KR100655975B1 - 불포화된 1-아미노-알킬시클로헥산을 갖는 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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아이가르스 지르겐존스
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Abstract

본 발명은 NMDA, 5HT3 및 니코틴작용성 수용체 길항물질로서 전신성으로 활성을 나타내는 불포화된 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조방법, 및 글루타메이트성, 세로토닌성 및 니코틴작용성 전달 장애를 포함하는 CNS 장애를 치료하는 방법, 면역조정 장애를 치료하는 방법 및 항말라리아, 항트리파노소마성, 항-보르나 바이러스, 항-HSV 및 항-C형 감염 활성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
1-아미노-알킬시클로헥산, 니코틴작용성 수용체 길항물질, CNS 장애, 면역조정 장애

Description

불포화된 1-아미노-알킬시클로헥산을 갖는 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물{A COMPOUND OF UNSATURATED 1-AMINO-ALKYLCYCLOHEXANE AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITON THEREOF}
1. 기술분야
본 발명은 NMDA, 5HT3 및 니코틴작용성 수용체 길항물질로서 전신성으로 활성을 나타내는 불포화된 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조방법, 및 글루타메이트성, 세로토닌성 및 니코틴작용성 전달 장애를 포함하는 CNS 장애를 치료하는 방법과 함께 면역조정 장애를 치료하는 방법 및 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
2. 선행 기술
NMDA 길항물질
N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 형태의 글루타메이트 수용체 길항작용은 광범위한 치료에 이용할 수 있다[19]. NMDA 수용체의 기능성 저해는 양이온 채널 내부에 위치하는 일차 전달물질 부위, 스트리크나인-불감성 글리신 부위(글리신B), 폴리아민 부위 및 펜사이클리딘 부위와 같은 상이한 인식 부위에서의 작용을 통하여 이루어질 수 있다. NMDA 수용체 채널 차단제는 비경쟁적 "이용-의존" 방식으로 작용하는데, 이것은 상기 차단제가 일반적으로 개방된 상태에서만 채널을 차단함을 의미한다. 이러한 이용-의존성이라 함은 보다 강력한 수용체 활성화가 고도의 길항작용을 유발시켜야 한다는 것을 의미한다고 다수의 연구자들에 의해 해석되었다. 이러한 작용 기작은 특히 NMDA 수용체의 과활성(overactivation)이 예상되는 경우, 예를 들어 간질, 국소빈혈 및 외상에 유용할 것이다. 그러나, 선택적이고 높은 친화성과 강력한 이용-의존성 비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질 (+)-5-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조시클로헵텐-5,10-이민 말레인산염[(+)-MK-801]을 이용한 초기 임상실험은 실망적이었다. 즉, 치료학적으로 투여하였을 때 간질에 대한 치료학적 효능은 빈약하였으며 몇몇 향정신성 부작용도 나타났다. 이러한 관찰 결과와 함께, 펜사이클리딘 남용자가 향정신성 증상과 유사한 증상을 보인다는 사실로 인해 NMDA 수용체의 비경쟁적 길항작용이 치료학적 접근방법으로 유망하지 않다는 결론을 얻게 되었다.
그러나 보다 정교한 전기생리학적 방법의 이용으로, 수용체 차단 속도(온-오프 동력학) 및 효과의 전압-의존성과 같은 인자가 생체내 약물학적 특징, 즉 치료학적 안정성을 결정하기 때문에 상이한 비경쟁적 길항물질 간에 균등성이 존재하지 않음을 알 수 있다. 역설적으로, 완화시키기 위해서는 높은 친화성 보다는 낮은 친화성을 갖는 약제가 바람직할 것이다. 이러한 발견으로 인해 약물 개발에 있어서, NMDA 수용체의 비경쟁적 길항작용에 대한 생각을 재고하게 되었다[19, 22]. 상기 기준을 충족시키는 아만타딘 및 메만틴 등의 비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질은 수년간 파킨슨병 및 치매 치료에 각각 임상적으로 사용되어 왔으며, 실제로 각각의 적용에 사용하는 치료학적 투여량에서 부작용이 거의 없었다.
상기 언급한 증거를 고려하여, 불포화된 1-아미노알킬시클로헥산 구조를 기초로 한 일련의 신규한 비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질을 개발하였다. 본 연구는 수용체-결합 검정, 전기생리학적 실험, 하나의 경련 모델 및 두 가지 운동장애 모델에 있어서 불포화된 1-아미노알킬시클로헥산 유도체의 NMDA 수용체 길항 특성을 비교하는 데 주력하였다. 이러한 불포화된 1-아미노알킬시클로헥산의 치환은 표 1 에 상세히 기술되어 있다.
5HT 3 수용체 길항물질
5HT3 수용체는 양이온이 통과할 수 있는 이온이동현상의 리간드 작동성 수용체(ligand gated ionotropic receptor)이다. 인체에서 5HT3 수용체는 화학수용체 발통대(trigger zone)를 형성하는 뇌간의 구심성 미주신경(vagal afferent) 및 최후야(area postrema)에 의해 자극되는 위장 점막의 장 크롬친화성 세포에서 가장 높은 밀도로 존재한다.
5HT3 수용체가 최후야 뿐만 아니라 변연계의 해마 및 편도체 부위에서도 높은 밀도로 존재하므로, 5HT3 선택적 길항물질이 향정신성 효과를 나타낼 것이라고 제안되었다(Greenshaw 및 Silverstone 의 문헌, 1997 참조 ).
실제로, 5HT3 수용체 길항물질은 널리 알려진 항구토 작용 용도이외에 다수의 영역에서 임상학적으로 유용함이 초기 동물 연구에서 제안되었다. 이 영역은 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장애, 우울성 장애, 인식장애, 알츠하이머병, 소뇌성 진전, 파킨슨병 치료-관련 정신병, 동통(편두통 및 과민성 대장증후군) 및 식욕장애를 포함한다.
신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질
현재 니코틴작용성 수용체에 대한 10 개의 α 서브유닛(α1-10) 및 4 개의 β(β1-4) 서브유닛이 공지되어 있다. α4β2 수용체는 일반적으로 CNS, 특히 해마 및 선조체에 분포되어 있다. 이 수용체는 느리고 불완전한 탈감작 전류를 수반하는 비-선택적 양이온 채널을 형성한다(제 Ⅱ 형). 동가동의(Homomeric) α7 수용체는 시냅스전 및 시냅스후에 존재하며 말초 자율 신경계 뿐만 아니라 해마, 운동 피질 및 변연계에서도 발견되었다. 이 수용체는 그것의 높은 Ca2+ 투과성 및 빠르고 강한 탈감작 반응으로 특징지어진다(제 1A 형). 니코틴작용성 수용체에서의 변화는 다수의 질환에 관련되어 있다. 이 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 투렛 증후군, 정신분열증, 약물 남용, 니코틴 남용 및 동통을 포함한다.
니코틴작용성 작동물질 니코틴 자체가 이로운 효과를 갖는 것처럼 보인다는 관찰을 기준으로, 지금까지 약물 개발은 선택적인 니코틴작용성 작동물질의 발견을 목표로 삼았다.
다른 한편, 예를 들어, 투렛 증후군 및 정신분열증에서 니코틴작용성 작동물질 효과가 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체의 활성화 때문인지 또는 비활성화/탈감작 때문인지 확실하지 않다.
신경원 세포의 니코틴작용성 수용체에서의 작동물질 효과는 노출 기간에 크게 의존한다. 급격한 가역적 탈감작은 밀리초내로 발생하며 감소는 몇 초내로 발생하고 수용체를 포함한 α4β2 및 α7 의 비가역적 비활성화는 몇 시간내로 발생하고 상향조절은 며칠내로 발생한다.
바꾸어 말하면 : 니코틴작용성 "작동물질" 의 효과는 사실 부분적으로 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체의 아고니즘(agonism, 작동물질의 작용기작), 비활성화 및/또는 탈감작에 기인한 것이다. 또한, 적당한 농도의 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 채널 차단제는 상기 언급한 적용에서의 니코틴작용성 작동물질에 대해 보고된 바와 같은 동일한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명
현재 일련의 불포화된 1-아미노알킬시클로헥산은 이미 알려졌고 예상할 수 없는 NMDA, 5HT3 및 니코틴작용성 수용체 길항 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 전술한 특성 때문에, 상기 물질은 글루타메이트성, 세로토닌성 및 니코틴작용성 전달 장애를 포함하는 CNS 장애, 면역조정 장애 및 항-감염증의 광범위한 치료에 적합하다. 이러한 화합물의 바람직한 형태는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 NMDA, 5HT3 및 니코틴작용성 수용체 길항물질로서 신규한 약학적 화합물인 불포화된 1-아미노알킬시클로헥산 및 이를 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물 또는 그것을 함유하는 약학적 조성물을 사용함으로써, 글루타메이트성, 세로토닌성 및 니코틴작용성 전달 장애를 포함하는 바람직하지 않은 CNS 장애를 치료, 완치, 완화, 경감 또는 개선시키기 위한 신규한 방법, 면역조정 장애를 치료하기 위한 신규한 방법 및 감염증을 치료하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 불포화된 1-아미노알킬시클로헥산 유효성분을 생산하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 부가적인 다른 목적은 이하에서 명백해질 것이며 본 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다.
발명의 요약
본 발명에 포함되는 것으로 여겨지는 화합물 중 대표적인 것들은 다음과 같이 요약할 수 있다 :
본 발명은 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염에 관한 것이다.
Figure 112004019152286-pct00001
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이고 ; Rp 와 Rq 중 하나 또는 그 이상이 수소 가 아니고 Rr 과 Rs 중 하나 또는 그 이상이 수소가 아니며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R 4, R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 중 하나 또는 그 이상이 선형이거나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n + m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급
알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서
선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6),
선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6),
선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌
(C2-C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과
함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의
원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하고,
- R5 는 독립적으로 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나
가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C 6)
중에서 선택하거나, 또는 R5 는 부착된 탄소(carbon to which it is
attached) 및 인접 탄소(adjacent carbon)와 결합하여 이중결합을
형성하고,
- Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 Rp, Rq , Rr
및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및
인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는
독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, NMDA 길항물질에 의해 치료가능한 증상을 경감시키기 위해 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004019152286-pct00002
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n+m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 - C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌(C2 -C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하며,
- R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq , Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명은 면역조정, 항-말라리아, 항-보르나 바이러스나 항-C 형 간염, 항-트리파노소마성 및 항-HSV 효능을 위해, 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 증상을 경감시키기 위해 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004019152286-pct00003
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n+m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 - C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌(C2 -C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하며,
- R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq , Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명은 다음의 질환
발작 중 국소빈혈, 외상, 저산소증, 저혈당증, 녹내장 및 간성뇌증에서 선택한 신경흥분성독성(excitotoxicity) ;
알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨스병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성측삭경화증, AIDS-신경변성, 올리브교소뇌위축, 투렛 증후군, 운동신경원 질병, 미토콘드리아성 기능부전, 코르사코프 증후군 및 크로이츠펠트-야콥병 중에서 선택한 만성 신경변성 질병 ;
만성 동통, 약물 내성, 약물의존성 및 약물탐닉(예를 들어, 아편양제제, 코카인, 벤조디아제핀, 니코틴 및 알콜) 중에서 선택한 중추신경계상의 상기 장기 성형 변화와 관련된 다른 질병 ; 및
간질, 지발성디스키네시아, L-3-(3,4-디히드록시페닐)알라닌 (L-DOPA)-유도 운동이상증, 정신분열증, 불안증, 우울증, 급성 동통, 경련 및 이명
중에서 선택한, NMDA 길항물질에 의해 치료가능한 증상을 경감시키기 위해 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004019152286-pct00004
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n+m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌(C2 -C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하며,
- R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq , Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 5HT3 수용체 길항물질에 의해 치료가능한 증상을 경감시키기 위해 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004019152286-pct00005
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n+m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌(C2 -C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하며,
- R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq , Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질에 의해 치료가능한 증상을 경감시키기 위해 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004019152286-pct00006
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n+m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌(C2 -C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하며,
- R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq , Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안장애, 우울성 장애, 정신분열증 및 치료 관련 정신병, 약물 및 알콜 남용 장애, 인식장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 소뇌성 진전, 편두통, 식욕장애, 염증성 장 증후군(IBS) 및 구토 중에서 선택한, 5HT3 길항물질에 의해 치료가능한 증상을 경감시키기 위해 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004019152286-pct00007
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n+m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌(C2 -C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하며,
- R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq , Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 투렛증후군, 불안장애, 정신분열증, 약물 남용, 니코틴 남용, 코카인 남용, 운동이상증(헌팅턴병, L-DOPA-유도 운동이상증), 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 알츠하이머병, 파킨슨병 및 동통 중에서 선택한, 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질에 의해 치료가능한 증상을 경감시키기 위해 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004019152286-pct00008
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n+m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2 -C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌(C2 -C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하며,
- R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq , Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
본 발명은 상기 방법에 사용하기 위한 약제의 제조시, 상기 방법에 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 희석제, 부형제 및/또는 담체와 혼합하여, 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004019152286-pct00009
이 식에서,
U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이고 ; Rp 와 Rq 중 하나 또는 그 이상이 수소가 아니고 Rr 과 Rs 중 하나 또는 그 이상이 수소가 아니며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R 4, R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 중 하나 또는 그 이상이 선형이거나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
- R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
- n + m 은 0, 1 또는 2 이고,
- A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급
알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서
선택한 것이고,
- R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6),
선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
- R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C 6),
선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌
(C2-C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고, 또는 R3 및 R4 가 N 과
함께 임의로 C1-6 알킬- 및/또는 C2-6 알켄일-치환된 3-7 개의
원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하고,
- R5 는 독립적으로 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나
가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C 6)
중에서 선택하거나, 또는 R5 는 부착된 탄소 및 인접 탄소와
결합하여 이중결합을 형성하고,
- Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 Rp, Rq , Rr
및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및
인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는
독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
하기 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 설명하려는 것일 뿐 그것으로 제한하려는 것은 아니다.
Figure 112004019152286-pct00010
실시예 1
3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥산아민 히드로클로라이드(5).
a) 에틸 2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴)아세테이트(2).
얼음물로 냉각시키면서, 아르곤 NaH(8.8 g, 222 mmol, 광물성 오일에 용해시킨 60 % 현탁액) 하에서 건조된 THF(180 ml)에 용해시킨 트리에틸 포스포노아세테이트(49.32 g, 222 mmol)의 교반용액에 소량을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 지속하고 나서 3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥산온(30.85 g, 200 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 22 시간 동안 환류시켰다. 그리고나서 얼음(400 g)을 넣고 그 산물을 디에틸 에테르(4 150 ml)로 추출하였으며 추출물을 MgSO4 로 건조시켰다. 진공에서 용매 증발시킨 후에 유성 잔류물을 145 ℃(11 mmHg)에서 증류시켜 2 의 36.8 g(86 %)을 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00011

b) 2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴)에탄올(3).
얼음물로 냉각시키면서 건조된 에테르(60 ml)에 용해시킨 LiAlH4(1.7 g, 45 mmol)의 교반용액에 에테르(20 ml)에 용해시킨 아세테이트 2(3.2 g, 15 mmol)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 1 시간 동안 교반을 지속한 다음 잔류 LiAlH3 을 물로 분해시켰다. 수성층을 분리한 다음 에테르(30 ml)로 두 번 추출하였다. 혼합된 추출물을 소금물(50 ml)로 세척하고 MgSO4 로 건조시켰다. 진공에서 농축한 후에 유성 잔류물을 쿠겔로흐르 숏 패드 증류(Kugelrohr short path distillation, 150-170 ℃, 11 mmHg)로 정제하여 오일 형태의 3(2.3 g, 89 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00012

c) 2, 2, 2-트리클로로-N-(3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥실)아세트아미드(4).
디에틸 에테르(5 ml)에 용해시킨 알콜 3(0.8 g, 4.7 mmol)의 용액에 NaH[광물성 오일(0.22 mmol)에 용해시킨 55 % 분산의 0.22 g]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시키고 디에틸 에테르(3 ml)에 용해시킨 트리클로로아세토니트릴(0.68 g, 4.7 mmol)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 용액을 실온에서 따뜻하게 한 다음 용매 증발시켰다. 메탄올(0.018 ml)을 포함하는 펜탄(8 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 증발시켰다. 잔류 오일은 자일렌(10 ml)에 용해시켜 10 시간 동안 환류시켰다. 대부분의 자일렌은 환산압력 하에서 증류시켜 제거하고 잔류물은 실리카 겔(헥산, 헥산-아세트산 에틸, 10:1) 상에서 속성 크로마토그래피로 정제시켜 오일 형태의 4(0.98 g, 66 %)를 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00013

d) 3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥산아민 히드로클로라이드(5).
DMSO(3 ml)에 용해시킨 아미드 4(0.32 g, 1 mmol) 및 분말화된 NaOH(0.4 g, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O(20 ml)로 희석한 다음 실온에서 밤새 교반시켰다. 산물을 헥산(3 10 ml)으로 추출하였다. 혼합된 추출물은 소금물(20 ml)로 세척하고 NaOH 로 건조시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 건조된 에틸 에테르(0.5 ml)에 용해시킨 수득한 4 M HCl 용액에 첨가하고 용매는 증발시켰다. 잔류물에 아세토니트릴(10 ml)을 처리하고 침전물은 여과기로 수집하여 진공에서 P2O5 로 건조시켜 무색 고형의 5(0.12 g, 53 %)를 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00014

실시예 2
N, 3, 3, 5, 5-펜타메틸-1-비닐시클로헥실아민 히드로클로라이드(7).
a) 메틸 3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥실카르바메이트(6).
THF(6 ml) 에 용해시킨 아민 히드로클로라이드 5(0.25 g, 1.2 mmol) 및 Na2CO3(0.73 g, 6.9 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 메틸 클로로포르메이트(0.27 ml, 3.45 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(20 ml)로 희석시키고 여과시킨 다음 증발시켜 건조시켰다. 가공하지 않은 산물은 실리가 겔(휘발유 에테르-아세트산에틸, 10:1) 상에서 속성 크로마토그래피로 정제시켜 녹는점 61-63 ℃ 를 갖는 무색 고형의 6(0.24 g, 87 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00015

b) N, 3, 3, 5, 5-펜타메틸-1-비닐시클로헥실아민 히드로클로라이드(7).
THF(22 ml)에 용해시킨 LiAlH4(0.28 g, 7.4 mmol) 및 카르바메이트 6(0.22 g, 0.92 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 그런 다음 얼음 욕조에서 냉각시키고 물(20 ml)을 점적하여 첨가하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 헥산(3 20 ml)으로 추출하였으며 혼합된 추출물은 소금물(20 ml)로 세척하였다. 추출물을 NaOH 로 건조시키고 여과시킨 다음 디에틸 에테르(1 ml)에 용해시킨 2.4 M HCl 용액으로 처리하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(10 ml) 및 아세토니트릴(1 ml)로 처리하였다. 침전물을 여과기로 수집하여 진공에서 P2O5 으로 건조시켜 무색 고형의 7(0.11 g, 52 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00016

Figure 112004019152286-pct00017
실시예 3
1-알릴-3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드(11).
a) 1-알릴-3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥산올(8).
알릴마그네슘 브로마이드(60 ml, 60 mmol)의 1 M 에테르 교반용액에 건조된 에테르(20 ml)에 용해시킨 3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥산온(3.86 g, 25 mmol)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 주위온도에서 1 시간 동안 교반시킨 다음 10 분 동안 환류시키면서 가열하였다. 그런 다음 얼음물로 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl(40 ml)을 조심스럽게 처리하였다. 유기층을 분리한 다음 물 및 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4 로 건조시킨 후에, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 환산압력에서 분별증류시켜 끓는점 98-100 ℃/12 mmHg 를 갖는 3.5 g(72 ℃)의 8 을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00018

b) 1-알릴-1-아지도-3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥산(9) 및 1-메틸-2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴)에틸 아지드(10).
아르곤 하에서 건조된 벤젠(20 ml)에 용해시킨 시클로헥산올 8 용액에 아지도트리메틸실란(12 mmol)을 첨가하였다. 20 분 이내에 냉각시킨(5 ℃) 용액에 BF3*OEt2(12 mmol)을 주입기로 천천히 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반시킨 다음 물을 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리한 다음 포화된 수성 NaHCO3 및 소금물로 세척하고 MgSO4 로 건조시켰다. 온도를 25 ℃ 이하로 유지시키면서 용매를 여과 및 증발시켜 실리카 겔(휘발유 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 분리한 오일을 수득하였다. Rf 0.85(헥산)를 갖는 분획을 수집하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일 형태의 9(0.26 g, 11.7 %)를 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00019

부가적인 분획[Rf 0.65(헥산)]을 증발시켜 0.425 g(20.3 %)의 아지드 10 을 무색 오일형태로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00020

c) 1-알릴-3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드(11).
건조된 에테르(4 ml)에 용해시킨 아지드 9(0.221 g, 1.0 mmol)의 용액을 10 분 이내에 에테르(10 ml)에 용해시킨 리튬 알루미늄 히드라이드(0.152 g, 4 mmol)의 교반시킨 현탁액에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반시킨 다음 20 % 수성 NaOH(8 ml)를 처리하였다. 수성층을 분리하고 디에틸 에테르(2 15 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 소금물로 세척한 다음 NaOH 로 건조시켰다. 여과시킨 용액을 디에틸 에테르에 용해시킨 건조 HCl 용액으로 처리하고 증발시켰다. 건조된 디에틸 에테르를 고형 잔류물에 첨가하고 여과기로 수집한 다음 건조된 에테르로 세척하여 무색 고형의 11(0.105 g, 47 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00021

실시예 4
1-(3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴)-2-프로판아민 히드로클로라이드
(24).
건조된 디에틸 에테르(4 ml)에 용해시킨 1-메틸-2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴)에틸 아지드(10)(0.33 g, 1.5 mmol)의 용액을 10 분 이내에 에테르(15 ml)에 용해시킨 리튬 알루미늄 히드라이드(0.152 g, 4 mmol)의 교반시킨 현탁액에 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반시킨 다음 20 % 수성 NaOH(8 ml)로 처리하였다. 수성층을 에테르(2*15 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하여 소금물로 세척한 다음 NaOH 로 건조시켰다. 여과시킨 용액을 에테르에 용해시킨 건조 HCl 용액으로 처리하고 진공에서 증발시켰다. 건조된 에테르를 고형 잔류물에 첨가하고 여과기로 수집한 다음 건조된 에테르로 세척하여 무색 고형의 24(0.18 g, 54 %)를 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00022

Figure 112004019152286-pct00023
실시예 5
1-(1-알릴-3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실)피페리딘 히드로클로라이드
(13).
a) 1-(3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-시클로헥센일-1)피페리딘(12).
물이 공비제거된 벤젠으로 가열시키면서 피페리딘(1.2 등가물) 및 3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥산올을 축합하여 제조하였다. 가공하지 않은 산물은 진공 증류 조건(100 ℃/10 mmHg)에서 출발물질을 제거하여 수득하였다. 앰버 오일.
Figure 112004019152286-pct00024

b) 1-(1-알릴-3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실)피페리딘 히드로클로라이드
(13).
THF(20 ml)에 용해시킨 엔아민 12(2.1 g, 9 mmol)의 용액에 아세트산(0.675 g, 11.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반시킨 다음 아연 분말(0.74 g, 11.25 mgA)을 첨가하였다. 그런 다음 THF(5 ml)에 용해시킨 알릴브로마이드(1.63 g, 13.5 mmol)의 용액을 점적하여 첨가하고 혼합물을 주위온도에서 6 시간 동안 교반시켰다. 수성 Na2CO3 를 첨가한 다음 결과적으로 생성된 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 소금물로 세척하고 무수 MgSO4 로 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헥산, 헥산 내의 5 % EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 분리하였다. Rf 0.85(헥산-EtOAc, 13:2)를 갖는 분획을 수집하고 증발시킨 다음 에테르에 용해시킨 건조된 HCl 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과시키고 헥산-EtOAc 혼합물로 세척하여 무색 고형의 13(0.79 g, 29 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00025

실시예 6
1-[3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-(3-메틸-2-부테닐)시클로헥실]피페리딘 히드로클로라이드(14).
알릴브로마이드 대신에 4-브로모-2-메틸-2-부텐을 사용하여 화합물 13 을 제조하는 방법(실시예 5, b)에 따라 피페리딘 12 로부터 제조하였다.
Figure 112004019152286-pct00026

실시예 7
1-[3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-(2-프로핀일)시클로헥실]피페리딘 히드로클로라이드(15).
알릴브로마이드 대신에 3-브로모프로핀을 사용하여 화합물 13 을 제조하는 방법(실시예 5, b)에 따라 피페리딘 12 로부터 제조하였다. 수득률 : 6 %.
Figure 112004019152286-pct00027


Figure 112004019152286-pct00028
실시예 8
2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥실)에탄아민 히드로클로라이드
(19).
a) 에틸 2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥실)아세테이트(16).
트리에틸 오르토아세테이트(18.6 g, 102 mmol), 2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸)-시클로헥실리덴)에탄올(3)(4.63 g, 25.4 mmol) 및 프로피온산(0.19 ml, 2.5 mmol)의 혼합물을 10 시간 동안 145 ℃ 에서 가열하였다. 반응 과정 중에 혼합물로부터 에탄올을 증류시켜 제거하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(100 ml)에 부었다. 수상을 헥산(2 50 ml)으로 추출하고 혼합된 유기상을 5 % 수성 KHSO4(50 ml) 및 소금물(50 ml)로 세척하였다. 추출물을 MgSO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(휘발유 에테르 및 휘발유 에테르-아세트산에틸, 100:2) 상에서 속성 크로마토그래피하여 정제시켜 오일 형태의 16(4.64 g, 73 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00029

b) 2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥실)아세트산(17).
메탄올(26 ml)에 용해시킨 아세테이트 16(1.3 g, 5.15 mmol) 및 NaOH(1.03 g, 25.8 mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고 물(100 ml)에 부었다. 수상을 농축시킨 수성 HCl 로 산성화시키고 헥산(3 30 ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 소금물로 세척하고 CaCl2 로 건조시킨 다음 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(휘발유 에테르-아세트산에틸, 10:1) 상에서 속성 크로마토그래피로 정제시켜 녹는점 92-94 ℃ 를 갖는 무색 고형의 17(0.7 g, 71 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00030

c) 2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥실)아세트아미드(18).
N-히드록시숙신이미드(0.25 g, 2.2 mmol) 및 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(0.45 g, 2.2 mmol)를 THF(5 ml)에 용해시킨 시클로헥실아세트산 17(0.45 g, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 다음 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 25 % 수성 NH4OH(2 ml)를 약간 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시켜 제거한 다음 디에틸 에테르(30 ml)로 세척하였다. 여과물의 유기상을 분리하고 5 % 수성 KHSO4(10 ml) 및 소금물로 세척하였다. 추출물을 MgSO4 로 건조시키고 여과시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(휘발유 에테르-아세트산에틸, 4:1 내지 1:1) 상에서 속성 크로마토그래피로 정제시켜 녹는점 44-46 ℃ 를 갖는 무색 고형의 18(0.34 g, 76 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00031

d) 2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸-1-비닐시클로헥실)에탄아민 히드로클로라이드
(19).
THF(18 ml)에 용해시킨 LiAlH4(0.41 g, 11 mmol) 및 아미드 18(0.30 g, 1.4 mmol)을 17 시간 동안 환류시켰다. 그런 다음 얼음 욕조에서 냉각시키고 물(30 ml)을 점적하여 첨가하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 헥산(3 30 ml)으로 추출하고 혼합된 유기상을 소금물로 세척하였다. 추출물을 NaOH 로 건조시키고 여과시킨 다음 부피가 ~10 ml 가 되도록 농축시켰다. 디에틸 에테르(1 ml)에 용해시킨 4.8 M HCl 용액을 첨가하고 결과적으로 생성된 현탁액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(5 ml)로 처리하고 침전물을 여과기로 수집한 다음 진공에서 NaOH 로 건조시켜 무색 고형의 19(0.16 g, 50 %)를 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00032

실시예 9
3-(3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴)프로판아민 히드로클로라이드
(32).
트리에틸아민(0.25 ml, 1.76 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(0.38 ml, 1.76 mmol)를 벤젠(6 ml)에 용해시킨 산 17(0.36 g, 1.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 실온에서 냉각시킨 다음 증발시켜 건조시켰다. 농축시킨 차가운(~5 ℃) 수성 HCl(3 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고 10 % 수성 NaOH 를 첨가하여 강한 알칼리성으로 제조하였다. 헥산(20 ml)을 혼합물에 첨가한 다음 두 개의 상을 여과시켰다. 침전물을 헥산(2 5 ml) 및 물(2 5 ml)로 세척하였다. 여과물의 유기상을 분리하였다. 수상을 헥산(2 10 ml)으로 세척하였다. 혼합된 유기상을 소금물(10 ml)로 세척하고 NaOH 로 건조시킨 다음 여과시켰다. 디에틸 에테르(1 ml)에 용해시킨 4.8 M HCl 용액을 첨가하고 결과적으로 생성된 현탁액을 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시킨 다음 진공에서 P2O5 로 건조시켜 무색 고형의 32(0.1 g, 43 %)를 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00033

Figure 112004019152286-pct00034

실시예 10
2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴)에탄아민 히드로클로라이드(22).
a) 3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴아세토니트릴(20).
광물성 오일(0.96 g, 24 mmol)에 용해시킨 60 % NaH 분산을 얼음물로 냉각시키면서 THF(30 ml)에 용해시킨 디에틸 시아노메틸포스포네이트(4.25 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시키고 THF(10 ml)에 용해시킨 3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥산온(3.08 g, 20 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 이를 얼음물(100 ml)에 부은 다음 디에틸 에테르(3 50 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 소금물로 세척하고 MgSO4 로 건조시킨 다음 여과시키고 증발시켰다. 가공하지 않은 산물을 실리카 겔(휘발유 에테르-아세트산에틸, 10:1) 상에서 속성 크로마토그래피로 정제시켜 무색 오일의 20(2.38 g, 71 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00035



b) 2-(3, 3, 5, 5-테트라메틸시클로헥실리덴)에탄아민 히드로클로라이드
(22).
디에틸 에테르(30 ml)에 용해시킨 LiAlH4(0.68 g, 18 mmol)의 현탁액을 얼음 욕조에서 냉각시키고 디에틸 에테르(9 ml, 9 mmol)에 용해시킨 1 M ZnCl2 용액을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반시키고 디에틸 에테르(30 ml)에 용해시킨 니트릴 20(1 g, 6 mmol)의 용액을 0-5 ℃ 온도를 유지시키면서 점적하여 첨가하였다. 그런 다음 얼음 욕조를 제거하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 물(30 ml) 및 20 % 수성 NaOH(20 ml)를 얼음 욕조에서 냉각시키면서 첨가하였다. 수상을 디에틸 에테르(4 50 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 소금물(50 ml)로 세척하고 NaOH 로 건조시킨 다음 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 160 ℃/20 mmHg 에서 쿠겔로흐르 숏 패드 증류로 정제하였다. 증류물을 디에틸 에테르로 희석시킨 다음 디에틸 에테르(3 ml)에 용해시킨 4.8 M HCl 용액을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 침전물을 여과기에서 수집하고 디에틸 에테르(3 5 ml)로 세척한 다음 진공에서 NaOH 로 건조시켜 무색 고형의 22 를 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00036
실시예 11
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)프로판아민 히드로클로라이드 (23).
a) 2-(3,3,5,5,-테트라메틸시클로헥실리덴)프로피오니트릴 (21).
디에틸(1-시아노에틸)포스포네이트를 사용하여 화합물 20 을 제조하는 방법(실시예 10 의 a)에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 무색 오일 형태의 니트릴 21 을 41 % 수득률로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00037

b) 2-(3,3,5,5,-테트라메틸시클로헥실리덴)프로판아민 히드로클로라이드 (23).
화합물 22 를 제조하는 방법(실시예 10 의 b)에 따라 나트릴 21 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 무색 고형의 아민 히드로클로라이드 23 을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00038
Figure 112004019152286-pct00039
실시예 12
(E, Z)-1-(3,3-디에틸-5,5-디메틸시클로헥실리덴)-2-프로판아민 히드로클로라이드(28).
a) 1-알릴-3, 3-디에틸-5,5-디메틸시클로헥산올(26).
건조된 에테르(5 ㎖)에 용해시킨 3,3-디에틸-5,5-디메틸 시클로헥산온(25)(1.47 g, 8.06 mmol) 용액을 교반된 브롬화아릴마그네슘(20 ㎖, 20 mmol)의 1M 에테르 용액에 점적하면서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반시키고 10 분 동안 환류시키면서 가열하였다. 그런 다음 혼합물을 얼음물로 냉각시키고 포화된 수성 NH4Cl(40 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 분리하여 물 및 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4 로 건조시킨 후에, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼으로 실리카 겔(휘발유 에테르)을 갖는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Rf 0.7(헥산 : EtOAc, 13 : 2)를 갖는 분획을 수집하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일 형태의 화합물 26 (1.35 g, 74 %)을 산출하였다.
Figure 112004019152286-pct00040

b) (E,Z)-1-메틸-2-(3,3-디에틸-5,5-디메틸시클로헥실리덴)에틸 아지드(27).
화합물 9 및 10 을 제조하는 방법(실시예 3 의 b)에 따라 시클로헥산올 26 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 15 % 의 수득률을 갖는 무색 오일 형태의 아지드 27 을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00041

C) (E,Z)-1-(3,3-디에틸-5,5-디메틸시클로헥실리덴)-2-프로판아민 히드로클로라이드(28).
화합물 24 를 제조하는 방법(실시예 4)에 따라 아지드 27 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 무색 고형의 아민 히드로클로라이드 28 을 16 % 의 수득률로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00042

Figure 112004019152286-pct00043
실시예 13
2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)-2-프로판아민 히드로클로라이드(31).
a) 2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)-2-프로판올(29).
디에틸 에테르(20 ㎖)에 용해시킨 아세트산 2(2.14 g, 10 mmol) 용액에 디에틸 에테르(26 ㎖, 40 mM)에 용해시킨 1.6 M 의 MeLi 용액을 얼음 욕조에서 냉각시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얼음 욕조에서 냉각시킨 다음, 포화된 수성 NH4Cl(20 ㎖)을 점적하면서 첨가하였다. 디에틸 에테르(2 30 ㎖)로 수상을 추출하였다. 혼합된 유기상을 소금물(30 ㎖)로 세척하고 MgSO4 로 건조시킨 다음, 이를 여과하고 증발시켰다. 화합물 29(1.86 g, 86 %)를 무색의 오일 형태로 산출하기 위해서 잔류물을 쿠겔로호르 숏 패드로 증류시켜(100 ℃/4 mm Hg) 정제하였다.
Figure 112004019152286-pct00044

b) 2-아지도-2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)프로판(30).
3 분 동안 벤젠(4.5 ㎖)에 용해시킨 TMSN 3 (0.31 ㎖, 2.4 mmol) 및 알콜 29(0.42 g, 2 mmol)의 용액에 BF 3 Et 2 O(0.3 ㎖, 2.4 mmol)를 얼음 욕조에서 냉각시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 5 - 10 ℃ 에서 교반시키고, 단 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시켰다. 용액을 증발시키고 실리카 겔(휘발유 에테르)상의 속성 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물 30(0.30 g, 64 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00045

c) 2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)-2-프로판아민 히드로클로라이드(31).
아민 24 를 제조한 것과 동일한 방법(실시예 4)으로 아지드 30 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 무색 고형의 아민 히드로클로라이드 31 을 69 % 수득률로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00046

Figure 112004019152286-pct00047
실시예 14
3,5,5-트리메틸-2-시클로헥센-1-아민 히드로클로라이드(35).
a) 3-아지도-1,5,5-트리메틸-1-시클로헥센(34).
CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시킨 냉각된 (0 ℃) 아지드나트륨 현탁액(0.81 g, 12.5 mmol)에 53 % 의 수성 H2SO4(8 ㎖)를 점적하면서 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반시킨 다음, CH2Cl2(8 ㎖)에 용해시킨 3,5,5-트리메틸-2-시클로헥산올(33)(0.70 g, 5 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 교반시키고, 얼음 물에 쏟아 넣은 다음, 수성 NH4OH 로 중화시키고 CH2Cl2 로 추출하였다. 추출물을 소금물로 세척하고 MgSO4 하에서 건조시켰다. 온도를 25 ℃ 이하로 유지시킨 용매를 여과 및 증발시켜 실리카 겔 (휘발유 에테르) 상의 컬럼 크로마토그래피로 분리시킨 오일을 산출하였다. Rf 0.8 (헥산)인 분획을 수집하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일 형태의 화합물 34(0.365 g, 44 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00048
b) 3,5,5-트리메틸-2-시클로헥센-1-아민 히드로클로라이드(35).
화합물 11 을 제조하는 방법(실시예 3 의 c)에 따라 아지드 34 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 무색 고형의 아민 히드로클로라이드 35 를 57 % 수득률로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00049

실시예 15
1,3,5,5-테트라메틸-2-시클로헥센-1-아민 히드로클로라이드(40).
a) 1,3,5,5-테트라메틸-1,3-시클로헥사디엔(37)과 1,5,5-트리메틸-3-메틸렌-1-시클로헥센(38)의 혼합물.
교반된 요오드화메틸마그네슘(15 ㎖, 30 mmol)의 2 M 에테르 용액에 건조 에테르(15 ㎖)에 용해시킨 3,5,5-트리메틸-2-시클로헥센-1-온(36)(1.38 g, 10 mmol)을 점적하면서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 얼음 물로 냉각시켰으며 15 % 수성 CH3COOH(15 ㎖)로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 추가 시간동안 교반시켰다. 유기층을 분리시키고 물 및 포화된 수성 NaHCO3 로 세척하였다. 용액을 MgSO4 로 건조시킨 후에, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피[휘발유 에테르, Rf 0.95 (헥산)]로 정제하여 화합물 37 및 38 의 혼합물(0.955 g, 70 %)(GC 를 기준으로 7 : 10)을 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00050

b) 3-아지도-1,5,5,5-테트라메틸-1-시클로헥센(39).
화합물 34(실시예 14 의 a)를 제조하는 방법에 따라 화합물 37 및 38 의 혼합물로부터 상기 화합물을 제조하였다. 무색 오일 형태의 아지드 39 를 43 % 의 수득률로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00051

c) 1,3,5,5-테트라메틸-2-시클로헥센-1-아민 히드로클로라이드(40).
화합물 11 를 제조하는 방법(실시예 3 의 c)에 따라 아지드 39 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 무색 고형의 아민 히드로클로라이드 40 을 60 % 의 수득률로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00052

Figure 112004019152286-pct00053
실시예 16
1,3, 트란스-5-트리메틸-시스-3-비닐시클로헥산아민 히드로클로라이드(45).
a) 3,5-디메틸-3-비닐시클로헥산온(42).
THF (90 ㎖, 90 mmol)에 용해시킨 1 M 의 브롬화비닐마그네슘 용액을 비활성 대기하의 건조 얼음-아세톤 욕조에서 -20 ℃ 로 냉각시키고 CuCl (4.45 g, 45 mmol)을 하나의 양성자에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시키고 반응 온드롤 -20 ℃ 로 유지시키면서 THF (40 ㎖)에 용해시킨 3,5-디메틸-2-시클로헥센-1-온(41)(3.73 g, 30 mmol) 용액을 점적하면서 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응 화합물을 2 시간 동안 실온으로 맞추었다. 얼음 욕조로 냉각시키는 동안 포화된 수성 NH4Cl (50 ㎖)를 충분히 첨가하였다. 헥산(150 ㎖)을 첨가한 다음, 수성층을 분리시키고 헥산(2 100 ㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 20 % 의 수성 아세트산 (100 ㎖) 및 포화된 수성 NaHCO3 (3 200 ㎖)로 세척하였다. 추출물을 MgSO4 로 건조시키고 여과시켜 증발시켰다. 화합물 42 (2.4 g, 52 %)를 무색 오일로서 산출하기 위해서 초기 산물을 실리카 겔(휘발유 에테르 - 아세트산에틸, 20 : 1)을 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112004019152286-pct00054

b) 1,3, 트란스-5-트리메틸-시스-3-비닐시클로헥산올(43).
얼음 욕조에서 냉각시키는 동안 디에틸 에테르(12 ㎖, 19.6 mmol)에 용해시킨 1.6 M 의 메틸리튬 용액에 디에틸 에테르(10 ㎖)에 용해시킨 케톤 42(1 g, 6.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 0 - 5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시키고 포화된 수성 NH4Cl(10 ㎖)를 충분히 첨가하였다. 수성층을 분리시키고 디에틸 에테르(2 15 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기상을 소금물(20 ㎖)로 세척하고 MgSO4 로 건조시켰다. 추출물을 여과하여 증발시켰다. 초기 산물을 실리카 겔 (휘발유 에테르에 용해시킨 3 % 의 아세트산에틸)을 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 특성화 없이 다음 단계에 사용될 수 있도록 무색 오일 형태의 시클로헥산올 43(0.82 g, 74 %)을 수득하였다.
c) 1-아지도-1,3, 트란스-5-트리메틸-시스-3-비닐시클로헥산(44).
화합물 9 를 제조하는 방법(실시예 3 의 b)에 따라 시클로헥산올 43 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 무색 오일 형태의 아지드 44 를 17 % 의 수득률로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00055

d) 1,3, 트란스-5-트리메틸-시스-3-비닐시클로헥산아민 히드로클로라이 드(45).
화합물 11 을 제조하는 방법(실시예 3 의 c)에 따라 아지드 44 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 무색 오일 형태의 아민 히드로클로라이드 45 를 32 % 의 수득률로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00056

Figure 112004019152286-pct00057
실시예 17
2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-4-펜텐일아민 히드로클로라이드(49).
a) 에틸 2-시아노-2-(1,3,3,5,5,-펜타메틸시클로헥실)아세테이트(47).
염화구리(I)(0.05 g, 0.5 mmol)을 아르곤 대기하에서 냉각된 (-10 ℃) 에틸 에테르(15 ㎖, 15 mmol)에 용해시킨 1 M 의 요오드화메틸마그네슘에 첨가하고 5 분 동안 교반시켰다. 그런 다음 온도를 0 ℃ 이하로 유지시키면서 THF(25 ㎖)에 용해시킨 아세트산염 46(2.5 g, 10 mmol) 용액을 20 분 내에 점적하면서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 포화된 수성 NH4Cl 로 퀸칭시켰으며 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 소금물로 세척하여 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 (휘발유 에테르 - 아세트산에틸, 20 : l)을 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 화합물 47(1.5 g, 56.5 %)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00058

b) 에틸 2-시아노-2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-4-펜테노에이트(48).
무수 DMSO(10 ㎖)에 용해시킨 시아노아세트산염 47(1.25 g 4.71 mmol) 용액에 수산화나트륨(0.284 g, 7.09 mmol ; 60 % 의 광물성 오일 분산)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반시키고 20 ℃ 로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 브롬화알릴(0.86 g, 7.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 다음, 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 물로 처리하여 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 소금물로 세척하여 무수 MgSO4 로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (휘발유 에테르 - 아세트산에틸, 20 : l)을 갖는 속성 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태의 화합물 48(0.92 g, 63.7 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00059

c) 2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-4-펜텐일아민 히드로클로라이드(49).
DMSO(10 ㎖)에 용해시킨 에스테르 48(0.9 g, 2.95 mmol) 용액에 물(0.53 ㎖, 2.95 mmol) 및 염화리튬(0.25 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 175 - 180 ℃ 에서 3 시간 동안 교반시킨 다음, 냉각시키고 물(30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 소금물로 세척하여 무수 MgSO4 로 건조시키고 여과시켜 부피가 10 ㎖ 가 되도록 농축하였다. 수득한 용액을 디에틸 에테르(15 ㎖)에 용해시킨 수산화알루미늄리튬(0.25 g, 6.6 mmol)의 현탁액에 점적하면서 첨가하고 환류에서 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고 20 % 의 수성 NaOH 로 처리한 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 소금물로 세척하여 NaOH 로 건조시키고 여과시킨 다음 디에틸 에테르에 용해시킨 무수 HCl 용액으로 처리하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 (클로로포름 - 메탄올, 20 : l)을 갖는 크로마토그래피로 정제하여 무색 고형의 화합물 49(0.245 g, 31 %)을 수득하였다.
Figure 112004019152286-pct00060

약학적 조성물
본 발명의 유효성분은 하나 또는 그 이상의 통상적인 아쥬반트, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물 및 이의 약제학적 제형 단위내로 포함시키며 이와 같은 형태는 모두 경구 투여용으로, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제 또는 충진된 캡슐과 같은 고체 또는 용액, 현탁액, 유탁액, 일릭서제와 같은 액체 또는 이로 충진된 캡슐 ; 직장내로 투여하기 위한 좌약이나 캡슐 형태 또는 비경구(정맥내 투여 또는 피하 투여 포함)로 투여하기 위한 무균 주사액 형태이다. 이와 같은 약학적 조성물 및 이의 약제학적 제형 단위는 다른 활성 화합물 또는 유효성분과 함께 (또는 상기 화합물 또는 유효성분 없이) 통상적이거나 또는 특정 비율로 통상적이거나 또는 신규한 성분을 함유할 수 있으며, 상기 약제학적 제형 단위는 사용하려는 예정된 일일 투여량 범위와 동일한 유효성분의 적합한 유효량을 포함할 수 있다. 유효성분을 20 ㎎ 내지 100 ㎎, 좀 더 보편적으로 정제 당 10 ㎎ 내지 250 ㎎ 을 포함하는 정제가 대표적인 약제학적 제형단위이다.
치료방법
가장 바람직한 치료학적 지표를 나타냄과 동시에 높은 활성도 및 낮은 독성으로 인해, 본 발명의 유효성분을, 이에 민감하게 반응하는 징후나 증상 또는 이러한 적용의 다른 경우에 나타나는 징후나 증상을 치료, 완화, 회복, 일시적 완화 또는 제거하기 위해 피검자[예를 들어, 살아있는 동물(사람 포함)의 체내]에게 투여할 수 있으며, 특히 바람직하게 경구, 직장 또는 비경구(정맥내 및 피하 투여 포함)나 또는 몇몇 경우에는 국소적인 경로를 통해 유효량을 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 수반하는, 동시에 또는 함께 약학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 적합한 투여량 범위는 1 - 1000 mg/일, 바람직하게 10 - 500 ㎎/일, 특히 바람직하게 50 - 500 ㎎/일이며, 이는 일반적으로 정확한 투여 방법, 투여 형태, 투여에 따른 징후, 피검자와 그의 체중 및 담당 의사나 수의사의 선호 및 경험에 따른다.
대표적인 약학적 조성물의 예
일반적으로 사용하는 용매, 보조 약제(auxiliary agent) 및 담체와 함께, 반응 산물은 정제, 코팅 정제, 캡슐, 점적용액, 좌약, 주사 및 주입 제제 등으로 제조할 수 있으며 경구, 직장, 비경구 및 부가적인 경로를 통해 치료학적으로 투여할 수 있다. 대표적인 약학적 조성물을 하기에 나타내었다.
(a) 유효성분을 함유하는, 경구 투여하기에 적합한 정제는 통상적인 정제 기술로 제조할 수 있다.
(b) 좌약으로 사용하기 위해, 실온에서는 고체이나 체온 정도에서는 용해되는 폴리에틸렌글리콜과 같은 일반적인 좌제기제는 유효성분과 통합하여 사용할 수 있다.
(c) 비경구(정맥내 및 피하 투여 포함)용 멸균액으로 사용하기 위해, 유효량의 통상적인 성분과 함께 유효성분을 사용하며, 이 유효성분은 여과, 앰플이나 IV-점적병으로의 무균충전 및 충분한 양의 멸균을 위한 고압멸균과 같은 통상적인 절차에 따른 염화나트륨 및 충분한 양의 2차-증류수 등과 같다.
이외의 적합한 약학적 조성물은 본 분야의 숙련자들에게 즉시 명백해질 것이다.
다음 실시예에서도 또한 다음과 같이 설명하였으나 이에 국한되지는 않는다.
실시예 18
정제
10 ㎎ 의 유효성분을 함유하는 정제로 사용하기에 적합한 제형은 다음과 같다 :
Figure 112004019152286-pct00061





실시예 19
정제
100 mg 의 유효성분을 함유하는 정제로 사용하기에 적합한 또다른 정제는 다음과 같다 :
Figure 112004037404646-pct00087
실시예 20
캡술 제형
50 mg 의 유효성분을 함유하는 캡슐로 사용하기에 적합한 제형은 다음과 같고, 이는 젤라틴 캡슐에 충진되어 있다 :
Figure 112004019152286-pct00063

실시예 21
주사용 용액
1 % 의 유효성분을 함유하는 주사액으로 사용하기에 적합한 제형은 다음과 같다 :
Figure 112004019152286-pct00064

실시예 22
경구 투여용 액상 제형
1 ㎖ 의 혼합물내에 2 ㎎ 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ의 액상 혼합물의 적합한 제형은 다음과 같다 :
Figure 112004037404646-pct00088
실시예 23
경구 투여용 액상 제형
1 ㎖ 의 혼합물내에 20 ㎎ 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ 액상 혼합물의 적합한 또다른 제형은 다음과 같다 :
Figure 112004037404646-pct00089
삭제
실시예 24
경구 투여용 액상 제형
1 ㎖ 의 혼합물내에 2 ㎎ 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ 액상 혼합물의 적합한 또다른 제형은 다음과 같다 :
Figure 112004037404646-pct00090
실시예 25
에어로졸 제형
180 g 의 에어로졸 용액은 다음을 함유한다 :
Figure 112004037404646-pct00091
15 ㎖ 의 용액을 에어로졸 알루미늄 캔에 충진하고 투여 밸브로 덮은 다음 3.0 바에서 세척하였다.
실시예 26
TDS 제형
100 g 의 용액은 다음을 함유한다 :
Figure 112004019152286-pct00069
1.8 ㎖ 의 용액은 접착 배킹 호일 (adhensive backing foil)로 싸인 플리스(fleece)에 놓는다. 상기 계는 사용 전에 제거될 보호 라이너에 의해 닫혀있다.

실시예 27
나노입자 제형
10 g 의 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자(nanoparticle)는 다음을 함유한다 :
Figure 112004019152286-pct00070

폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자를 중합 반응 매질로서 물/0.1 N HCl/에탄올 혼합물에서 유탁액 중합 반응으로 제조하였다. 마지막으로 현탁액내 나노입자를 진공하에서 냉동건조시켰다.
약리학-개요
본원에서 청구한, 명백하진 않지만 “전체적인 주된 물질 ”로 표현되는, 본 발명의 유효성분 및 이의 약학적 조성물과 이것으로 치료하는 방법은 훌륭한 장점 및 예측할 수 없는 성질을 특징으로 한다. 화합물 및 이의 약학적 조성물은 기준으로 인정된 믿을만한 실험 방법에서 다음의 중요한 성질 및 특징을 나타낸다 :
이들은 전신-활성이고, 신속한 차단/비차단 동력학 및 강한 전압 의존성을 수반하는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질이다. 따라서, 글루타메이트성 전달 장애를 포함하는 광범위한 CNS 장애를 치료하기 위해 살아있는 동물 숙주에게 적용하거나 또는 투여함으로써 반응성 증상의 치료, 제거, 일시적 완화, 고통의 경감 및 개선에 유용하다.
상기 화합물은 또한 전신 - 활성이고, 비 - 경쟁적인 5HT3 및 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질이다. 따라서, 세로토닌성 또는 니코틴작용성 전달 장애를 포함하는 광범위한 CNS 장애를 치료하기 위해 살아있는 동물 숙주에게 적용하거나 또는 투여함으로써 반응성 증상의 치료, 제거, 일시적 완화, 고통의 경감 및 개선에 유용하다.
방법
수용체 결합 연구
수컷 스프래그 - 돌레이 랫(200 - 250 g)의 목을 베어 그들의 뇌를 빠르게 제거하였다. 피질을 절개하고 글래스-테프론(glass - Teflon) 균질기를 사용하여 부피가 20 인 냉각된 0.32 M 수크로스에서 균질화시켰다. 균질액을 1000 xg 에서 10 분간 원심분리시켰다. 펠렛은 버리고 상청액을 20,000 xg 에서 20 분간 원심분리시켰다. 결과적으로 생성된 펠렛을 부피가 20 인 증류수에 재-현탁시키고 8000 xg 에서 20 분간 원심분리시켰다. 그 다음, 상청액과 연막(buffy coat)을 pH 8.0, 50 mM 트리스-HCl 의 존재하에 20 분 동안 48,000 xg 으로 원심분리시켰다. 펠렛을 재-현탁시킨 후에, pH 8.0, 50 mM 트리스- HCl 의 존재하에 20 분 동안 48,000 xg 으로 2 회 내지 3 회 이상 원심분리시켰다. 모든 원심분리 단계를 4 ℃ 에서 수행하였다. 부피가 5 인 pH 8.0, 50 mM 트리스-HCl 에 재현탁시킨 후, 세포막 현탁액을 -80 ℃ 로 급속히 냉동시켰다.
세포막을 분석하는 당일에 해동하였으며 pH 8.0, 50 mM 트리스-HCl 에 재현탁시켜 4 회 세척하고 48,000 xg 에서 20 분간 원심분리시켰으며, 마지막으로 pH 7.4 의 50 mM 트리스-HCl 에 재현탁시켰다. 최종 세포막 제제의 단백질량(250 - 500 ㎍/㎖)을 Lowry 등의 방법(1951)에 따라 결정하였다. 유리병에 글리신(10 μM), 글루타메이트(10 μM) 및 125 - 250 ㎍ 의 단백질(총 부피는 0.5 ml) 및 다양한 농도의 실험 제제(중복시에는 농도 10)와 함께 [3H]-(+)-MK-801(23.9 Ci/mmol, 5 nM, 듀폰 엔이엔으로부터 입수)을 첨가함으로써 항온을 시작하였다. 실온에서 120 분 동안 계속 항온시켰다(사용된 조건하에서 평형이 이루어짐). 비 - 특이 결합은 표지되지 않은 (+)-MK-801(10 μM)을 첨가함으로써 규정된다. 밀리포어 필터 시스템(Millipore filter system)을 사용하여 항온을 종료하였다. 시료를 일정한 진공상태 하에 슐레이처 앤드 슈엘(Schleicher & Schuell)에서 구입한 유리섬유 필터 상에서 냉각시킨 4 ㎖ 의 분석 완충액으로 2 회 세척하였다. 분리시키고 세척한 후에, 여과기를 섬광 액체(5 ml ; 울티마 골드로부터 입수) 안에 넣어두고, 여과기에 남아있는 방사능을 일반적인 액체 섬광 계수기(휴렛 팩커드의 리퀴드 신틸레이션 아날라이저)로 측정하였다. 4.6 nM 의 [3H]-(+)-MK-801 의 Kd 값을 스캐트차드(Scatchard) 분석법으로 측정하였으며, 이는 쳉 플루소프(Cheng Prussoff) 관계에 따라 배제물의 친화도를 Kd 값으로 계산하기 위해 사용된다. 대부분의 길항물질을 3 내지 7 회의 개별 실험으로 시험하였다.
제노푸스의 난모세포에서의 NMDA 및 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 아형의 발현
성숙한 암컷 제노푸스 레비스를 외과적으로 수술하기 전에 얼음에 담구어진 0.2 % 의 트리카인으로 15 분 동안 마취시켰다. 난모세포를 분리하여 Ca2+ - 유리 난모세포 링거액(82.5 mM NaCl, 2 mM KCl, 2 mM MgCl2 및 5 mM HEPES, pH 7.5)에 용해시킨 2 ㎎/㎖ 의 콜라게나제 (제 П형)로 실온에서 30 분 동안 항온시키고, OR-2(100 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2 및 5 mM HEPES, pH 7.5)로 충분히 세척하였다. 남아있는 여포세포층을 미세한 포셉을 사용하여 수동적으로 제거하고 난모세포를 OR-2 에 보관하였다. RNA 를 DEPC - 처리된 멸균 증류수에 용해시켰다. NMDA NR1a 서브유닛에 대한 RNA 를 NR2A 서브유닛에 대한 RNA 와 1:1 로 혼합하였다. 마찬가지로, 신경원 세포의 니코틴작용성 α4 RNA 를 β2 서브유닛에 대한 RNA 와 1:1 로 혼합하였다. 각각 50 내지 100 nℓ인 RNA 혼합물을 나노리터 주사기(월드 프리시젼 인스트루먼츠로부터 입수)를 이용하여 난모세포의 세포질내로 주사하였다. OR-2 에서 난모세포를 연속 3 내지 6 일 동안 19 ℃ 로 항온시켰다.
주사한지 2 - 6 일 후에, 표준 쌍 - 전극 전압 - 고정법 (진클램프 500 증폭기)을 이용하여 전자생리학적 반응을 얻었다. 전극은 0.2 내지 0.4 MΩ 사이의 저항을 가지며 3 M 의 KCl 로 충진되었다. 2 내지 3 초의 교환시간을 갖는 주문하여 만들어진 챔버에서 기록하였다. 욕조 내의 용액은 Ca2+ 이 없도록 제조된 용액이며, 이로 인해 Ca2+- 유도 Cl- 전류(100 mM NaCl, 2 mM KCl, 5 mM HEPES 및 2 mM BaCl2, pH 7.5)를 피할 수 있다. -70 mV 에서 고정된 난모세포에 대해 2 내지 3 분 마다 30 - 40 초간 1 mM 의 글루타메이트 및 10 μM 의 글리신을 수동으로 공동 - 적용시킴으로써 NMDA 수용체를 활성화시켰다. -70 mV 에서 고정된 난모세포에 대해 2 내지 3 분 마다 30 - 40 초간 100 μM 의 아세틸콜린을 적용시켜 신경원 세포의 니코틴작동성 수용체를 활성화시켰다. 안정한 조절 반응을 얻은 후에, log 3 사이의 6 - 7 의 상이한 농축물을 예비항온시킴으로써 길항물질에 의한 완전한 농도-반응 곡선을 획득할 수 있었다.
최종 분석을 위해 안정한 세포의 결과만을 수용하였으며, 이는 시험된 길항물질을 제거한 후의 NMDA 에 대한 적어도 50 % 의 반응 회복을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 동일한 세포에서의 소수의 쇠퇴 또는 증감으로 인해 약물 활동으로부터의 회복이 항상 100 % 이루어지는 것은 아니다. 존재할 경우, 이는 대조 및 회복 둘다의 각각의 농도에서의 길항작용 % 를 근거로 하고 이러한 쇠퇴에 대한 직선 시간 구간을 추정함으로써 항상 보충된다. 모든 길항물질을 적어도 4 개의 세포 상에서 6 내지 7 의 농도에 의한 정상상태 차단으로 평가하였다. 평형 차단은 길항물질의 농도에 따라 1 내지 3 의 작동물질을 적용시켜 이루어졌다.
NR1a/2A 수용체를 발현하는 제노푸스 난모세포에서 90 - 180 초간 글루타메이트 (100 μM 및 10 μM 의 글리신)가 계속해서 존재하는 조건에서 10 - 20 초간 다양한 농도의 불포화된 아미노 - 알킬 - 시클로헥산(log 3 투여량 양생법에서 보통 5)을 사용하여 반응속도록적 실험을 수행하였다. 상기 실험에서 사용된 관류 시스템은 1 초 이하의 교환시간을 갖는 작동물질 및 길항물질의 신속한 세척을 가능케 하는 변형된 난모세포 캐루셀(carousel) 시스템이다. 창에 대한 TIDA 프로그램을 이용하여 지수를 맞추었으며 대부분의 반응은 단일 지수에 의해 잘 맞추어진다. 상기 동일한 시스템은 차단의 전압 - 의존성을 측정하기 위해 사용되나 욕조안의 용액은 내인성의 전압 - 활성화 및 Ca2+ 활성화 Cl- 전류를 차단하기 위해 플루페남산(100 μM)을 포함한다. 또한, Ba2+(2 mM)을 저농도의 Ca2+(0.2 mM)로 치환하였다. 좀 더 높은 농도의 길항물질(일반적으로 IC50 의 10 배 정도)로 평형을 차단시킨 다음, 5 개의 램프를 2 초에 걸쳐서 -70 mV 내지 +30 mV 로 가동시켰다. 길항물질을 사용하기 전 및 반응의 회복 후에, 유사 램프는 욕조 내의 용액에서 작동하고 길항물질이 없는 글루타메이트에 대해서도 작동하였다. 글루타메이트가 존재하지 않는 상태에서의 누설 전류는 글루타메이트 곡선 및 글루타메이트와 길항물질을 함께 사용한 곡선에 기초를 두고 있다. 그런 다음 전압 의존성을 글루타메이트 곡선 및 글루타메이트와 길항물질을 함께 사용한 곡선을 비교함으로써 측정하였다.
NMDA 및 니코틴에 대한 패치 클램프
랫 태아(E20 내지 E21)로부터 해마를 수득한 후 얼음상의 칼슘 및 마그네슘이 없는 행크 완충염용액(기브코로부터 입수)으로 옮겼다. 세포를 0.66 % 트립신/0.1 % DNA아제(시그마로부터 입수)로 8 분간 예비-항온한 뒤 0.05 % DNA아제/0.3 % 오보뮤코이드(시그마로부터 입수)에서 기계적으로 해리시켰다. 그런 다음 해리된 세포를 18 xg 에서 10 분 동안 원심분리시키고 최소필수배지(기브코로부터 입수)에서 재-현탁시켜 폴리-L-리신(시그마로부터 입수)-예비코팅된 플라스틱 페트리접시(팔콘으로부터 입수)에 150,000 세포/㎝2 의 밀도로 평판하였다. 상기 세포를 5 % 우태아혈청 및 5 % 마혈청(기브코로부터 입수)을 보충한 NaHCO3/HEPES - 완충 최소필수배지에 배양하고 95 % 습도, 5 % CO2 로 37 ℃ 에서 항온하였다. 생체외에서 약 7 일 후 시토신-D-아라비노푸라노사이드(20 M, 시그마로부터 입수)로 신경교 유사분열 진행을 저해한 후에 배지를 완전히 교체하였다. 그 후에, 배지를 2 주 마다 부분적으로 교체하였다.
패치 클램프 기록을 EPC-7 증폭기(리스트로부터 입수)의 보조하에 실온(20 - 22 ℃)에서 연마된 유리전극(4 - 6 m)을 사용하여 전체 세포 모드에서 이 신경세포로부터 측정하였다. 보통의 유출량(10 - 20 ms 교환시간)을 갖는 주문하여 만들어진 빠른 초융합계(superfusion system)의 채널을 전환하여 시험물질을 공급하였다. 세포내 용액의 함량은 다음과 같다(mM) : CsCl(120), TEACl(20), EGTA(10), MgCl2(1), CaCl2(0.2), 글루코스(10), ATP(2), cAMP(0.25) ; CsOH 또는 HCl 로 용액의 pH 를 7.3 으로 맞추었다. 세포외 용액은 다음과 같은 기본 조성을 갖는다(mM) : NaCl(140), KCl(3), CaCl2(0.2), 글루코스(10), HEPES(10), 수크로스(4.5), 테트로도톡신(TTX3*10-4). 글리신(1M)은 모든 용액에 존재한다 : 글리신B 수용체의 약 80 - 85 % 의 활성을 일으키기에 충분한 농도. 최종 분석을 위해 안정한 세포로부터의 결과만을 수용하였으며, 이는 시험된 길항물질에 의한 적어도 75 % 의 감퇴로 인한 NMDA 에 대한 반응의 회복을 나타낸다.
5HT 3 에 대한 패치 클램프
N1E-115 세포를 유러피안 컬렉션 오브 셀 컬처스(ECACC, 영국 솔즈베리에 소재)에서 구입하여 추가로 사용할 때까지 -80 ℃ 에 저장하였다. 이 세포를 플라스틱 페트리접시(팔콘으로부터 입수)에 100,000 세포/㎠ 의 밀도로 평판하고 15 % 우태아혈청(기브코로부터 입수)을 보충한 NaHCO3/HEPES-완충 최소필수배지(MEM)에 배양하여 95 % 습도, 5 % CO2 로 37 ℃ 에서 항온하였다. 배지를 매일 완전히 교체하였다. 3 일에 한번씩, 세포를 트립신-EDTA(PBS 내 1 %)로 처리하고 MEM 에 재현탁하여 1000 rpm 에서 4 분간 원심분리한 뒤 새로운 페트리접시에 재-접종하였다.
-70 mV 에서의 패치 클램프 기록은 EPC-7 증폭기(리스트로부터 입수)를 수반하는, 실온(20 - 22 ℃)에서 연마된 유리전극(2 - 6 MΩ)을 사용하여 전체 세포 모드로 접종한 다음, 2 - 3 일 후에 상승된 세포로부터 측정하였다. 세포내 용액의 함량은 다음과 같다(mM) : CsCl(130), HEPES(10), EGTA(10), MgCl2(2), CaCl2(2), K-ATP(2), 트리스-GTP(0.2), D-글루코스(10) ; CsOH 또는 HCl 로 용액의 pH 를 7.3 으로 조절하였다. 세포외 용액은 다음과 같은 기본 조성을 갖는다(mM) : NaCl(124), KCl(2.8), HEPES(10) ; NaOH 또는 HCl 로 용액의 pH 를 7.3 으로 조절하였다.
전체 - 세포 윤곽을 확립한 후에, 상기 세포를 유리 기질로부터 들어올리고 빠른 초융합 장치를 사용하여 세로토닌(10 μM), 메만틴 및 불포화된 아미노 - 알킬 - 시클로헥산 유도체를 다양한 농도로 적용하였다. 피에조 번역기 - 피동 쌍동(piezo translator - driven double - barrelled) 적용 피펫을 사용하여 상승된 세포를 세로토닌 - 유리 용액이나 또는 세로토닌 - 함유 용액에 노출시켰다. 2 개의 2 차 세로토닌 펄스는 60 초 마다 도달하였다. 추정 길항물질을 아쿠아 비디스트(aqua - bidest)에 용해시키고 바람직한 농도가 되도록 욕조 내의 용액으로 희석시켰다. 최종 분석을 위해 안정한 세포로부터의 결과만을 수용하였으며, 이는 화합물을 제거한 후에 세로토닌에 대한 적어도 50 % 의 반응 회복을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 동일한 세포에서의 쇠퇴로 인해 약물 활동으로부터 항상 100 % 회복되는 것은 아니다(10 분 동안 10 % 이하). 존재할 경우, 이는 대조 및 회복 둘다의 각각의 농도에서의 길항작용 백분율을 근거로 하며 상기 쇠퇴에 대한 직선 시간 구간을 추정함으로써 항상 보충되었다. 모든 길항물질을 적어도 5 개의 세포 상에서 3 내지 6 의 농도에 의한 정상상태 차단으로 평가하였다. 평형은 길항물질의 농도에 따라 2 내지 5 의 작동물질을 적용함으로써 차단되었다.
생체내
항경련성 활성
우리당 5 마리씩 사육된 NMR 암컷 마우스(18 - 28 g)를 최대 전기자극(MES) 및 운동성 장애 실험에 사용하였다. 모든 동물들은 12 시간 명-암 주기 (오전 6 시에 빛을 준다) 및 조절된 온도(20 ± 0.5 ℃)하 에서 물과 음식을 임의로 공급하여 사육하였다. 모든 실험을 오전 10 시와 오후 5 시 사이에 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한은 경련 유발 30 분 전에 실험된 제제를 복강내로 주사하였다(하기를 참조하라). 모든 화합물을 0.9 % 식염수에 용해시켰다.
MES 실험은 골격근이완 작용(견인 반사) 및 운동성 공조(로타로드 ; rotarod)에 대한 실험과 병행하여 수행하였다. 마우스의 견인 반사 실험에서는 마우스의 앞발을 수평 막대위에 올려놓고 10 초 내에 네 발 모두를 줄 위에 올리도록 하였다. 운동실조 실험(운동성 공조)을 하기 위해 마우스를 가속시킨 로타로드 위에 올려놓고 1 분 동안 막대위에 머무르도록 하였다. 각 실험 모두를 3 회 반복하는 동안 기준상태에 도달하지 못한 마우스만이 각각 골격근이완 또는 운동실조를 나타낸다고 여겨진다. 이러한 실험 후 각막의 전극을 통하여 MES(100 Hz, 0.5 초 충격 지속기간, 50 mA 충격 강도, 0.9 ms 임펄스 지속기간, 우고 바실로부터 입수함)를 적용시켰다. 강직성 경련의 존재를 기록하였다(몸으로부터 최소 90°의 각도를 보이는 뒷발의 강직성 신장). 계수적 투여량 반응에 대한 리치필드 윌콕슨 실험을 사용하여 기록된 모든 파라미터들(항경련성 활성 및 운동성 부작용)에 대한 ED50 을 얻기 위한 것이 목적이다. 전기자극 경련의 길항작용에 대한 ED50 으로 부작용(운동실조 또는 골격근이완 작용)에 대한 ED50 을 구분한 것을 치료적 지침(TI)으로 이용하였다.
통계학적 분석
패치 클램프 및 결합 연구에서의 IC50 을 그래피트 컴퓨터 프로그램(영국의 에리타쿠스 소프트웨어로부터 입수)을 사용한 4 가지 파라미터 병참방정식에 따라 계산하였다. 그 다음, 결합 연구에 대한 Ki 값을 쳉 앤드 프루소프에 따라 결정하였다. 제시된 결합값은 3 - 5 회 측정의(각각 2 회 반복해서 측정됨) 평균±SEM 이다.
0 % 내지 100 % 의 효과에 대해 교정된 프로빗 분석(리치필드 앤드 윌콕슨으로부터 입수)에 따라 분류된 ED50 을 계산하기 위해 각각의 생체내 실험(투여량당 5 - 8 동물)에서 4 - 7 투여량을 실험하였다. ED50 은 95 % 의 신뢰한계(Cl)를 나타낸다. 생체외 효능과 생체내 항경련성 활성을 비교하기 위해 피어슨 곱적률 상관 분석(잔델 사이언티픽의 시그마 스태트)을 사용하였다.
결과
MRZ 번호
화학명을 나타내기 위해 MRZ 번호를 사용하였다. MRZ 번호 및 이들 각각의 화학명을 “MRZ 목록 ”에 나타내었다.
Figure 112004019152286-pct00071
MK-80 결합
모든 화합물을 1 내지 83 μM 사이의 Ki 값을 갖는 [3H]-(+)-MK-801 으로 치환하였다(표 1 을 참조).
Figure 112004019152286-pct00072
대표적인 화합물에 대한 결과를 도 1 에 나타내었다.


제노푸스 난모세포에서의 NMDA 수용체 아형의 발현
MRZ 2/759 에 의한 NMDA 수용체 차단은 NR1a/2A 수용체를 발현하는 제노푸스 난모세포에서 (도 2 의 왼쪽 참조), 100 초 동안 -70 mV 에서 글루타메이트(100 μM) 및 글리신(10 μM)이 계속해서 존재하는 조건에서 10 초 동안 다양한 농도(log 3 투여량 양생법으로 0.1 내지 100 μM)를 사용하여 결정되었다. 길항물질에 대한 차단 백분율을 그래프에 도시한 다음 병참방정식에 따라 곡선을 맞춤으로써 MRZ 2/759 (IC50 = 1.99 μM, 0.75 의 힐)의 효능을 측정하였다(도 2 의 오른쪽 참조).
패치 클램프
NMDA (-70 mV 에서 1 M 의 글리신을 함유하여 200 M 임)에 대한 새롭게 해리된 해마 신경세포의 정상상태 내부 전류의 반응은 MRZ 2/759 에 의해 길항작용을 일으킨다. 피크 및 정상상태 전류는 이들의 효과가 글리신 B 부위에 전달되지 않을 만큼 유사한 정도로 영향을 받는다. 상기 길항작용의 비경쟁적 성질에 대한 강력한 증거는 차단작용의 분명한 용도 및 전압 의존성에 의해 제시되었다. 도 3 을 참조하라.


생체내
항경련성 활성
MES 및 근육이완제의 작용 결과를 표 2 에 나타내었다.
Figure 112004019152286-pct00073
* * * * *
전술한 바로부터 결론적으로, 본 발명은 신규하고 유효하며 예측 불가능한 본 발명 화합물의 적용 및 용도를 제시한다는 것은 명백하다. 화합물은 신규한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법과 치료하는 방법 뿐만 아니라 상기에 좀더 명확하게-열거된 특징 및 장점을 모두 지니는, 본 발명에 따른 유효성분을 포함한다.
기록된 실험에 의해 증명된 본 발명의 활성제 및 이의 조성물의 높은 활성도는 하류 동물 뿐만 아니라 인체에서도 유효한 활성에 기초하는 유용성을 나타내었다. 그러나, 인체에서의 임상적 검토는 완전하지 않다. 인체에 사용하기 위하여 본 발명의 범주내에 해당하는 화합물 또는 조성물의 유통 및 매매는, 당연히 그러한 현안에 대해 판결을 내릴 책임이 있으며 권한을 부여받은 미 연방 식품 의약품국과 같은 정부 기관에 의해 승인된 것에 근거하여야 할 것임을 명확히 이해할 것이다.
결론
순간 불포화된 1-아미노-알킬시클로헥산은 전신 - 활성이고 신속한 차단/비차단 동력학 및 강한 전압-의존성을 수반하는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질의 신규한 종류이다. 이들의 적당한 효능과 신속한 동력학을 고려하여 이들은 글루타메이트성 전달 장애를 포함하는 CNS 질병의 광범위한 치료에 유용할 것이다.
따라서 이러한 화합물들을 살아있는 동물, 특히 인체의 다음과 같은 장애들을 치료하는데 적용하였다. 1. 발작 중 국소빈혈, 외상, 저산소증, 저혈당증, 녹내장 및 간성뇌증과 같은 신경흥분성독성. 2. 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성측삭경화증, AIDS-신경변성, 올리브교소뇌위축, 투렛 증후군, 운동신경원 질병, 미토콘드리아성 기능부전, 크로사코프 증후군, 크로이츠펠트-야콥병과 같은 만성 신경변성 질병. 3. 만성 동통, 약물 내성, 약물의존성 및 약물탐닉(예를 들어, 아편양제제, 코카인, 벤조디아제핀, 니코틴 및 알콜)과 같은 중추신경계상의 장기 성형 변화와 관련된 다른 질병들. 4. 간질, 지발성디스키네시아, 정신분열증, 불안증, 우울증, 급성 동통, 경련 및 이명.
게다가, 이 화합물들이 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 및 5HT3 수용체 길항물질도 됨을 발견하였다. 그러므로, 본 발명의 화합물을 대증(symptomatic) 및 신경예방(neuroprotective) 목적(예를 들어, 구토, 니코틴 남용, 정신분열증, 소뇌성 진전, IBS, 편두통, 우울증 장애, 인식장애, 파킨슨병 치료-관련 정신병 및 식욕장애) 둘 다를 위해 니코틴작용성 및 5HT3 수용체 매개 징후를 나타내는 살아있는 동물 신체, 특히, 인체의 장애를 치료하는데 적용됨을 발견하였다.
게다가, 상기 언급한 바와 같이, 적어도 부분적인 아민 치환기로 인해, 본 발명의 화합물은 또한 상기 언급한 작용의 메카니즘에 관련되지 않는 징후에 효과가 있으며 이는 면역조정 활성, 항말라리아와 항 트리파노소마성 효능, 항 - 보르나 바이러스, 항 - HSV 및 항 - C 형 간염 바이러스 활성을 나타낸다.
선택된 병의 진행을 저해하거나 경감시키기 위해 본 발명의 화합물로 살아있는 동물 신체를 치료하는 방법은 경감시키고자 하는 특정 병을 경감시키는데 효과적인 선택된 투여량을 사용하는 정상적으로 용인가능한 모든 약학적 경로로 이미 공지되었다.
선택된 병 또는 증상, 특히 NMDA 수용체 길항물질, 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질, 5HT3 길항물질 또는 면역조정 활성, 항말라리아 및 항트리파노소마성 효능, 항 - 보르나 바이러스 및 항 - HSV 및 항 - C 형 간염 바이러스 활성을 나타내는 화합물로 치료할 수 있는 병 또는 증상의 진행을 저해하거나 경감시키는 살아있는 동물 치료용 약제 제조시 본 발명의 화합물은 약학적으로 용인가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 유효량의 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 일반적 방식 및 치료방법, 약학적 조성물 및 약제 제조시 본 발명의 화합물의 용도에 사용된다.
대표적인 약학적 조성물은 유효성분을 적절한 약학적으로 용인가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제조하며 상기에 기재한 바와 같이, 경구투여용, 주사용 또는 경피용 약제를 제조하기 위한 정제, 캡슐, 주사용액, 액상 경구 제형, 에어로졸 제형, TDS 제형 및 나노입자 제형을 포함한다.
* * * * *
본 발명은 실험의 정확한 세부 사항 또는 정확한 조성물 방법, 제조 과정 또는 실시형태에 나타나고 기재되어 있는 것으로 국한되지 않으며, 본 발명의 명백한 변형 및 등가물은 본 분야의 숙련자들에게 명백해 질 것이며, 본 발명은 첨부한 청구범위에 대해 법적으로 용인될 수 있는 전 범위에 의해서만 제한된다.
Figure 112004019152286-pct00074
Figure 112004019152286-pct00075

Claims (11)

  1. 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염
    화학식 Ⅰ
    Figure 112004037404646-pct00076
    이 식에서,
    U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이고 ; Rp 와 Rq 중 하나 또는 그 이상이 수소가 아니고 Rr 과 Rs 중 하나 또는 그 이상이 수소가 아니며 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
    - R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
    - n + m 은 0, 1 또는 2 이고,
    - A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급
    알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서
    선택한 것이고,
    - R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6),
    선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
    알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
    - R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6),
    선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
    알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌
    (C2-C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고 또는 R3 및 R4 가 N 과
    함께 임의로 C1-6 알킬- 이나 C2-6 알켄일- 또는 이 둘 다로
    치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로
    알켄을 형성하고,
    - R5 는 독립적으로 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나
    가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)
    중에서 선택하거나, 또는 R5 는 부착된 탄소 및 인접 탄소와
    결합하여 이중결합을 형성하고,
    - Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
    알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
    가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 Rp, Rq, Rr
    및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및
    인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는
    독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
  2. 다음 중에서 선택한 제 1 항의 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염
    1-에텐일-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 ;
    2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)에탄아민 ;
    1-아미노-3,3,5-트리메틸-2-시클로헥센 ;
    1,3,5,5-테트라메틸-2-시클로헥센-1-아민 ;
    1-알릴-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산아민 ;
    1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)-2-프로판아민 ;
    1-(3,3-디에틸-5,5-디메틸시클로헥실리덴)-2-프로판아민 ;
    시스-3-비닐-1,3,트란스-5-트리메틸시클로헥실아민 ;
    2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸-1-시클로헥센-1-일)-2-프로판아민 ;
    1-(1-알릴-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피페리딘 ;
    2-(1-비닐-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실-1)에틸아민 ;
    1-[3,3,5,5-테트라메틸-1-(3-메틸-2-부텐일)시클로헥실]피페리딘 ;
    1-[3,3,5,5-테트라메틸-1-(2-프로핀일)시클로헥실]피페리딘 ;
    2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-4-펜텐일아민 ;
    3-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)프로판아민 ;
    2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)-2-프로판아민 ;
    2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)프로판아민 ;
    N-메틸-1-에텐일-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 ; 및
    N-알릴-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산아민.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 면역조정, 항-말라리아, 항-보르나 바이러스나 항-C 형 간염, 항-트리파노소마성 및 항-HSV 효능을 위해, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 희석제, 부형제 및 담체 중 하나 또는 그 이상, 및 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 포함하는, 증상을 경감시키기 위한 약학적 조성물
    화학식 Ⅰ
    Figure 112004037404646-pct00078
    이 식에서,
    U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이고 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
    - R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
    - n + m 은 0, 1 또는 2 이고,
    - A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급
    알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서
    선택한 것이고,
    - R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6),
    선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
    알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
    - R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6),
    선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
    알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌
    (C2-C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고 또는 R3 및 R4 가 N 과
    함께 임의로 C1-6 알킬- 이나 C2-6 알켄일- 또는 이 둘 다로
    치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로
    알켄을 형성하고,
    - R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
    알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
    가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq, Rr
    및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및
    인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는
    독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
  6. N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 길항물질에 의해 치료가능한 다음의 질환 (1), (2), (3) 및 (4) 중에서 선택한 증상을 경감시키기 위해, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 희석제와 부형제 및 담체 중 하나 또는 그 이상, 또한 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 포함하는 약학적 조성물
    (1) 발작 중 국소빈혈, 외상, 저산소증, 저혈당증, 녹내장 및 간성뇌증
    중에서 선택한 신경흥분성독성 ;
    (2) 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증,
    근위축성측삭경화증, AIDS-신경변성, 올리브교소뇌위축, 투렛 증후군,
    운동신경원 질병, 미토콘드리아성 기능부전, 코르사코프 증후군 및
    크로이츠펠트-야콥병 중에서 선택한 만성 신경변성 질병 ;
    (3) 만성 동통, 및 아편양제제, 코카인, 벤조디아제핀, 니코틴 및 알콜
    중에서 선택한 약물의 내성, 의존성 및 탐닉 중에서 선택한
    중추신경계상의 장기 성형 변화와 관련된 다른 질병 ; 및
    (4) 간질, 지발성디스키네시아, L-3-(3,4-디히드록시페닐)알라닌 (L-DOPA)-
    유도 운동이상증, 정신분열증, 불안증, 우울증, 급성 동통, 경련 및
    이명
    화학식 Ⅰ
    Figure 112006047303614-pct00079
    이 식에서,
    U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔,
    시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔,
    시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-
    디엔 중에서 선택한 것이고 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때,
    -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이
    선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난
    저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
    - R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
    - n + m 은 0, 1 또는 2 이고,
    - A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난
    저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)
    중에서 선택한 것이고,
    - R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
    알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
    가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
    - R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
    알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
    가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및
    R4 가 함께 알킬렌(C2-C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고
    또는 R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 이나
    C2-6 알켄일- 또는 이 둘 다로 치환된 3-7 개의 원자로
    이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하고,
    - R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난
    저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및
    선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는
    R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해
    부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr
    및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할
    수 있다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 희석제, 부형제 및 담체 중 하나 또는 그 이상, 및 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 포함하는, 불안장애, 우울성 장애, 정신분열증 및 치료 관련 정신병, 약물 및 알콜 남용 장애, 인식장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 소뇌성 진전, 편두통, 식욕장애, 염증성 장 증후군(IBS) 및 구토 중에서 선택한, 5HT3 길항물질에 의해 치료가능한 증상을 경감시키기 위한 약학적 조성물
    화학식 Ⅰ
    Figure 112004037404646-pct00082
    이 식에서,
    U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-디엔 중에서 선택한 것이고 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때, -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
    - R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
    - n + m 은 0, 1 또는 2 이고,
    - A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급
    알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서
    선택한 것이고,
    - R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6),
    선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
    알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
    - R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6),
    선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급
    알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및 R4 가 함께 알킬렌
    (C2-C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고 또는 R3 및 R4 가 N 과
    함께 임의로 C1-6 알킬- 이나 C2-6 알켄일- 또는 이 둘 다로
    치환된 3-7 개의 원자로 이루어진 아자시클로알칸 또는 아자시클로
    알켄을 형성하고,
    - R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
    알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
    가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R5, Rp, Rq, Rr
    및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해 부착된 탄소 및
    인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs 는
    독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을 형성할 수 있다.
  10. 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 희석제와 부형제 및 담체 중 하나 또는 그 이상, 또한 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 중에서 선택한 화합물과 이 화합물의 광학적 이성질체 및 약학적으로 용인가능한 이의 산 또는 염기 부가 염의 유효량을 포함하는, 투렛 증후군, 불안장애, 정신분열증, 약물 남용, 니코틴 남용, 코카인 남용, 운동이상증[헌팅턴병, L-3-(3,4-디히드록시페닐)알라닌 (L-DOPA)-유도 운동이상증], 주의력결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 알츠하이머병, 파킨슨병 및 동통 중에서 선택한, 신경원 세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질에 의해 치료가능한 증상을 경감시키기 위한 약학적 조성물
    화학식 Ⅰ
    Figure 112006047303614-pct00083
    이 식에서,
    U-V-W-X-Y-Z 는 시클로헥산, 시클로헥스-1-엔, 시클로헥스-2-엔,
    시클로헥스-3-엔, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔,
    시클로헥사-1,5-디엔, 시클로헥사-2,4-디엔 및 시클로헥사-2,5-
    디엔 중에서 선택한 것이고 ; U-Z 가 모두 시클로헥산일 때,
    -(A)n-(CR1R2)m-, R3, R4, R5, Rp, Rq, Rr 중 하나 또는 그 이상이
    선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 또는 선형이나 가지난
    저급 알킨일(C2-C6)인 경우에,
    - R* 은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4 이고,
    - n + m 은 0, 1 또는 2 이고,
    - A 는 선형이나 가지난 저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난
    저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6)
    중에서 선택한 것이고,
    - R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
    알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
    가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택한 것이고,
    - R3 및 R4 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난 저급
    알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및 선형이나
    가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는 R3 및
    R4 가 함께 알킬렌(C2-C10)이나 알켄일렌(C2-C10)을 형성하고 또는
    R3 및 R4 가 N 과 함께 임의로 C1-6 알킬- 이나 C2-6 알켄일-
    또는 이 둘 다로 치환된 3-7 개의 원자로 이루어진
    아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하고,
    - R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 수소, 선형이나 가지난
    저급 알킬(C1-C6), 선형이나 가지난 저급 알켄일(C2-C6) 및
    선형이나 가지난 저급 알킨일(C2-C6) 중에서 선택하거나, 또는
    R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs 는 독립적으로 이중결합을 형성하기 위해
    부착된 탄소 및 인접 탄소와 결합할 수 있고, 또는 Rp, Rq,
    Rr 및 Rs 는 독립적으로 부착된 U 또는 Y 와 이중결합을
    형성할 수 있다.
  11. 삭제
KR1020047006901A 2001-11-07 2002-11-07 불포화된 1-아미노-알킬시클로헥산을 갖는 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 KR100655975B1 (ko)

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