,4 Гц, 2',6'-СНеч); 2,40-2,80 (4Н, м, Ы(СН)2, 3,5-СН); 2,60 (2Н, д, 7,2 Гц, СН2С=); 3,63 (2Н, д, 10,4 Гц, Ы(СН)2); 5,31 (1Н, т, 6,8 Гц, =СН) и 10,55 (1Н, шир.с, ΝΉ).
Пример 7. Гидрохлорид 1-[3,3,5,5,5-тетраметил-1-(2-пропинил)циклогексил]пиперидина (15).
Получают из пиперидина 12 согласно методике для соединения 13 (пример 5, Ь), используя 3бромпропин вместо аллилбромида. Выход: 6%. Ή-ЯМР (СЭСк ΤΜ8), м.д.: 1,07 (6Н, с, 3',5'-СН3еч), 1,11 (6Н, с, 3',5'-СН3ах); 1,23 и 1,44 (всего 2Н, оба д, 14,3 Гц, 4'-СН2); 1,75-2,00 (4Н, м, пиперидин 3,5-СН, 4СН2.); 1,91 (2Н, д, 13,2 Гц, 2',6'-СНах); 2,28 (1Н, с, НСС); 2,34 (2Н, д, 13,2 Гц, 2',6'-СНеч); 2,40-2,70 (2Н, м, пиперидин 3,5-СН); 2,81 (2Н, с, СН2СС); 2,85-3,10 (2Н, м, пиперидин 2,6-СН); 3,69 (2Н, д, 10,2 Гц, пиперидин 2,6-СН) и 11,12 (1Н, шир.с, ΝΉ).
Схема: примеры 8 и 9 ^Ме снзс(ОВ)з Тм» \ НаОН.ЕЮН ме-^Жсооа 16
Ι.ΟΡΡΑ,Ε^Ν, 2. води. НС1
бензол, кипячение 3. МеСЫ, кипячение 1.ид|н4, тгф
с обратным с обратным , 2.НС1, Еуэ
холодильником , холодильником
М8 1 Ме Ме
Мв7Ж/ Г*=?Хх^'ЫН^НС1 1 Ме г /у
Ме «« 7^·^ νη/ηοι
' 32 Ме ^9
Пример 8. Гидрохлорид 2-(3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексил)этанамина (19).
а) Этил 2- (3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексил) ацетат (16).
Смесь триэтилортоацетата (18,6 мл, 102 ммоль), 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этанола (3) (4,63 г, 25,4 ммоль) и пропионовой кислоты (0,19 мл, 2,5 ммоль) нагревают при 145°С в течение 10 ч. В ходе реакции из смеси отгоняют этанол. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду (100 мл). Водную фазу экстрагируют гексаном (2x50 мл) и объединенные органические фазы промывают 5% водным КН8О4 (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Экстракт сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир и легкий петролейный эфир-этилацетат, 100:2), получая 16 (4,64 г, 73%) в виде масла. Ή-ЯМР (СОС13, ΤΜ8), м.д.: 0,91 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,01 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,23 (3Н, т, 7 Гц, этил СН3) 1,00-1,30 (4Н, м, 4-СН2 и 2,6-СН); 1,86 (2Н, д, 13 Гц, 2,6-СН); 2,22 (2Н, с, СН2С=О); 4,08 (2Н, кв, 7 Гц, этил СН2); 5,06 и 5,07 (всего 2Н, оба д, 11 и 17,5 Гц, =СН2) и 5,95 (1Н, дд, 11 и 17,5 Гц, -СН=).
- 12 010177
b) 2-(3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексил)уксусная кислота (17).
Раствор ΝαΟΗ (1,03 г, 25,8 ммоль) и ацетата 16 (1,3 г, 5,15 ммоль) в метаноле (26 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (100 мл). Водную фазу подкисляют концентрированной водной НС1 и экстрагируют гексаном (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над СаС12, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 10:1), получая 17 (0,7 г, 71%) в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 9294°С.
Ή-ЯМР ^С13, ТМ8), м.д.: 0,92 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,02 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,00-1,30 (4Н, м, 4-СН2 и 2,6СН); 1,90 (2Н, д, 14 Гц, 2,6-СН); 2,27 (2Н, с, СН2С=О); 5,11 и 5,13 (всего 2Н, оба д, 11 и 18 Гц, =СН2); 5,99 (1Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН) и 10,80 (1Н, шир.с, СООН).
c) 2-(3,3,5,5-Тетраметил-1-винилциклогексил)ацетамид (18) Ν-гидроксисукцинимид (0,25 г, 2,2 ммоль) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (0,45 г, 2,2 ммоль) добавляют к раствору циклогексилуксусной кислоты 17 (0,45 г, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и охлаждают на бане со льдом. Добавляют одной порцией 25% водный ΝΗ4ΟΗ (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (30 мл). Органическую фазу фильтрата отделяют и промывают 5% водной КН8О4 (10 мл) и насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, от 4:1 до 1:1), получая 18 (0,34 г, 76%) в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 44-46°С.
Ή-ЯМР ^С13, ТМ8), м.д.: 0,91 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,02 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,00-1,30 (4Н, м, 4-СН2 и '2,6-СН); 1,85 (2Н, д, 14 Гц, 2,6-СН); 2,13 (2Н, с, СН2С=О); 5,18 и 5,19 (всего 2Н, оба д, 18 и 11 Гц, =СН2); 5,40 и 5,60 (всего 2Н, оба шир.с, ΝΗ2) и 6,03 (1Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН).
й) Гидрохлорид 2-(3,3,5,5-тетраметил-1-винилциклогексил)этанамина (19).
Смесь Ь1Л1Н4 (0,41 г, 11 ммоль) и амида 18 (0,30 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (18 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Затем ее охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле воду (30 мл). Полученную суспензию экстрагируют гексаном (3x30 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли. Экстракт сушат над №1ОН. фильтруют и концентрируют до объема ~10 мл. Добавляют 4,8 М раствор НС1 в диэтиловом эфире (1 мл) и полученную суспензию выпаривают досуха. Остаток обрабатывают ацетонитрилом (5 мл), осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над №ОН, получая 19 (0,16 г, 50%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР ^С13, ТМ8), м.д.: 0,89 (6Н, с, 3,5-СН3); 1,02 (6Н, с, 3,5-СН3); 0,90-1,80 (8Н, м, кольцевые протоны и этанамин-2-СН2); 2,92 (2Н, шир.с, ί.Ή2Ν); 5,05 и 5,15 (2Н, оба д, 18 и 11 Гц, =СН2); 5,77 (1Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН) и 8,10 (3Н, шир.с, ΝΙΓ').
Пример 9. Гидрохлорид 3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамина (32).
Триэтиламин (0,25 мл, 1,76 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,38 мл, 1,76 ммоль) добавляют к раствору кислоты 17 (0,36 г, 1,6 ммоль) в бензоле (6 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают досуха. Добавляют к остатку холодную (~5°С) концентрированную водную НС1 (3 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. и делают сильнощелочной, добавляя 10% водный №1ОН. К смеси добавляют гексан (20 мл) и обе фазы фильтруют. Осадок промывают гексаном (2x5 мл) и водой (2x5 мл). Органическую фазу фильтрата отделяют. Водную фазу промывают гексаном (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над №1ОН и фильтруют. Добавляют 4,8 М раствор НС1 в диэтиловом эфире (1 мл) и полученную суспензию выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и сушат в вакууме над Р2О5, получая 32 (0,1 г, 43%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМ8), м.д.: 0,90 и 0,92 (всего 12Н, оба с, циклогексан-3,5-СН3); 1,23 (2Н, с, циклогексан-4-СН2); 1,86 и 1,92 (всего 4Н, оба с, циклогексан-2,6-СН2); 2,49 (2Н, кв, 7 Гц, пропанамин-2-СН2); 2,98 (2Н, т, 7 Гц, пропанамин-1-СН2); 5,15 (1Н, т, 7 Гц, =СН-) и 8,30 (3Н, шир. с, ΝΙΓ').
Схема: примеры 10 и 11
Ме ΐ
Ме 20К=Н
К=Ме
1. ца1н4, ζηα,
2. НС1, Е^О
23Р=Ме
Пример 10. Гидрохлорид 2- (3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этанамина (22).
а) 3,3,5,5-тетраметилциклогексилиденацетонитрил (20).
- 13 010177
60% дисперсию Ν;·ιΗ в минеральном масле (0,96 г, 24 ммоль) добавляют к раствору диэтилцианометилфосфоната (4,25 г, 24 ммоль) в ТГФ (30 мл) при охлаждении водой со льдом. Смесь перемешивают 30 мин и добавляют по капле раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (3,08 г, 20 ммоль) в ТГФ (10 мл). Охлаждающую баню убирают и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. Выливают ее в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл).
Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Μ§δΟ4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 10:1), получая 20 (2,38 г, 71%) в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СПС13, ΤΜ8), м.д.: 0,97 и 1,01 (всего 12Н, оба с, 3',5'-СН3); 1,36 (2Н, с, 4'-СН2); 2,01 (2Н, с, 2'-СН2); 2,26 (2Н, с, 6'-СН2) и 5,14 (1Н, с, =СН).
Ь) Гидрохлорид 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этанамина (22).
Суспензию ЫЛ1Н4 (0,68 г, 18 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) охлаждают на бане со льдом и добавляют 1 М раствор ΖηΟ12 в диэтиловом эфире (9 мл, 9 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют по капле раствор нитрила 20 (1 г, 6 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл), поддерживая температуру 0-5°С. Затем баню со льдом убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют воду (30 мл) и 20% водный ΝηΘΗ (20 мл) при охлаждении на бане со льдом. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (4x50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над ЫаОН, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают перегонкой в аппарате Киде1гойг с короткой насадкой при 160°С/20 мм рт.ст. Дистиллят разбавляют диэтиловым эфиром и добавляют 4,8 М раствор НС1 в диэтиловом эфире (3 мл). Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (3x5 мл) и сушат в вакууме над ЫаОН, получая 22 в виде бесцветного твердого вещества.
’Н-ЯМР (СПС13, ΤΜ8), м.д.: 0,91 и 0,92 (всего 12Н, оба с, 3',5'-СН3); 1,28 (2Н, с, 4'-СН2); 1,89 и 1,93 (всего 4Н, оба с, 2',6'-СН2); 3,62 (2Н, д, 7 Гц, СН2Ы); 5,41 (1Н, т, 7 Гц, -С=СН) и 8,3 (3Н, шир.с, ΝI;').
Пример 11. Гидрохлорид 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамина (23).
a) 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропионитрил (21).
Получают согласно методике для соединения 20 (пример 10, а), используя диэтил(1-цианоэтил) фосфонат. Нитрил 21 получают в виде бесцветного масла с выходом 41%.
’Н-ЯМР (СОС13, ΤΜ8), м.д.: 0,96 и 1,00 (всего 12Н, оба с, циклогексан-3,5-СН3); 1,34 (12Н, с, циклогексан-4-СН2); 1,91 (3Н, с, пропионитрил-3-СН3); 2,04 и 2,28 (всего 4Н, оба с, циклогексан-2,6-СНг).
b) Гидрохлорид 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамина (23).
Получают из нитрила 21 согласно методике для соединения 22 (пример 10, Ь). Гидрохлорид амина 23 получают в виде бесцветного твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС13, ΤΜ8), м.д.: 0,92 и 0,93 (всего 12Н, оба с, циклогексан-3, 5-СН3); 1,27 (2Н, с, циклогексан-4-СН2); 1,89 (3Н, с, пропанамин-3-СН3); 1,99 и 2,01 (всего 4Н, оба с, циклогексан-2,6-СН2); 3,64 (2Н, шир.с, пропанамин-1-СН2) и 8,40 (3Н, шир.с, ЯН3 +).
Схема: пример 12
Пример 12. Гидрохлорид (Е^)-1-(3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексилиден)-2-пропанамина (28).
а) 1-Аллил-3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексанол (26).
К перемешиваемому 1 М эфирному раствору аллилмагнийбромида (20 мл, 20 ммоль) добавляют по капле раствор 3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексанона (25) (1,47 г, 8,06 ммоль) в безводном эфире (5 мл). Данную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и кипятят с обратным холодильником 10 мин. Затем ее охлаждают ледяной водой и обрабатывают насыщенным водным №Н4С1 (40 мл). Органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным раствором соли. После сушки над безводным Μ§δΟ4, раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир). Фракцию с КГ 0,7 (гексан:ЕΐΟΑс, 13:2) собирают. Выпаривание растворителя дает 26 (1,35 г, 74%) в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СПС13, ΤΜ8), м.д.: 0,74 (6Н, т, 7 Гц, 2СН3 этил); 0,88 (3Н, с, 5-СН3еч); 1,19 (3Н, с, 5-СН3ах); 0,80-2,05 (10Н, м, 2,4,6-СН2 и 2СН2 этил); 2,14 (2Н, д, 7 Гц, СН2С=); 4,95-5,30 (2Н, м, =СН2) и 5,65-6,20 (1Н, м, =СН).
- 14 010177
b) (Ε,Ζ) -1-метил-2-(3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексилиден)этилазид (27).
Получают из циклогексанола 26 согласно методике для соединений 9 и 10 (пример 3, Ь). Азид 27 получают в виде бесцветного масла с выходом 15%.
1Н-ЯМР (СЭС13, ΤΜ8), м.д.: 0,73 и 0,74 (всего 6Н, оба т, 7 Гц, 2СН3 этил); 0,91, 0,94 и 0,97 (всего 6Н, все с, 5',5'-СН3); 1,10-1,45 (4Н, м, 2СН2 этил); 1,22 (3Н, д, 6,5 Гц, 1-СН3); 1,26 (2Н, с, 4'-СН2); 1,89 (2Н, с) и 1,97 (2Н, м, 2',6'-СН2); 4,08-4,48 (1Н, м, 1-СН) и 5,18 (1Н, дм, 9,5 Гц, =СН).
c) Гидрохлорид (Е^)-1-(3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексилиден)-2-пропанамина (28).
Получают из азида 27 согласно методике для соединения 24 (пример 4). Гидрохлорид амина 28 получают в виде бесцветного твердого вещества с выходом 16%.
1Н-ЯМР (СЭС13, ΤΜ8), м.д.: 0,72 (6Н, шир.т, 7 Гц, 2СН3 этил), 0,90, 0,92 и 0,98 (всего 6Н, все с, 5',5'СН3); 1,25 (6Н, м, 4 '-СН2 и 2СН2 этил); 1,47 (3Н, д, 6,5 Гц, 2-СН3); 1,70-2,25 (2Н, шир. АВ кв, 13 Гц, 2'СН2); 1,87 (2Н, с, 6'-СН2), 4,18 (1Н, м, 2-СН); 5,34 (1Н, шир.д, 9,5 Гц, =СН) и 8,38 (3Н, шир.с, МН3+).
Схема: пример 13
Пример 13. Гидрохлорид 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамина (31).
a) 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанол (29).
Раствор ацетата 2 (2,14 г, 10 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) добавляют к 1,6 М раствору МеЫ в диэтиловом эфире (26 мл, 40 ммоль) при охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее охлаждают на бане со льдом и добавляют по капле насыщенный водный МН4С1 (20 мл). Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают перегонкой в аппарате Киде1гоЬг с короткой насадкой (100°С/4 мм рт.ст.), получая 29 (1,86 г, 86%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13, ΤΜ8), м.д.: 0,91 и 0,96 (всего 12Н, оба с, циклогексан-3,5-СН3), 1,25 (2Н, с, циклогексан-4-СН2); 1,38 (6Н, с, -С(СН3)2О); 1,79 и 2,23 (оба 2Н, оба с, циклогексан-2,6-СН2) и 5,39 (1Н, с, =СН-).
b) 2-Азидо-2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропан (30).
ΒΡ3Εΐ2Ο (0,3 мл, 2,4 ммоль) добавляют к раствору спирта 29 (0,42 г, 2 ммоль) и ΤΜ8Ν3 (0,31 мл, 2,4 ммоль) в бензоле (4,5 мл) в течение 3 мин при охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают при 5-10°С в течение 1ч и фильтруют через короткую колонку с силикагелем. Раствор выпаривают и остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир), получая 30 (0,30 г, 64%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13, ΤΜ8), м.д.: 0,92 и 0,98 (всего 12Н, оба с, циклогексан-3,5-СН3); 1,27 (2Н, с, циклогексан-4-СН2); 1,40 (6Н, с, -С(СН3)2М3); 1,85 и 2,23 (оба 2Н, оба с, циклогексан-2,6-СН2) и 5,27 (1Н, с, =СН-).
c) Гидрохлорид 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамина (31).
Получают из азида 30 по такой же методике, как для амина 24 (пример 4). Гидрохлорид амина 31 получают в виде бесцветного твердого вещества с выходом 69%.
1Н-ЯМР (СЭС13, ΤΜ8), м.д.: 0,91 и 0,98 (всего 12Н, оба с, циклогексан-3,5-СН3); 1,26 (2Н, с, циклогексан-4-СН2); 1,68 (6Н, с, -С(СН3)2М); 1,84 и 2,10 (оба 2Н, оба с, циклогексан-2,6-СН2); 5,15 (1Н, с, =СН-) и 8,5 (3Н, шир.с, ΝΉ3+).
Схема: примеры 14 и 15
Пример 14. Гидрохлорид 3,5,5-триметил-2-циклогексен-1-амина (35).
а) 3-Азидо-1,5,5-триметил-1-циклогексен (34).
- 15 010177
К охлажденной (0°С) суспензии азида натрия (0,81 г, 12,5 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют по капле 53% водную Н2804 (8 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют раствор 3,5,5триметил-2-циклогексанола (33) (0,70 г, 5 ммоль) в СН2С12 (8 мл). Смесь перемешивают в течение 20 ч, выливают в ледяную воду, нейтрализуют водным ΝΗ4ΟΗ и экстрагируют СН2С12. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд804. Фильтрация и выпаривание растворителя при поддержании температуры ниже 25°С дают масло, которое выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир). Фракцию с КТ 0,8 (гексан) собирают. Выпаривание растворителя дает 34 в виде бесцветного масла (0,365 г, 44%).
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМ8), м.д.: 0,89 и 1,01 (всего 6Н, оба с, 5,5-СН3); 1,34 (1Н, м, цикло-4-СН); 1,551,95 (3Н, м, 4-СН, 6-СН2); 1.71 (3Н, с, 1-СН3); 3,90 (1Н, м, 3-СН) и 5,39 (1Н, с, С=СН).
Ь) Гидрохлорид 3,5,5-триметил-2-циклогексен-1-амина (35).
Получают из азида 34 согласно методике для соединения 11 (пример 3, с). Гидрохлорид амина 35 получают в виде бесцветного твердого вещества с выходом 57%.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМ8), м.д.: 0,89 и 1,03 (всего 6Н, оба с, 5,5-СН3); 1,25-2,15 (4Н, м, 4,6-СН2); 1,72 (3Н, с, 3-СН3); 3,88 (1Н, м, 1-СН); 5,41 (1Н, с, С=СН) и 8,40 (3Н, шир.с, КН3 +).
Пример 15. Гидрохлорид 1,3,5,5-тетраметил-2-циклогексен-1-амина (40).
a) Смесь 1,3,5,5-тетраметил-1,3-циклогексадиена (37) и 1,5,5-триметил-3-метилен-1-циклогексена (38).
К перемешиваемому 2 М эфирному раствору метилмагниййодида (15 мл, 30 ммоль) добавляют по капле раствор 3,5,5-триметил-2-циклогексен-1-она (36) (1,38 г, 10 ммоль) в безводном эфире (15 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч, охлаждают ледяной водой и осторожно обрабатывают 15% водной СН3СООН (15 мл). Смесь перемешивают еще один час. Органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным водным NаΗСΟ3. После сушки над Мд804 раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом флэш-хроматографии (легкий петролейный эфир, КТ 0,95 (гексан), получая смесь 37 и 38 (0,955 г, 70%) (7:10, на основании ГХ) в виде масла. Ή-ЯМР (СЭС13, ТМ8), м.д.: 0,89, 0,98 и 1,03 (всего 10,2Н, все с, 5,5-СН3); 1,55-2,20 (всего 12,6Н, м, СН2С= и СН3С=); 4,69 (2Н, дм, 4 Гц, =СН2); 5,06 (0,7Н, м, =СН); 5,50 (0,7Н, септет, 1,5 Гц, =СН) и 5,92 (1Н, м, =СН).
b) 3-Азидо-1,5,5,5-театраметил-1-циклогексен (39).
Получают из смеси 37 и 38 согласно методике для соединения 34 (пример 14, а). Азид 39 получают в виде бесцветного масла с выходом 43%.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМ8), м.д.: 0,93 и 0,99 (всего 6Н, оба с, 5,5-СН3); 1,31 (3Н; с, 1-СН3); 1,36 и 1,62 (всего 2Н, оба д, 13 Гц, 4-СН2); 1,72 (5Н, с, 1-СН3, 6-СН2); 5,32 (1Н, с, С=СН).
c) Гидрохлорид 1,3,5,5-тетраметил-2-циклогексен-1-амина (40).
Получают из азида 39 согласно методике для соединения 11 (пример 3, с). Гидрохлорид амина 40 получают в виде бесцветного твердого вещества с выходом 60%.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМ8), м.д.: 0,96 и 1,07 (всего 6Н, оба с, 5,5-СН3); 1,56 (3Н, с, 1-СН3); 1,73 (3Н, с, 3СН3); 1,60-2,05 (4Н, м, 4,6-СН2); 5,49 (1Н, с, С=СН) и 8,27 (3Н, шир.с, КН3 +).
Схема: пример 16
Пример 16. Гидрохлорид 1,3-транс-5-приметил-цис-3-винилциклогексанамина (45).
а) 3,5-Диметил-3-винилциклогексанон (42).
М раствор винилмагнийбромида в ТГФ (90 мл, 90 ммоль) охлаждают на бане безводный ледацетон до -20°С в инертной атмосфере и добавляют СиС1 (4,45 г, 45 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют по капле раствор 3,5-диметил-2-циклогексен-1-она (41) (3,73 г, 30 ммоль) в ТГФ (40 мл), поддерживая температуру реакции при -20°С. Охлаждающую баню убирают и дают температуре реакционной смеси подняться до комнатной в течение 2 ч. Добавляют полностью насыщенный водный ЫН4С1 (50 мл) при охлаждении на бане со льдом. Затем добавляют гексан (150 мл) и водный слой отделяют и экстрагируют гексаном (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают 20% водной уксусной кислотой (100 мл) и насыщенным водным ЫаНС03 (3x200 мл). Экстракт сушат над Мд804, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают методом флэшхроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1), получая 42 (2,4 г, 52%) в ви
- 16 010177 де бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,99 (3Н, д, 6 Гц, 5-СН3); 1,11 (3Н, с, 3-СН3); 1,2-2,6 (7Н, м, кольцевые протоны); 4,94 и 5,01 (всего 2Н, оба д, 17 и 10,5 Гц, СН2=) и 5,64 (1Н, дд, 17 и 11 Гц, =СН).
b) 1,3-транс-5-триметил-цис-3-винилциклогексанол (43).
Раствор кетона 42 (1 г, 6,6 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют к 1,6 М раствору метиллития в диэтиловом эфире (12 мл, 19,6 ммоль) при охлаждении на бане со льдом.
Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0-5°С и добавляют полностью насыщенный водный ΝΗ.·|ί.Ί (10 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над Мд8О4. Экстракт фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (3% этилацетат в легком петролейном эфире). Циклогексанол 43 (0,82 г, 74%) получают в виде бесцветного масла, которое используют на следующей стадии без характеризации.
c) 1-Азидо-1,3-транс-5-триметил-цис-3-винилциклогексан (44).
Получают из циклогексанола 43 согласно методике для соединения 9 (пример 3, Ь). Азид 44 получают в виде бесцветного масла с выходом 17%. 1 Н-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,94 (3Н, д, 6,5 Гц, 5-СН3); 0,97 (3Н, с, 3-СН3); 1,27 (3Н, с, 1-СН3); 0,7-2,0 (7Н, м, кольцевые протоны); 4,95 и 4,97 (всего 2Н, оба д, 18 и 11 Гц, =СН2) и 5,77 (1Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН).
б) Гидрохлорид 1,3-транс-5-триметил-цис-3-винилциклогексанамина (45).
Получают из азида 44 согласно методике для соединения 11 (пример 3, с). Гидрохлорид амина 45 получают в виде бесцветного твердого вещества с выходом 32%. Ή-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,92 (3Н, д, 6,5 Гц, 5-СН3); 0,96 (3Н, с, 3-СН3); 1,45 (3Н, с, 1-СН3); 0,8-2,1 (9Н, м, 2,4,6-СН2, 5-СН и Н2О); 4,94 и 4,97 (2Н, оба д, 18 и 11 Гц, =СН2); 5,76 (1Н, дд, 18 и 11 Гц, =СН) и 8,26 (3Н, шир.с, ΝΉ3 +).
Пример 17. Гидрохлорид 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-4-пентениламина (49).
a) Этил 2-циано-2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил) ацетат (47).
Хлорид меди(1) (0,05 г, 0,5 ммоль) добавляют к охлажденному (-10°С) в атмосфере аргона 1 М метилмагниййодиду в этиловом эфире (15 мл, 15 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют по капле раствор ацетата 46 (2,5 г, 10 ммоль) в ТГФ (25 мл) за 20 мин, поддерживая температуру ниже 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч, гасят насыщенным водным ΝΉ4Ο и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1), получая 47 (1,5 г, 56,5%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 1,01, 1,07 и 1,09 (всего 12Н, с, 3',5'-СН3); 1,00-1,85 (6Н, м, кольцо СН); 1,30 (3Н, с, 1'-СН3); 1,33 (3Н, т, 7 Гц, СН3-этил); 3,44 (1Н, с, 2-СН) и 4,27 (2Н, кв, 7 Гц, ОСН2).
b) Этил 2-циано-2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-4-пентеноат (48).
К раствору цианоацетата 47 (1,25 г, 4,71 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) добавляют гидрид натрия (0,284 г, 7,09 ммоль; 60% дисперсия в минеральном масле). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°С и охлаждают до 20°С. К данной смеси добавляют аллилбромид (0,86 г, 7,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем 30 мин при 50°С. Смесь охлаждают, обрабатывают водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом флэшхроматографии на силикагеле (легкий петролейный эфир-этилацетат, 20:1), получая 48 (0,92 г, 63,7%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМ8), м.д.: 0,98 (6Н, с, 3',5'-СН3еч); 1,11 (6Н, с, 3',5'-СН3ах); 1,00-1,85 (6Н, м, кольцо СН); 1,31 (3Н, т, 7 Гц, СН3-этил); 1,33 (3Н, с, 1'-СН3); 2,42 и 2,86 (всего 2Н, оба дд, 13 и 7 Гц, 3-СН2); 4,02 (2Н, кв, 7 Гц, ОСН2); 5,05-5,37 (2Н, м, =СН2) и 5,55-6,05 (1Н, м, =СН).
c) Гидрохлорид 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-4-пентениламина (49).
К раствору сложного эфира 48 (0,9 г, 2,95 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют воду (0,53 мл, 2,95 ммоль) и хлорид лития (0,25 г, 5,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 175-180°С, затем охлаждают и добавляют воду (30 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют до объе
- 17 010177 ма 10 мл. Полученный раствор добавляют по капле к суспензии литийалюминийгидрида (0,25 г, 6,6 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, обрабатывают 20% водным ΝαΟΗ и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над ΝαΟΗ, фильтруют и обрабатывают безводным раствором НС1 в диэтиловом эфире. После выпаривания растворителя остаток очищают методом хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол, 20:1), получая 49 (0,245 г, 31%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-1С. ΤΜ8), м.д.: 0,92, 0,96 и 1,04 (всего 15Н, все с, 3',5'-СН3 и 1'-СН3), 1,00-1,65 (всего 6Н, м, кольцо-СН2); 1,85-2,40 (3Н, м, 3-СН2, 4-СН); 2,60-3,10 (2Н, м, СН2Щ; 4,90-5,25 (2Н, м, =СН2); 5,62-6,10 (1Н, м, =СН) и 7,92 (3Н, шир.с, ΝΗ3 +).
Фармацевтические композиции
Активные ингредиенты данного изобретения вместе с одним или большим количеством обычных адъювантов, носителей или разбавителей можно приготовить в виде фармацевтических композиций и их единичных дозированных форм и в таком виде можно применять их как твердые композиции, такие как таблетки с покрытием или без покрытия или заполненные капсулы, или жидкости, такие как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные ими, все для перорального применения; в виде суппозиториев или капсул для ректального применения или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая внутривенное или подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их единичные дозированные формы могут содержать общеизвестные или новые ингредиенты в обычных или специальных пропорциях, с дополнительными активными соединениями или без оных, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемому для приема диапазону дневных доз. Таким образом, подходящими типичными единичными дозированными формами являются таблетки, содержащие от двадцати (20) до ста (100) миллиграммов активного ингредиента, или, более широко, от десяти (10) до двухсот пятидесяти (250) миллиграммов в таблетке.
Способ лечения
Благодаря высокой степени своей активности и низкой токсичности, представляющими вместе наиболее благоприятный терапевтический показатель, активные вещества данного изобретения можно вводить субъекту, например, в организм нуждающегося в этом животного (включая человека), для лечения, облегчения или снижения интенсивности, временного облегчения или ликвидации показания или состояния, восприимчивого к ним, или типичного показания или состояния, указанного где-либо дальше в данной заявке, предпочтительно конкурентно, одновременно или вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей или разбавителей, особенно и предпочтительно в виде их фармацевтической композиции перорально, ректально или парентерально (включая внутривенный и подкожный способы), или в некоторых случаях даже местно при эффективном количестве. Подходящие диапазоны доз составляют 1-1000 мг в день, предпочтительно 10-500 мг в день, и в особенности 50-500 мг в день в зависимости, как правило, от точного способа введения, формы введения, показания, на которое направлено введение, участвующего субъекта, массы тела участвующего субъекта и предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара.
Примеры типичных фармацевтических композиций
При помощи обычно используемых растворителей, вспомогательных агентов и носителей продукты реакций можно переработать в таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, растворы для капельниц, суппозитории, препараты для инъекций и вливаний и подобное и можно применять терапевтически пероральным, ректальным, парентеральным и другими способами. Типичные фармацевтические композиции приведены далее.
(a) Таблетки, подходящие для перорального введения, которые содержат активный ингредиент, можно получить обычными методиками таблетирования.
(b) Для суппозиториев можно использовать любую обычную основу суппозиториев для включения в нее активного ингредиента по обычной методике, такую как полиэтиленгликоль, который является твердым при нормальной комнатной температуре, но плавится при температуре тела или около нее.
(c) Для растворов для парентерального (включая внутривенное и подкожное) введения применяют активный ингредиент вместе с обычными ингредиентами в обычных количествах, такими как, например, хлорид натрия и дважды дистиллированная вода, сколько требуется, согласно обычной методике, такой как фильтрование, асептическое заполнение ампул или бутылок для внутривенных капельниц, и обработка в автоклаве для стерильности.
Другие подходящие фармацевтические композиции будут непосредственно ясны для специалистов в данной области.
Следующие примеры также даны только для иллюстрации и не являются ограничительными. Пример 18. Препарат для таблеток.
Подходящим препаратом для таблетки, содержащей 10 мг активного ингредиента, является следующий:
- 18 010177
мг
Активный ингредиент 10
Лактоза 63
Микрокристаллическая целлюлоза 21
Тальк 4
Стеарат магния 1
Коллоидный диоксид кремния 1
Пример 19. Препарат для таблеток.
Другим подходящим препаратом для таблетки, содержащей 100 мг активного ингредиента, является следующий:
Микрокристаллическая целлюлоза
Желатин
Поливинилпирролидон С1ПИТЫИ
Тальк
Активным ингредиент
Картофельный крахмал
Поливинилпирролидон
Покрыта пленкой и окрашена
Коллоидным диоксид кремния
Цветные пигменты
Пример 20. Препарат для капсул.
Подходящим препаратом для капсулы, содержащей 50 мг активного ингредиента, является следующий:
МГ
Активный ингредиент 50
Кукурузный крахмал 20
Двухосновный фосфат кальция 50
Тальк 2
Коллоидный диоксид кремния 2
Заполняют желатиновую капсулу.
Пример 21. Раствор для инъекций.
Подходящим препаратом для раствора для инъекций, содержащего один процент активного ингредиента, является следующий:
Активный ингредиент, мг 12
Хлорид натрия, мг 8
Стерильная вода до 1 мл
Пример 22. Жидкий препарат для перорального приема.
Подходящим препаратом для 1 л жидкой смеси, содержащей 2 мг активного ингредиента в одном мл смеси, является следующий:
Г
Активный ингредиент 2
Сахароза 250
Глюкоза 300
Сорбит 150
Апельсиновый ароматизатор 10
Краситель ЗипееЪ уеЫоы
Очищенная вода до общего объема 1000 мл
- 19 010177
Пример 23. Жидкий препарат для перорального приема.
Другим подходящим препаратом для 1 л жидкой смеси, содержащей 20 мг активного ингредиента в одном мл смеси, является следующий:
Г
Активный ингредиент 20,00
Трагакант 7,00
Глицерин 50, 00
Сахароза 400,00
Метилпарабен 0,50
Пропилпарабен 0,05
Черносмородиновый ароматизатор 10,00
Растворимый красный краситель 0,02
Очищенная вода до общего объема 1000 мл
Пример 24. Жидкий препарат для перорального приема.
Другим подходящим препаратом для 1 л жидкой смеси, содержащей 2 мг активного ингредиента в одном мл смеси, является следующий:
г
Активный ингредиент 2
Сахароза 400
Настой кожуры горького апельсина 20
Настой кожуры сладкого апельсина 15
Очищенная вода до общего объема 1000 мл
Пример 25. Аэрозольный препарат 180 г аэрозольного раствора содержат:
Г
Активный ингредиент 10
Олеиновая кислота 5
Этанол 81
Очищенная вода 9
Тетрафторэтан 75
Алюминиевые баллончики для аэрозоля заполняют 15 мл данного раствора, закрывают дозировочным клапаном, создают давление 3,0 бар.
Пример 26. Τϋδ-препарат 100 г раствора содержат:
г
Активный ингредиент 10, 0
Этанол 57, 5
Пропиленгликоль 7,5
Диметилсульфоксид 5,0
Гидроксиэтилцеллюлоза 0,4
Очищенная вода 19,6
1,8 мл данного раствора помещают на ткань, покрытую липкой подкладкой из фольги. Систему закрывают защитной прокладкой, которую удаляют перед применением.
Пример 27. Препарат в виде наночастиц 10 г полибутилцианоакрилатных наночастиц содержат:
г
Активный ингредиент 1,00
Полоксамер 0, 10
Бутилцианоакрила т 8,75
Маннит 0, 10
Хлорид натрия 0,05
Полибутилцианоакрилатные наночастицы получают полимеризацией эмульсии в смеси вода/0,1 н.
НС1/этанол как полимеризационной среде. В заключение наночастицы в суспензии лиофилизуют в ва
- 20 010177 кууме.
Фармакология - краткое изложение
Активные вещества настоящего изобретения, их фармацевтические композиции и способы лечения с их помощью отличаются уникальными преимуществами и неочевидными свойствами, делая заявленный в данном описании рассматриваемый материал в целом неочевидным. Данные соединения и их фармацевтические композиции демонстрируют в стандартных общепринятых заслуживающих доверия методиках исследования следующие оцениваемые свойства и характеристики.
Они являются системно-активными, неконкурентными антагонистами рецепторов ΝΜΩΛ с быстрыми кинетиками блокирования/разблокирования и сильной зависимостью от напряжения и, следовательно, применимы при лечении, прекращении, облегчении, ослаблении или уменьшении интенсивности восприимчивых состояний путем применения или введения животному-носителю с целью лечения широкого диапазона нарушений ЦНС, которые включают расстройства глутаматергической предачи.
Данные соединения также являются системноактивными, неконкурентными антагонистами рецепторов 5-НТ3 и нейронных никотиновых рецепторов и, следовательно, применимы при лечении, прекращении, облегчении, ослаблении или уменьшении интенсивности восприимчивых состояний путем нанесения: или введения животному-носителю с целью лечения широкого диапазона нарушений ЦНС, которые включают расстройства серотонинергической или никотиновой передачи.
Методы
Исследования связывания рецепторов
Самцов крыс 8ргадие-Оа\\1е\\· (200-250 г) обезглавливают и быстро удаляют мозг. Кору иссекают и гомогенизируют в 20 объемах охлажденной на льду 0,32 М сахарозы, используя стеклянно-тефлоновый гомогенизатор. Гомогенат центрифугируют при 1000/д в течение 10 мин. Осадок отбрасывают и супернатант центрифугируют при 20000/д в течение 20 мин. Полученный осадок повторно суспендируют в 20 объемах дистиллированной воды и центрифугируют в течение 20 мин при 8000/д. Затем супернатант и лейкоцитную пленку центрифугируют при 48000/д в течение 20 мин в присутствии 50 мМ Трис-НС1, рН 8,0. Затем осадок повторно суспендируют и центрифугируют два-три раза при 48000/д в течение 20 мин. в присутствии 50 мМ Трис-НС1, рН 8,0. Все стадии центрифугирования проводят при 4°С. После повторного суспендирования в 5 объемах 50 мМ Трис-НС1, рН 8,0 мембранную суспензию быстро замораживают при -80°С.
В день исследования мембраны размораживают и пребывают четыре раза при повторном суспендировании в 50 мМ Трис-НС1, рН 8,0 и центрифугировании при 48000/д в течение 20 мин и окончательно снова суспендируют в 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4. Определяют количество белка в конечном мембранном препарате (250-500 мкг/мл) согласно способу Лоури и др. (1951). Инкубацию начинают при добавлении [3Н]-(+)-МК-801 (23,9 Ки/ммоль, 5 нМ, Эироп! ΝΕΝ) в пробирки с глицином (10 мкМ), глутаматом (10 мкМ) и 125-250 мкг белка (общий объем 0,5 мл) и различными концентрациями исследуемых агентов (10 концентраций, каждая дублирована). Инкубацию проводят при комнатной температуре в течение 120 мин (достигают равновесия при используемых условиях). Неспецифическое связывание определяют путем добавления немеченого (+)-МК-801 (10 мкМ). Инкубацию завершают, применяя фильтровальную систему М1Шроге. Образцы дважды ополаскивают 4 мл исследовательского буфера, охлажденного на льду, на фильтрах из стекловолокна (8сЫеюкег & 8с1ше11) в постоянном вакууме. После отделения и споласкивания фильтры помещают в сцинтилляционную жидкость (5 мл, иШта Оо1б) и определяют радиоактивность, задержанную на фильтрах, при помощи обычного жидкостного сцинтилляционного счетчика (Не\\1е11 Раскагб, Гк|шб 8ст1Ша1юп Апа1укег). Кб [3Н]-(+)-МК-801 для 4,6 нМ определяют анализом по Скретчарду и используют согласно соотношению Чена-Прусова для расчета сродства замещающих веществ как величины Кб. Большинство антагонистов тестируют в 3-7 отдельных экспериментах.
Экспрессия подтипа рецепторов ИМОА и нейронных никотиновых рецепторов в овоцитах Хепорик
Зрелым женским особям Хепорик 1аеу15 проводят анестезию в 0,2% трикаине на льду в течение 15 мин до оперативного вмешательства. Овоциты удаляют и инкубируют в 2 мг/мл коллагеназе (тип II) в овоцитном растворе Рингера, не содержащем Са2+ (82,5 мМ, №С1, 2 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 5 мМ НЕРЕ8, рН 7,5), в течение 30 мин при комнатной температуре и тщательно промывают ОВ-2 (100 мМ №С1, 2 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 5 мМ НЕРЕ8, рН 7,5). Оставшийся слой фолликулярных клеток удаляют вручную при помощи остроконечного пинцета и хранят овоциты в ОВ-2. РНК растворяют в ЭЕРСобрабстанной стерильной дистиллированной воде. РНК для подъединицы ИМОА ΝΓ1η смешивают в соотношении 1:1 с РНК для подъединицы ИМОА NВ2А.
Аналогично РНК нейронного никотинового α4 смешивают в соотношении 1:1 с РНК для подъединицы β2. От пятидесяти до ста нанолитров каждой смеси РНК вводят в цитоплазму овоцитов, применяя нанолитровый инжектор (Аог1б РгесШоп ШйгитеШк). Овоциты инкубируют при 19°С в ОВ-2 в течение следующих 3-6 дней.
Получают электрофизиологические отклики, применяя стандартный двухэлектродный метод напряжение-блокировка (усилитель ОепеС1атр 500), в течение 2-6 дней после инъекции. Электроды имеют сопротивление между 0,2 и 0,4 МОм и заполнены 3 М КС1. Регистрацию производят в изготовленной на
- 21 010177 заказ камере с 2-3-секундными временами обмена. Раствор для бани готовят без Са2+, избегая Са2+индуцированных С1--токов (100 мМ №С1, 2 мМ КС1, 5 мМ НЕРЕ8, 2 мМ ВаС12, рН 7,35). Рецепторы ΝΜΌΑ активируют вручную, применяя совместно 1 мМ глутамат и 10 мкМ глицин в течение 30-40 с каждые 2-3 мин в овоциты, блокированные при -70 мВ. Нейронные никотиновые рецепторы активируют, применяя 100 мкМ ацетилхолин в течение 20-30 с каждые 2-3 мин на овоцитах, блокированных при -70 мВ. После получения стабильных контрольных откликов получают полные кривые концентрация-отклик с антагонистами путем предварительной инкубации 6-7 различных концентраций с интервалами 1од 3.
Только результаты от стабильных клеток приемлемы для включения в финальное исследование, а именно, показывающие по меньшей мере 50% восстановление реакций на ΝΜΌΑ после удаления исследуемого антагониста. Несмотря на это, восстановление от действия лекарств не всегда составляет 100% из-за незначительного затухания или разбега в некоторых клетках. Данный эффект, если таковой присутствует, всегда компенсируют, закладывая в исходный % антагонизма при каждой концентрации для контроля и восстановления и допуская линейное временное течение для данного затухания. Все антагонисты оценивают в устойчивом состоянии блокады при 6-7 концентрациях по меньшей мере на 4 клетках. Равновесной блокады достигают в пределах применения 1-3 агонистов в зависимости от концентрации антагонистов.
Кинетические эксперименты проводят, применяя различные концентрации ненасыщенных аминоалкилциклогексанов (обычно 5 концентраций по схеме дозирования 1од 3) в течение 10-20 с при постоянном присутствии глутамата (100 мкМ) и глицина (10 мкМ) в течение 90-180 с в овоцитах Хепорик, экспрессирующих рецепторы ΝΕΕι/ΣΑ. Перфузионная система, применяемая для данных экспериментов, представляет собой модифицированную овоцитную карусельную систему, которая позволяет быстрое вливание и вымывание агониста и антагониста с периодами замены менее одной секунды. Экспоненциальные зависимости получают, используя программу ΤΙΌΑ для Αίπάο^δ, и большинство откликов хорошо описываются простой экспоненциальной зависимостью. Такую же систему применяют для получения зависимости блокады от напряжения, но раствор в бане содержит флуфенамовую кислоту (100 мкМ) для блокировки эндогенных активированных напряжением и Са2+-активированных С1--токов. Также Ва2+ (2 мМ) заменяют низкими концентрациями Са2+ (0,2 мМ). После равновесной блокады при высоких концентрациях антагониста (обычно 10-кратных величинах 1С50) получают пять наклонов от -70 мВ до +30 мВ за две с. Аналогичные наклоны получают для растворов в бане и для глутамата без антагониста, до применения антагониста и после восстановления откликов. Утечки в отсутствие глутамата вычитают из кривых для глутамата и глутамата плюс антагонист. Затем определяют зависимость от напряжения, сравнивая кривые для глутамата и глутамата плюс антагонист.
Блокировка рецепторов для ΝΜΌΑ и никотина
Гиппокампы получают из эмбрионов крыс (Е20 и Е21) и переносят в раствор соли с буфером Хэнка, не содержащий кальция и магния (С1Ьсо), на льду. Клетки разъединяют механически в смеси 0,05% ДНКаза/0,3% овомукоид (81дта) после 8-минутной предварительной инкубации со смесью 0,66% трипсин/0,1% ДНКаза (81дта). Затем разъединенные клетки центрифугируют при 18хд в течение 10 мин, повторно суспендируют в минимальной поддерживающей среде (С1Ьсо) и высевают с плотностью 150000 клеток-см-2 в пластиковые чашки Петри (Еа1соп) с предварительно нанесенным поли-Ь-лизином (8щта). Клетки снабжают минимальной поддерживающей средой с буфером NаНСΟз/НЕРЕ8 с добавлением 5% плодной телячьей сыворотки и 5% лошадиной сыворотки (С1Ьсо) и инкубируют при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности. Среду полностью меняют после ингибирования продолжающегося глиального митоза при помощи цитозин-О-арабинофуранозида (20 М 8щта) примерно через 7 дней ш уйго. После этого среду заменяют частично дважды в неделю.
Регистрацию блокировки рецепторов производят от данных нейронов посредством полированных стеклянных электродов (4-6 МОм) по способу модели целой клетки при комнатной температуре (2022°С) при помощи усилителя ЕРС-7 (Ь151). Исследуемые вещества применяют переключением каналов сделанной на заказ быстрой суперфузионной системы с обычным выходом (время обмена 10-20 мс.). Составные части внутриклеточного раствора следующие (мМ): СкС1 (120), ТЕАС1 (20), ЕСТА (10), МдС12 (1), СаС12 (0,2), глюкоза (10), АТФ (2), цАМФ (0,25); рН доводят до 7,3 при помощи СкОН или НС1. Внеклеточные растворы имеют следующий основной состав (мМ): №1С1 (140), КС1 (3), СаС12 (0,2), глюкоза (10), НЕРЕ8 (10), сахароза (4,5), тетродотоксин (ТТХ 3-10-4). Во всех растворах присутствует глицин (1 М) с концентрацией, достаточной, чтобы вызвать примерно 80-85% активацию рецепторов глицинав. Только результаты от стабильных клеток приемлемы для включения в финальное исследование, а именно, соответствующие восстановлению откликов на ΝΜΌΑ, при их по меньшей мере 75% депрессии исследуемыми антагонистами.
Блокировка рецепторов для 5-НТ3
Клетки Ν1Ξ-115 приобретают из Европейской коллекции клеточных культур (ЕСАСС, 8айкЬигу, НК) и хранят при -80°С до дальнейшего использования. Клетки высевают с плотностью 100000 клеток-см-2 в пластиковые чашки Петри (Еа1соп) и снабжают минимальной поддерживающей средой (ΜΓΜ) с буфером NаНСОз/НЕРЕ8 с добавлением 15% плодной телячьей сыворотки (С1Ьсо) и инкубируют при
- 22 010177
37°С, 5% СО2 и 95% влажности. Среду полностью меняют ежедневно. Раз в три дня клетки пересевают в свежие чашки Петри после обработки смесью трипсин-ЭДТА (1% в РВ8), повторного суспендирования в МЕМ и центрифугирования при 1000 об./мин в течение 4 мин.
Производят регистрацию блокировки рецепторов при -70 мВ от собранных клеток, через 2-3 дня после посева, посредством полированных стеклянных электродов (2-6 МОм) по способу целой клетки при комнатной температуре (20-22°С) при помощи усилителя ЕРС-7 (Ь181). Составные части внутриклеточного раствора следующие (мМ): СзС1 (130), НЕРЕ8 (10), ЕСТА (10), МдСТ (2), СаСБ (2), К-АТФ (2), Трис-ГТФ (0,2), И-глюкоза (10); рН доводят до 7,3 при помощи СЮН или НС1. Внеклеточные растворы имеют следующий основной состав (мМ): №1С1 (124), КС1 (2,8), НЕРЕ8 (10), рН 7,3 регулируют при помощи №1ОН или НС1.
После установления конфигурации целой клетки собирают клетки со стеклянной подложки и вносят серотонин (10 мкМ), мемантин и ненасыщенные аминоалкилциклогексановые производные с различными концентрациями, применяя устройство для быстрой суперфузии. Для воздействия на собранные клетки раствором, не содержащим или содержащим серотонин, применяют управляемую пьезопреобразователем двухцилиндровую пипетку. Двухсекундный импульс серотонина поступает каждые 60 с. Предполагаемые антагонисты растворяют в дважды дистиллированной воде и разбавляют раствором из бани до требуемой концентрации. Только результаты от стабильных клеток приемлемы для включения в финальное исследование, а именно, демонстрирующие по меньшей мере 50% восстановление откликов на серотонин после удаления соединений. Несмотря на это, восстановление от действия других лекарств не всегда составляет 100% из-за затухания в некоторых клетках (<10% за 10 мин). Данный эффект, если таковой присутствует, всегда компенсируют, закладывая в исходный % антагонизма при каждой концентрации для контроля и восстановления и допуская линейное временное течение для данного затухания. Все антагонисты оценивают в устойчивом состоянии блокады при 3-6 концентрациях по меньшей мере на пяти клетках. Равновесной блокады достигают в рамках применения 2-5 агонистов в зависимости от концентрации антагониста.
Ιη νίνο
Антиконвульсивное действие
Для исследований максимального электрошока (МЕ8) и двигательной недостаточности используют самок мышей ИМР (18-28 г), помещенных по 5 в клетку. Всех животных содержат без ограничения воды и пищи с 12-часовым циклом свет-темнота (свет после 6 ч утра) и регулируемой температуре (20±0,5°С). Все эксперименты проводят между 10 ч утра и 5 ч вечера. Исследуемые агенты вводят внутрибрюшинно за 30 мин до индукции конвульсий, если не указано по-другому (см. ниже). Все соединения растворяют в 0,9% физиологическом растворе.
МЕ8-тест проводят вместе с исследованиями миорелаксантного действия (рефлекс вытяжения) и двигательной координации (вращающийся стержень). Для исследования рефлекса вытяжения мышей помещают вместе с передними лапами на горизонтальный стержень и требуют поместить все 4 лапы на проволоку за 10 с. Для исследования атаксии (двигательной координации) мышей помещают на ускоряющийся вращающийся стержень и требуют оставаться на стержне в течение 1 мин. Только мыши, не достигшие критериев во всех трех повторениях каждого исследования, считаются продемонстрировавшими миорелаксацию или атаксию соответственно. После данных исследований проводят МЕ8 (100 Гц, продолжительность шока 0,5 с, интенсивность шока 50 мА, продолжительность импульса 0,9 мс, идо Ва§11), осуществляемый при помощи роговичных электродов. Отмечают наличие тонических судорог (тоническое вытягивание задних лап с минимальным углом относительно тела 90°). Целью является получение ЭД50 для всех отмечаемых параметров (антиконвульсивное действие и двигательные побочные эффекты) при применении теста Литифилда-Вилкоксона для количественных величин откликов на дозу. Результат деления ЭД50 для побочных эффектов (атаксия или миорелаксация) на ЭД50 для антагонизма электрошоковых конвульсий используют в качестве терапевтического индекса (Т1).
Статистический анализ
1С50 в исследованиях блокировки рецепторов и связывания рассчитывают согласно четырехпараметровому логистическому уравнению, используя компьютерную программу Сгай! (Егййасш 8ойетаге, Епд1апй). Затем определяют значение К1 для исследований связывания по Чену-Прусову. Представленные величины связывания являются средними значениями ± среднеквадратичное отклонение из 3-5 определений (каждое проводят дважды).
В каждом из ίη νίνο тестов исследуют 4-7 доз антагонистов (5-8 животных на дозу), допуская расчет оцениваемых ЭД50 согласно прямому анализу (Ь11сЬГ1е1И и ХУПсохоп) с коррекцией для 0-100% эффектов. ЭД50 представлены с 95% доверительным интервалом (СЬ). Для сравнения ίη νίΙΐΌ эффективности и ίη νί\Ό антиконвульсивного действия применяют корреляционный анализ по Пирсону (Реатаоп ргойис! тотеп! согге1айоп апайш) (81дта 81а1.1апйе1 §аепййс).
- 23 010177
Результаты
МК2-номера
МК2-номера используют для представления химических названий. МК2-номера и соответствующие химические названия представлены в списке МК2.
Список МК2
ΜΚΖ Химическое название
2/657 Гидрохлорид 1-амино-2,4,4,6,6-пентаметилциклогекс-2ена .
2/749 1-(1-аминоэтил)-3,3,5,5-тетраметилциклогексен
2/759 1-этенил-З,3,5,5-тетраметилциклогексиламин
2/1005 1-амино-З,3,5,5-тетраметил-1-циклогексен
2/1021 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этанамин
2/1023 1-амино-З,3,5~триметил-2-циклогексен
2002 1,3,5,5-тетраметил-2-циклогексен-1-амин
2005 1-аллил-З,3,5,5-тетраметилциклогексанамин
2006 1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамия
2008 1-(3,З-диэтил-5,5-диметилциклогексилиден)-2пропанамин
2009 Цис-З-винил-1,3,транс-5-триметилциклогексиламин
2010 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметил-1-циклогексен-1-ил)-2пропанамин
2013 1-(1-аллил-З,3,5,5-тетраметилциклогексил)пиперидин
2014 2-(1-винил-З,3,5,5-тетраметилциклогексил-1)этиламин
2015 1- [3,3,5,5-тетраметил-1-(З-метил-2бутенил)циклогексил]пиперидин
2016 1* [3,3,5,5-тетраметил-1-(2пропинил)циклогексил]пиперидин
2017 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-4-пентениламин
2018 3-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамин
2019 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2пропанамин
2020 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамин
2021 Ы-метил-1-этенил-3,3,5,5-тетраметилциклогексиламин
2026 Ν-аллил-!,3,3,5,5-пентаметилциклогексанамин
Связывание МК-80
Все соединения замещают [3Н]-(+)-МК-801 со значениями Κι от 1 до 83 мкМ (смотри табл. 1). Таблица 1
ΜΚΖ Группа [3Н]МК- 801 ΚΪ Среднеквадратичное отклонение η ΝΜΟΑ 1С50 (мкМ) Среднеквадратичное отклонение N
2/657 Этиленовое кольцо 13,43 1,15 3
2/749 Этиленовое кольцо 10,76 1,49 3
2/759 Этилен 1,18 0,20 6 3,28 0,60 6
2/1005 Этиленовое кольцо 13,63 1,43 4
2/1021 Этилен 2,15 0,32 6 0,33 0,05 6
1023 Этиленовое кольцо 49,60 8,09 6
2000 Нерамексан сульфат 1,68 0,00 3
2002 Этиленовое кольцо 5,70 0,48 3
2005 Этилен 9,35 0,12 3 12,60 5,68 6
2006 Этилен 10,06 0,40 3
- 24 010177
2008 Этилен 8,07 0,57 3 2,74 0,22 6
2009 Этилен 22,32 0,88 3 58,17 8,87 6
2013 Этилен 49,21 11,73 3
2014 Этилен 3,12 0,67 3 0,10 0,01 6
2015 Этилен 83,04 30,98 3
2016 Этилен 42,22 13,60 3 71,17 14,66 6
2017 Этилен 6,79 0,51 3 1,19 0,16 6
2018 Этилен 20,18 2,80 3 37,06 13,37 6
2019 Этилен 73,06 8,67 3
2020 Этилен 7,45 0,69 3
2021 Этилен 6,54 0,72 3 12,73 0,50 6
2010 Этиленовое кольцо 44,88 13,91 3
2026 Этилен 29,56 1,64 6
Результаты для типичных соединений приведены на фиг. ’.
Экспрессия подтипа рецепторов ΝΜΠΑ в овоцитах ΧΕΝΟΡϋδ
Блокаду рецепторов NМ^А посредством МК2^ 2/759 определяют, применяя различные концентрации (от 0,’ до ’00 мкМ при схеме дозирования 1од 3) в течение ’0 с, при постоянном присутствии глутамата (’00 мкМ) и глицина (’0 мкМ), при -70 мВ в течение ’00 с в овоцитах Хепориз, экспрессирующих рецепторы Ν£’α/2Α (фиг. 2, левая). Эффективность М1^. 2/759 (1С50=’,99 мкМ, Н111 0,75) определяют, составляя график процента блокады относительно концентрации антагониста и затем оптимизируя кривую в соответствии с логистическим уравнением (фиг. 2, правая).
Фиксация бляшек
Отклики внутренних токов свежеразъединенных нейронов гиппокампа в устойчивом состоянии на NМ^Α (200 М с глицином ’ М при -70 мВ) подвергают антагонистическому воздействию М1^. 2/759. Пики и токи в устойчивом состоянии подвержены воздействию в одинаковой степени, что делает маловероятным опосредование их эффектов на сайте глицинав. Сильную поддержку неконкурентной природы данного антагонизма обеспечивает ясная зависимость его блокады от применения и напряжения. См. фиг. 3.
Ιη νίνο
Антиконвульсивное действие
Результаты МЕ8 и миорелаксационного действия представлены в табл. 2. Таблица 2
ΜΚΖ МЕЗ ЭД50 МЕЗ СЬ Миоре лакса ция ЭД50 Миоре лакса ция СГ Атаксия ЭД50 Атаксия СЬ Миоре лакса ция ΤΙ Атаксия ΤΙ
2/657 >30 >30 >30
2/749 26,58 20,7- 34,1 38,64 28,6- 52,1 37,14 30,0- 46,0 1,5 1,4
2/759 14,84 9,6-23,1 12,76 10,3- 15,9 15,00 11,4- 19,8 0,9 1,0
2/1005 20,48 9,6-43,9 35,66 26,1- 48,7 26,83 16,1- 44,8 1,7 1,3
2/1021 29,46 17,8- 48,9 16,50 10,9- 25,0 23,09 15,2- 35,0 0,6 0,8
2/1023 >50 >50 >50
2002 26,14 2 КО- 32,5 33,96 27,1- 42,6 52,98 27,8- 100,8 1,3 2,0
2005 37,34 33,9- 41,1 39,75 32,6- 48,4 49,34 37,2- 65,5 1,1 1,3
2006 57,02 31,4- 103,4 44,62 39,4- 50,5 40,88 31,4- 58,9 0,8 0,7
2008
2009 >50 >50 >50
2010 >50 >50 >50
2013 >50 >50 >50
2014 47,82 21,5- 106,5 13,95 6,3- 31,1 25,83 18,3- 36,4 0,3 0,5
2015 >50 >50 >50
2016 >50 >50 >50
2017 36,88 29,1- 46,7 35,63 30,0- 42,3 33,72 25,0- 45,4 1,0 0,9
- 25 010177
2018 78,54 35,ΟΙ 76,3 29,43 23,4- 37,0 26,70 19,2- 37,0 0,4 0,3
2019 >50 >50 >50
2020 26,06 20,4- 33,3 34,46 29,1- 40,8 27,57 18,7- 40,7 1,3 1,1
2021 13,58 21,5- 20,7 21,42 18,0- 25,4 24,68 20,1- 30,2 1,6 1,8
2023 >30 >30 >30
2026 25,38 21,1- 30,5 26,67 23,2- 30,7 37,64 21,8- 65,1 1,1 1,5
В заключение, из предыдущего ясно, что настоящее изобретение касается новых, полезных и неожиданных применений и использований соединений настоящего изобретения, которые согласно настоящему изобретению содержат активный агент, а также их новых фармацевтических композиций и способов их получения и лечения с их использованием, все они обладают характеристиками и преимуществами, подробнее перечисленными выше.
Как очевидно из приведенного текста, высокая степень активности активного агента настоящего изобретения и его композиций является показателем применимости для людей, а также низших животных на основе его полезной активности. Однако клиническая оценка для людей не завершена. Несомненно, понятно, что распределение или продажа любого соединения или композиции, подпадающей под область настоящего изобретения, для применения людьми конечно будет основана на предварительном одобрении правительственных органов, таких как И.8. Тебега1 Τοοά апб Эгид ΛώηίηίδΙηΙίοη. которые отвечают за это и уполномочены принимать решения по таким вопросам.
Выводы
Данные ненасыщенные 1-аминоалкилциклогексаны представляют новый класс системноактивных неконкурентных антагонистов рецепторов ΝΜΌΆ с быстрыми кинетиками блокировки/разблокирования и сильной зависимостью от напряжения. С точки зрения их умеренной эффективности и связанных с этим быстрых кинетик они будут полезными терапевтическими агентами в широком диапазоне нарушений ЦНС, которые включают расстройства глутаматергической передачи.
Таким образом, данные соединения находят применение при лечении следующих нарушений организма животного, в особенности человека.
1. Эксцитотоксичность, такая как ишемия при ударе, травма, гипоксия, гипогликемия, глаукома и печеночная энцефалопатия.
2. Хронические нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, множественный склероз, боковой амиотрофический склероз, СПИД-нейродегенерация, оливопонтоцеребеллярная атрофия, синдром Туретта, двигательное нейронное заболевание, митохондриальная дисфункция, синдром Корсакова и болезнь КрейтцфельдтаЯкоба.
3. Другие нарушения, относящиеся к длительным пластичным изменениям в центральной нервной системе, выбранные из хронической боли, лекарственной переносимости, зависимости и аддикции (например, опиоидной, кокаиновой, бензодиазепиновой, никотиновой и алкогольной).
4. Эпилепсия, поздняя дискинезия, шизофрения, состояние тревоги, депрессия, острая боль, спастичность и ощущение шума в ушах.
Кроме того, обнаружено, что данные соединения являются также антагонистами нейронных никотиновых рецепторов и рецепторов 5-НТ3. Таким образом, соединения данного изобретения находят применение при лечении нарушений в организме животного, в особенности человека, при опосредованных никотиновыми и 5-НТ3 рецепторами показаниях для симптоматических и нейрозащитных целей (например, для лечения рвоты, злоупотребления никотином, шизофрении, мозжечкового тремора, слизистого колита, мигрени, депрессивных нарушений, когнитивных нарушений, психоза, связанного с лечением болезни Паркинсона, и нарушений аппетита).
Кроме того, как уже установлено, благодаря своему аминному заместителю, по меньшей мере, частично соединения настоящего изобретения также эффективны при показаниях, не связанных с указанным выше механизмом действия, демонстрируя иммуномодуляторную активность, антималярийную и антитрипаносомальную эффективность, активность против вируса Вогпа, против вируса герпеса и против вируса гепатита С.
Способ лечения организма животного соединением данного изобретения с целью ингибирования развития или облегчения выбранного в нем недомогания представляет, как установлено ранее, любой обычно приемлемый фармацевтический способ, применяющий выбранную дозировку, которая является эффективной при облегчении конкретного недомогания, которое требуется облегчить.
Применение соединений настоящего изобретения в производстве лекарственного препарата для лечения животного с целью ингибирования развития или облегчения выбранных недомоганий или состояний, в частности недомоганий или состояний, восприимчивых к лечению антагонистом рецепторов ΝΜΌΆ, антагонистом нейронных никотиновых рецепторов, антагонистом 5-НТ3 или соединением, де
- 26 010177 монстрирующим иммуномодуляторную активность, антималярийную и антитрипаносомальную эффективность, активность против вируса Вогпа, против вируса герпеса и против вируса гепатита С, осуществляют обычным способом, включающим стадию смешивания эффективного количества соединения данного изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем, наполнителем или носителем, и способ лечения, фармацевтические композиции и применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственного препарата.
Типичные фармацевтические композиции, полученные смешиванием активного ингредиента с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем, включают таблетки, капсулы, растворы для инъекций, жидкие препараты для перорального применения, аэрозольные препараты, 'ТО8-препараты и препараты в виде наночастиц, обеспечивая, таким образом, лекарственные препараты для перорального приема, введения путем инъекции или кожного применения в соответствии со сказанным выше.
Понятно, что данное изобретение не ограничено показанными и описанными точными подробностями операций или точными композициями, способами, методиками или вариантами, так как специалисту в данной области ясны очевидные модификации и эквиваленты, и, следовательно, данное изобретение ограничено только всей областью, которую можно юридически привести в соответствие с приложенной формулой изобретения.
Ссылки
1. К.Ь. Ргапк, Н.К. На11 (1950) 1. Ат. Скет. 8ос. 22:1645-1648.
2. С.А. Н1еде1, Р. Вигк. (1973) 1. Огд. Скет. 38:3637-3639.
3. Ν.Ρ. Р1гге11, ₽.ψ. Нкктой. (1970) 1. Скет. 8ос. р716-719.
4. С.Н. Розпег, Ь.Ь Ргуе. (1984) 18г. 1. Скет. 24:88-92.
5. С.Ь. Ьет1еге, ТА. уап О§8е1аег, Р.С. Апбег\уеке1б1. (1978) Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д. 87:771-782.
6. Н.О. Ноше, ЕМ. М1кш8. (1976) 1. Огд. Скет. 41:(25) 4031-4033.
7. А.К. Сгеепа^ау, ^.В. ^Ьа11еу. (1976) 1. Скет. 8ос. Ρ.Τ. 1.:1385-1389.
8. 8. Ма15иха\уа. Υ. НопдисЫ, Е. Макатига, I. Ки\\'ацта. (1989) Τеί^акеб^оη 45.:(2) 349-362.
9. Н.О. Нои§е, ^.Р. Рюскег. (1968) 1. Огд. Скет. 33:(3) 949-956.
10. СЫигбод1и, С., МадиеШаи, А. (1954) Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д. 63: 357-378.
11. Ζа^б1е\ν^сζ. М., и/аге\\ас/ А., Ζаска^е\ν^сζ. XV. (1964) Кос/тк| Скет. 38: 591-597.
12. Сго§81еу, А.'М., С1Шпд, С. (1910) 1. Скет. 8ос. 2218.
13. Ζа^б1е\ν^сζ. М., и/аге^1с/, А. (1971) Кос/тк| Скет. 45_: 1187-1194.
14. Ьи17, Ε.Τ., уап бег Маа§, 1.Н. (1981) 8рес1госЫт. Ас1а, А. 38А: 283.
15. Ьи17, Ε.Τ., уап бег Маа§, 1.Н. (1981) 8рес1госЫт. Ас1а, А. 37А: 129-134.
16. Катакпдат К., Ва1а8иЬгатап1ап, М., Вакак, V. (1972) 1пб1ап 1. Скет. 10: 366-369.
17. Наткп, Κ.Ε., РгеИе1бег, М. (1953) 1. Ат. Скет. 8ос. 75_: 369-373.
18. На§8пег, А., Р1Ьшдег, К., АпбШк, Ό. (1984) 1. Огд. Скет. 49: 4237-4244.
19. V. Папу87, С.С. Раг§оп8, I. Вгеыпк, С. Циаск (1995) Эгид №\\έ Регарес!. 8:261-277.
20. Ι.Ό. Ьеапбег, К.К. Ьатеоп, Р.Ь., Отйеш, О.М. Ζ^тте^тап (1988) Вгат Ке§. 448:115-120.
21. С.С. Раг8оп§, С. Оиаск, I. Вгеыпк, Ь. Вагап, Ε. Рг/едаГкъкк V. Койотекц Р. Кг/а^ак, 8. Найтапп, V. Эапу5/ (1995). №игоркагтасо1оду 34:1239-1258.
22. М.А. Кода\\ък| (1993) Τιόπ65 Ркагтасо1. 8ск 14:325-331.
23. Воокег 1. апб 8еп5епЬгеппег М. (1972). МеигоЫо1оду 2:97-105.
24. П1ск1ег, М. (1987) Вгат Ке^еагск 149:279.

Claims (10)

1. Соединение, выбранное из соединений формулы I га я· кр Λ''’''' κ·
Г I
Р<1 Яг где
К* обозначает -(А)п-(СК1К2)т-МК3К4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
- 27 010177
В3 и В4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С40), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
В5 независимо выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или В5 объединяется с углеродом, к которому он присоединен, и соседним углеродом, образуя двойную связь;
Вр, Вч, Вг и В, независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или Вр, Вч, Вг и В, независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Вр, Вт Вг и В, независимо могут образовывать двойную связь с υ или Υ, к которому они присоединены; при условии, что υ-ν-Α-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-2-ена, циклогекс-3-ена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что по меньшей мере один из Вр и В,, не является водородом и по меньшей мере один из Вг и В, не является водородом, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СВ!В2)т-, В3, В4, В5, Вр, Вф Вг и В, представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
и его оптические изомеры и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
1- этенил-3,3,5,5-тетраметилциклогексиламин,
2- (3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)этанамин,
1-амино-3,3,5-триметил-2-циклогексен,
1,3,5,5-тетраметил-2-циклогексен-1 -амин
1-аллил-3,3,5,5 -тетраметилциклогексанамин, 1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамин,
1- (3,3-диэтил-5,5-диметилциклогексилиден)-2-пропанамин, цис-3-винил-1,3,транс-5-триметилциклогексиламин,
2- метил-1-(3,3,5,5-тетраметил-1-циклогексен-1 -ил)-2-пропанамин,
1- (1 -аллил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пиперидин,
2- (1 -винил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил-1 )этиламин,
1-[3,3,5,5-тетраметил-1-(3-метил-2-бутенил)циклогексил] пиперидин,
1- [3,3,5,5-тетраметил-1 -(2-пропинил)циклогексил] пиперидин,
2- (1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)-4-пентениламин,
3- (3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамин, 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)-2-пропанамин, 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)пропанамин,
Ν-метилД -этенил-3,3,5,5-тетраметилциклогексиламин, №аллил-1,3,3,5,5 -пентаметилциклогексанамин и их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований.
3. Фармацевтическая композиция для лечения животного с целью ингибирования развития или облегчения выбранных недомоганий или состояний, в частности недомоганий или состояний, восприимчивых к лечению антагонистом рецепторов 5-НТ3, NΜ^Α или антагонистом нейронных никотиновых рецепторов, содержащая соединение по п.1 или 2 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями и/или носителями.
4. Способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом NΜ^Α, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I
К5 К*
- 28 010177 где
К* обозначает -(Λ)η-(0Κ1Κ2)ο-ΝΚ3Κ4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с Ν образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5, Кр, Кч, Кг и К8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или К5, Кр, Кч, Кг и К8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кч, Кг и К8 независимо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что и-У-^-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СК!К2)т-, К3, К4, К5, Кр, К^, Кг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния.
5. Способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом ΝΜΌΑ, выбранного из группы, включающей эксцитотоксичность, выбранную из ишемии при ударе, травмы, гипоксии, гипогликемии, глаукомы и печеночной энцефалопатии, хронические нейродегенеративные заболевания, выбранные из болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, множественного склероза, бокового амиотрофического склероза, СПИД-нейродегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии, синдрома Туретта, двигательного нейронного заболевания, митохондриальной дисфункции, синдрома Корсакова и болезни Крейтцфельдта-Якоба, другие нарушения, относящиеся к длительным пластичным изменениям в центральной нервной системе, выбранные из хронической боли, лекарственной переносимости, зависимости и аддикции (например, опиоидной, кокаиновой, бензодиазепиновой, никотиновой и алкогольной), и эпилепсию, позднюю дискинезию, Ь-ООРА-индуцированную дискинезию, шизофрению, состояние тревоги, депрессию, острую боль, спастичность и ощущение шума в ушах, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I в, к где
К* обозначает - (А)п-(СК!К2)т-МК3К4; п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный
- 29 010177 низший алкинил(С2-С6);
Я3 и Я4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
Я5, Яр, Яч, Яг и Я8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или Я5, Яр, Яч, Яг и Я8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Яр, Яч, Яг и Я8 независимо могут образовывать двойную связь с υ или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-ν-^-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СЯ1Я2)т-,
Я3, Я4, Я5, Яр, Яр, Яг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния.
6. Способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом рецептора 5-НТ3, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I
А
А * где
Я* обозначает -(А)п-(СЯ!Я2)т-№3Я4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
Я1 и Я2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
Я3 и Я4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с N образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
Я5, Яр, Яр, Яг и Я8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или Я5, Яр, Яч, Яг и Я8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Яр, Яч, Яг и Я8 независимо могут образовывать двойную связь с υ или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-ν-^-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена,
- 30 010177 циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что И-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(Α)η-(0Κ’Κ2)ο-, К3, К4, К5, Кр, Кф Кг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния.
7. Способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом нейронных никотиновых рецепторов, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I где
К* обозначает -(А)п-(СК’К2)т-ХК3К4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил (С2-С6);
К’ и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с Ν образуют необязательно (С’-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5, Кр, Кф Кг и К8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или К5, Кр, Кф Кг и К8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кч, Кг и К8 независимо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что υ-Υ-Α-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СК’К2)т-, К3, К4, К5, Кр, Кч, Кг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния.
8. Способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом 5-НТ3, выбранного из группы, включающей нарушения, связанные с состоянием тревоги, депрессивные нарушения, шизофрению, и лечения связанных с этим психозов, нарушений, связанных со злоупотреблением лекарствами и алкоголем, когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мозжечкового тремора, мигрени, нарушений аппетита, слизистого колита (ΙΒ8) и рвоты, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I где
- 31 010177
К* обозначает -(Л)п-(СК1К2)т-Лк3К4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с Ν образуют необязательно (С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5, Кр, Кч, Кг и К8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или К5, Кр, Кф Кг и К8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кч, Кг и К8 независимо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены; при условии, что ИΥ-Ψ-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1-ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3-ена, циклогекса-1,3 -диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5-диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СК!К2)т-, К3, К4, К5, Кр, К^, Кг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния.
9. Способ лечения животных с целью облегчения состояния, излечиваемого антагонистом нейронных никотиновых рецепторов, выбранного из группы, включающей синдром Туретта, нарушения, связанные с состоянием тревоги, шизофрению, злоупотребление лекарствами, злоупотребление никотином, злоупотребление кокаином, дискинезию (МогЬик НипНпЦоп. Ь-Э0РА-индуцированную), нарушения, связянные с гиперактивностью при дефиците внимания (АЭНО), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боль, включающий стадию введения животному некоторого количества соединения, выбранного из соединений формулы I д, в.
где
К* обозначает -(А)п-(СК!К2)т-Х3К4;
п+т=0, 1 или 2;
А выбран из группы, содержащей линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К1 и К2 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
К3 и К4 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или вместе образуют алкилен(С2-С10) или алкенилен(С2-С10), или вместе с Ν образуют необязательно(С1-С6)алкил- и/или (С2-С6)алкенилзамещенный 3-7-членный азациклоалкан или азациклоалкен;
К5, Кр, Кч, Кг и К8 независимо выбраны из группы, содержащей водород, линейный или разветвленный низший алкил(С1-С6), линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) и линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6), или К5, Кр, Кч, Кг и К8 независимо могут объединяться с углеродом, к которому они присоединены, и соседним углеродом, образуя двойную связь, или Кр, Кч, Кг и К8 незави
- 32 010177 симо могут образовывать двойную связь с и или Υ, к которому они присоединены;
при условии, что и-У-^-Χ-Υ-Ζ выбран из циклогексана, циклогекс-1 -ена, циклогекс-2-ена, циклогекс-3 -ена, циклогекса-1,3-диена, циклогекса-1,4-диена, циклогекса-1,5 -диена, циклогекса-2,4-диена и циклогекса-2,5 -диена, и при условии, что υ-Ζ представляет собой циклогексан, если по меньшей мере один из -(А)п(СКхК2)т-, К3, К4, К5, Кр, Кд, Кг представляет собой линейный или разветвленный низший алкенил(С2-С6) или линейный или разветвленный низший алкинил(С2-С6);
его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований, которые эффективны для облегчения указанного состояния.
10. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-2 и его оптических изомеров и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований в производстве лекарственного средства для использования в способе по любому из пп.5-9.
Концентрация (мкМ)
Фиг. 1
- 33 010177
ΜΗΖ 2/759 гиппокамп - фиксация бляшек
100 |--ГТТПТЩ--ΓΤΠΤΤΤΪ]—ГТТТТТП]--гтттгпч
0.01 0.1 1 10 100
Концентрация ΜΚΖ 2/759 (мкМ)
EA200400637A 2001-11-07 2002-11-07 Насыщенные 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты nmda, 5-htи нейронных никотиновых рецепторов EA010177B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35097401P 2001-11-07 2001-11-07
US33785801P 2001-11-08 2001-11-08
PCT/GB2002/005038 WO2003040084A1 (en) 2001-11-07 2002-11-07 Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane nmda, 5ht3 and neuronal nicotinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400637A1 EA200400637A1 (ru) 2004-10-28
EA010177B1 true EA010177B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=26990903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400637A EA010177B1 (ru) 2001-11-07 2002-11-07 Насыщенные 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты nmda, 5-htи нейронных никотиновых рецепторов

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6828462B2 (ru)
EP (1) EP1442008A1 (ru)
JP (1) JP2005508381A (ru)
KR (1) KR100655975B1 (ru)
CN (1) CN100390131C (ru)
AU (1) AU2002337389B2 (ru)
CA (1) CA2465738C (ru)
CO (1) CO5570696A2 (ru)
EA (1) EA010177B1 (ru)
GE (1) GEP20053714B (ru)
HK (1) HK1075037A1 (ru)
HU (1) HUP0402028A3 (ru)
IL (1) IL161801A0 (ru)
MX (1) MXPA04004412A (ru)
NO (1) NO20042338L (ru)
PL (1) PL370245A1 (ru)
WO (1) WO2003040084A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593223B (en) * 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US20070082956A1 (en) * 2003-07-28 2007-04-12 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity.
AR046314A1 (es) * 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
CN101389315A (zh) * 2004-06-17 2009-03-18 莫茨药物股份两合公司 美金刚口服剂型即释制剂
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
WO2008103421A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Ssv Therapeutics, Inc. Adamantanamines and neramexane salts of thiomolybdic and thiotungstic acids
EP2111858A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Novel treatment for alzheimer's disease
US20090275597A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
CN104611421B (zh) 2008-08-12 2018-08-07 金帆德尔制药股份有限公司 鉴定疾病风险因子的方法
MX339844B (es) 2011-01-10 2016-06-13 Takeda Pharmaceuticals Co Metodos y productos de farmaco para tratar enfermedad de alzheimer.
US20150182546A1 (en) * 2013-03-15 2015-07-02 Mitochondrial Concepts Llc Therapeutic agent for enhancing mitochondrial function
JP2020505439A (ja) * 2017-01-10 2020-02-20 オーウェン−バリー・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＯｗｅｎ−Ｂａｒｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 抗痙攣薬化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034134A (en) * 1997-06-30 2000-03-07 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-Amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
US6071966A (en) * 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267366A (en) * 1977-12-14 1981-05-12 Scm Corporation Cyclic terpenoid amines, their preparation and uses

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6034134A (en) * 1997-06-30 2000-03-07 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-Amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
US6071966A (en) * 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US6828462B2 (en) 2004-12-07
HK1075037A1 (en) 2005-12-02
CA2465738A1 (en) 2003-05-15
HUP0402028A2 (hu) 2005-01-28
HUP0402028A3 (en) 2008-03-28
KR20050044354A (ko) 2005-05-12
PL370245A1 (en) 2005-05-16
JP2005508381A (ja) 2005-03-31
MXPA04004412A (es) 2005-05-16
CN1602292A (zh) 2005-03-30
CO5570696A2 (es) 2005-10-31
AU2002337389B2 (en) 2005-12-08
NO20042338L (no) 2004-07-21
WO2003040084A1 (en) 2003-05-15
IL161801A0 (en) 2005-11-20
CA2465738C (en) 2009-01-20
CN100390131C (zh) 2008-05-28
EP1442008A1 (en) 2004-08-04
EA200400637A1 (ru) 2004-10-28
GEP20053714B (en) 2005-12-26
KR100655975B1 (ko) 2006-12-08
US20030166634A1 (en) 2003-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010177B1 (ru) Насыщенные 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты nmda, 5-htи нейронных никотиновых рецепторов
KR100630506B1 (ko) Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법
WO2017180769A1 (en) Small molecules for immunogenic treatment of cancer
US20020188009A1 (en) Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
ES2573715T3 (es) Ligandos sigma para la prevención y/o el tratamiento del vómito inducido por la quimioterapia o la radioterapia
US7238703B2 (en) Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
AU2002337389A1 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA,5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
TW409113B (en) Aminotetralin derivatives and compositions and method of use thereof
US9562031B1 (en) Phenethyldihydrobenzodioxolones and methods of use
US4492698A (en) Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
JPH0819058B2 (ja) 新規置換アミン化合物およびその製造方法
JP2013514379A (ja) 神経障害の治療のための化合物
WO2015101294A1 (zh) 镇痛活性化合物及其医药用途
US5147885A (en) N-amino bicyclic compounds
KR20190114955A (ko) Mtor-deptor 상호작용의 저해제 및 이의 사용 방법
US9840465B2 (en) Antiviral compounds
UA75478C2 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane nmda, 5ht3 and antagonists of nicotinic receptor
JPH05503705A (ja) ５―酸素化―２，４，６―トリアミノピリミジン類
AU2004207436B2 (en) Spermicidal and/or antifungal composition and methods of using the same
JP2003113183A (ja) リウマチ治療剤
MXPA98002024A (en) Derivatives of diarilalquenilam
JPH0474B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU