EA009044B1 - Вещество, обладающее антидепрессивной активностью - Google Patents
Вещество, обладающее антидепрессивной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA009044B1 EA009044B1 EA200501491A EA200501491A EA009044B1 EA 009044 B1 EA009044 B1 EA 009044B1 EA 200501491 A EA200501491 A EA 200501491A EA 200501491 A EA200501491 A EA 200501491A EA 009044 B1 EA009044 B1 EA 009044B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenotropil
- fifty
- reserpine
- day
- dose
- Prior art date
Links
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 37
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 17
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims description 13
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims description 12
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims description 11
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009182 swimming Effects 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- -1 3-dimethylaminopropylidene Chemical group 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к экстремальной медицине, медицине катастроф, неврологии и психиатрии. Предложен новый антидепрессант N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (торговые названия фенотропил, карфедон), ранее известный как препарат с гипотензивным, антиишемическим, ноотропным, противосудорожным действием. Новое средство отличают отсутствие седативного и холинолитического действия, также отсутствуют привыкание к нему и синдром отмены. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии и касается антидепрессивных средств, избирательно улучшающих состояние сниженного настроения с доминированием эмоций астенического характера, проявляющихся тоской, апатией, снижением воли, тревогой, страхом, особенно в случаях, когда изменение настроения относительно фиксировано, упорно в течение не только дней и недель, но и месяцев и даже лет, когда изменение настроения сказывается на поведении, мышлении, деятельности и физиологических отправлениях организма.
Уровень техники
Эталонным антидепрессантом, который широко применяется для лечения депрессий, является амитриптилин 5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензоциклогептин гидрохлорид (Машковский М. Д. Лекарственные средства // Пособие по фармакотерапии для врачей ч. I, М. - Медицина 1988, с. 90-96).
Недостатком амитриптилина, как эталонного препарата является наличие седативного и выраженного холинолитического эффектов, сравнительно медленное наступление терапевтического эффекта, а также прямого дозозависимого эффекта, требующего постоянного постепенного увеличения дозы при курсовом применении и постепенного снижения дозы при отмене препарата, ограничения профессиональной деятельности, требующей внимания и скорости принятия правильных решений.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка препарата с высокой антидепрессивной активностью, сочетающейся с отсутствием побочных действий, присущих амитриптилину.
В результате решения данной задачи возможно получение технических результатов, заключающихся в том, что повышается выраженность антидепрессивного эффекта с однократного приема, отсутствуют седативный и холинолитический эффекты, отсутствует развитие толерантности и синдрома отмены при курсовом применении, отсутствуют ограничения приема в условиях профессиональной деятельности.
Данные технические результаты достигаются тем, что в качестве антидепрессивного вещества применен Ы-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил).
Фенотропил известен как: вещество, обладающее гипотензивной активностью (8И № 797219, А 61 К 21/40); вещество, проявляющее ноотропную активность (КП № 2050851, А 61 К 31/40); противоишемическое вещество (КИ № 2183117, А 61 К 31/405).
Антидепрессивные свойства фенотропила неизвестны. В качестве препарата для лечения депрессий фенотропил не применялся.
Осуществление изобретения
Изучение антидепрессивной активности фенотропила проведено в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрава РФ» (Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ, ЗАО ИИА Ремедиум. 2000. с. 121-125).
Полученные результаты исследований обработаны статистически. Подсчитаны средние значения и их стандартные отклонения для каждой группы. Достоверность различий между опытными и контрольной группой проводился с помощью дисперсионного анализа, метода Стьюдента (Боровиков В.П. Статистика: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов // С/П.- Питер.- 2001.-247 с).
Пример 1. Изучение антидепрессивного действия фенотропила при использовании методики поведенческого отчаяния (беспомощности) по Ροτκοίΐ.
Методика поведенческого отчаяния (беспомощности) по методу Ροτδοίΐ (Ροτδοίΐ Β.Ό., Αηΐοη С., В1атс1 N. с1 а1. Вс11ауюга1 бекрате ίη тай: а пс\у тοбе1 хспмрус ίο апРбсргс^аШ 1гса1тсШ // Йигер. ί. РНагтаεοί. 1978-ν.47.-ρ. 379-391) является базисной моделью оценки антидепрессантов (Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрав РФ.ЗАО ИИА Ремедиум.- 2000.-с. 121-125). Исследования проводили на белых беспородных крысах самцах массой 230-250 г. Животных помещали в сосуд с водой диаметром 40 см и глубиной 60 см, так что крыса не могла ни выбраться из сосуда, ни найти в нем опору. Температура воды поддерживалась на уровне 25°С, опыты проводили с 12 до 16 ч. Попадая в воду, животные начинают проявлять бурную двигательную активность, направленную на поиск выхода из аверсивной (неприятной) ситуации, но затем оставляют их и зависают в воде в характерной позе, оставаясь полностью неподвижными или совершая незначительные движения, необходимые для поддержания морды над поверхностью воды. Показателем выраженности депрессивного состояния по данному тесту является длительность неподвижности (иммобилизации). Состояние иммобилизации оценивали визуально с определением ее длительности в течение 10 мин наблюдения. Вещества с антидепрессивной активностью облегчают это состояние, уменьшая длительность иммобилизации.
Исследование проводили на животных разных группах. В опытных группах крысы получали однократно фенотропил в дозах 25, 50 и 100 мг/кг или эталонный препарат амитриптилин в дозе 10 мг/кг (ампульный раствор фирмы δροΠτ Чехия) в объеме, соответствующем объему. В контрольной группе - дис
- 1 009044 тиллированную воду в том же объеме. Все вещества вводили интрагастрально за 40 мин до эксперимента.
Установлено, что в тесте поведенческого отчаяния у животных контрольной группы при помещении в сосуд с водой после активных попыток избавления из аверсивной ситуации наступала стадия иммобилизации, которая отражала депрессивное состояние. Фенотропил при однократном применении в дозах 50 и 100 мг/кг оказывал отчетливое антидепрессивное действие в этом тесте (табл. 1). Эффект препарата в дозах 50 и 100 мг/кг выражался в статистически достоверном уменьшении (в 1,6 раз) длительности иммобилизации (неподвижности) крыс по сравнению с контрольной группой. Эталонный антидепрессант амитриптилин также достоверно уменьшал длительность иммобилизации.
Таким образом, по антидепрессивному эффекту в тесте поведенческой беспомощности фенотропил обладает сходной активностью с амитриптилином.
Пример 2. Изучение антидепрессивного действия фенотропила при использовании методики вынужденного плавания со свободно вращающимися колесами по Иотига.
Метод вынужденного плавания в сосуде со свободно вращающимися колесами (Иотига 8., 81ιίιηίζι.ι 1., Κίπ)ο М. е! а1. А пс\у Ьейауюга11сь1 Гог апббергеккап! бгидк// Еиг. 1. Рйагтасо1.-1982.-у.83.-Ы 3-4.-р. 171175) широко используется при оценке действия антидепрессантов. Установка представляет сосуд размерами 64x30x42 см, разделенный на 4 равных отсека, в которых находятся колеса. Сосуд заполнен водой, имеющей температуру 25°С, до середины колес. Исследования проводили на белых беспородных крысах самцах массой 230-250 г. Крыс помещали в каждый отсек мордой от колеса и затем производили регистрацию числа оборотов колес в течение 10 мин с помощью электромеханических счетчиков. Регистрируется число совершенных крысой оборотов колеса за 10 мин.
Исследование проводили на животных разных группах. В опытных группах крысы получали однократно фенотропил в дозах 25, 50 и 100 мг/кг или эталонный препарат амитриптилин в дозе 10 мг/кг (ампульный раствор фирмы 8роГа, Чехия) в объеме, соответствующем объему. В контрольной группе - дистиллированную воду в том же объеме. Все вещества вводили интрагастрально за 40 мин до эксперимента.
Установлено, что в тесте вынужденного плавания в сосуде с колесами крысы контрольной группы сначала стараются выбраться из воды, но так как колеса вращаются свободно, эти попытки остаются безуспешными и животные вскоре оставляют их, «зависая» в воде. Число оборотов колес за 10 мин наблюдения составляет у них 58,8 ± 14,3 (табл. 2). После однократного введения фенотропила у крыс уменьшаются проявления депрессивного состояния, что выражается в том, что животные начинают энергично крутить колеса. Так, после введения фенотропила в дозе 100 мг/кг крысы набирают за 10 мин наблюдения 121,8 ± 23,7 оборота. Показатели антидепрессивного эффекта фенотропила в дозах 25, 50 и 100 мг/кг были статистически достоверны по сравнению с контролем. Амитриптилин подобно фенотропилу также увеличивает активность крыс, достоверно повышая число оборотов колес.
Таким образом, в тесте вынужденного плавания фенотропил обладает выраженным антидепрессивным действием и не уступает по активности амитриптилину.
Пример 3. Изучение антидепрессивной активности фенотропила при использовании методики резерпиновой депрессии.
Методика резерпиновой депрессии по методу Вегпагб1 (ВегпагФ Ό., Рад11а1ипда 8., 1ог1 А. Репрйега1 апб ееп1га1 сотропеШк ίη 1йе Ьурег1йегт1с еГГсс! оГ бе81ргатше ίη ^еζе^р^η^ζеб га!к // 1. Рйагт. Рйагтасо1., 1968, уо1. 20, р. 204-209) является одной из базисных моделей оценки антидепрессантов при изучении новых фармакологических веществ. Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах массой 220-240 г. Резерпин вводили внутрибрюшинно, однократно в дозе 2,5 мг/кг за два часа до введения фенотропила (внутрибрюшинно, однократно в дозах 25, 50, 100 и 200 мг/кг) и за три часа до проведения исследования. Контролем служили животные, получавшие внутрибрюшинно только дистиллированную воду в тех же объемах, что и экспериментальные животные. Антидепрессивная активность фенотропила оценивалась по его влиянию на седацию (угнетение ориентировочно-двигательной активности), выраженность птоза и диареи, вызванные резерпином у крыс.
Ориентировочно-двигательную активность животных исследовали в течение 3 мин в специальном актометре (Уаптех). Выраженность птоза и диареи оценивали по стандартной 4-х балльной шкале (Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов М., Медицина, 1983, с. 194-199).
Результаты исследований, представленные в табл. 3, показывают, что фенотропил после однократного введения выражено антагонизирует резерпиновому синдрому: достоверно снижается выраженность проявлений птоза в дозах 50, 100 и 200 мг/кг в 1,4 и в 1,8 раза соответственно; выраженность диареи достоверно снижается в 1,7 раза в дозе 50 мг/кг, в 2,4 раза - в дозе 100 мг/кг и в 2,2 раза - в дозе 200 мг/кг; ориентировочно-двигательная активность животных повышается на фоне фенотропила в дозе 25, 50 мг/кг и достоверно соответствует контрольному уровню в дозах 100 и 200 мг/кг.
Таким образом, по тесту резерпиновой депрессии фенотропил обладает выраженной антидепрессивной активностью и проявляет активирующий компонент действия.
- 2 009044
Пример 4. Изучение антидепрессивной активности фенотропила по методике галоперидоловой каталепсии.
В качестве одного из показателей антагонизма антидепрессантов в отношении депримирующих эффектов нейролептиков используют каталепсию, вызванную нейролептиками. Сохранение каталепсии у животных оценивают по их способности сохранять в течение определенного времени заданные или непривычные позы (Могршдо С. ЕГГеск оГ апЕрагкиъоп бгидк оп рйепойшише тбисеб са!а!оша геасбоп // Агс11. 1п1 Рйагтасобуп., 1962, уо1. 137 № 1-2, р. 84-94). Уменьшение каталепсии или ее предотвращение является одним из показателей наличия антидепрессивной активности у исследуемых веществ.
Исследования проведены на белых беспородных мышах-самцах массой 18-24 г. Галоперидол вводился внутрибрюшинно, однократно в дозе 0,5 мг/кг. Фенотропил вводили однократно внутрибрюшинно в дозах 50, 100 и 200 мг/кг через 15 мин после введения галоперидола.
Интенсивность каталепсии оценивали по времени (с) удерживания животных в неудобной позе, помещая их передними лапами на брусок высотой 4 см, через 60, 120 и 180 мин после введения препаратов. В табл. 4 показано, что фенотропил выражено антагонизирует галоперидоловой каталепсии. В дозах 50 и 100 мг/кг фенотропил полностью предотвращает развитие каталепсии через 60 мин и снижает уровень ее развития в 3,2 и 14 раз соответственно через 120 мин после введения препарата, а также в 13,2 в дозе 50 мг/кг через 180 мин, предотвращая ее развитие полностью через 180 мин - в дозе 100 и 200 мг/кг.
Результаты проведенных исследований показывают, что по тесту галоперидоловой каталепсии фенотропил обладает антидепрессивной активностью.
Пример 5. Изучение антидепрессивной активности фенотропила по шкале депрессии Гамильтона в клинических испытаниях.
Шкала депрессии Гамильтона (НатШоп М. Эеуе1ортеп1 оГ а габпд §са1е; Гог рг1шагу бергекыуе Шпе§8 // Вг 1 8ос СИп РкусйоЕ 1967 Иес; 6(4):278-96) - одна из самых широко используемых шкал оценки депрессии в клинической практике.
Клинический материал исследований включал две однородных группы пациентов с депрессивным расстройством (40 человек) в возрасте 20-42 лет, из которых 20 пациентов принимали амитриптилин в суточной дозе 75 мг (по 25 мг три раза в день) и 20 пациентов принимали фенотропил в суточной дозе 100 мг однократно в утренние часы. Для сравнительного изучения антидепрессивной активности препаратов были включены в исследование пациенты по следующим критериям: наличие информированного согласия, наличие легкого или умеренного депрессивного эпизода (Г32.0 и Г32.1 по МКБ-10), общее количество баллов по шкале депрессии Гамильтона не ниже 18, отсутствие противопоказаний к применению амитриптилина и фенотропила. Больные в выделенных группах относительно равномерно распределились по таким значимым факторам как пол и возраст, длительность состояния и синдромальная характеристика. Длительность состояния колебалась от 1 года до 2 лет. Эффективность терапии оценивалась на основании степени редукции общих баллов шкалы Гамильтона: полный эффект - редукция более чем 50%; частичная редукция - от 25 до 50%; отсутствие эффекта - редукция менее чем на 25%. Состояние пациентов оценивали в фоновых исследованиях и каждые 7 дней терапии в течение 6 недель терапии. Всего проведено семь обследований. Сравнительные данные общей эффективности препаратов, представленные в табл. 5, свидетельствуют о достаточной быстроте редукции психопатологической симптоматики депрессивного расстройства в процессе терапии фенотропилом и амитриптилином. Однако антидепрессивный эффект фенотропила проявляется более выражено на 7-й и 14-й дни терапии. Достигается полная редукция у 25 и 40% пациентов соответственно. Полная редукция достигается у 70 и 80% больных на 21-й и 28-й дни терапии, т.е. на две недели раньше, чем при терапии амитриптилином. С 28-го дня терапии количество пациентов с максимальным эффектом не изменялось ни на 35-й, ни на 42-й дни лечения. Из 20% пациентов с частичной редукцией депрессивной симптоматики 15% составляли больные с редукцией от 25 до 50% и 5% - пациенты с редукцией менее чем на 25%. На фоне приема фенотропила отсутствовали проявления седативного и холинолитического эффектов, повышалась работоспособность, корригируются астения и заторможенность.
Результаты полученных клинических исследований показывают, что фенотропил обладает выраженной антидепрессивной активностью по шкале депрессии Гамильтона.
Выполненные исследования свидетельствуют о том, что фенотропил обладает выраженной антидепрессивной активностью в условиях методик резерпиновой депрессии, галоперидоловой каталепсии, в условиях методик поведенческого отчаяния и вынужденного плавания, а также в условиях клинического исследования по шкале депрессии Гамильтона. Эффект препарата наблюдается при его введении в дозах 25, 50, 100 и 200 мг/кг в экспериментальных исследованиях на животных. Клинические исследования фенотропила в дозе 100 мг показали его высокую антидепрессивную активность при легких формах депрессии и депрессиях средней тяжести. Достоинством фенотропила является также и то, что он может применяться один раз в сутки. Курсовое применение препарата не вызывает толерантности и синдрома отмены. По антидепрессивной активности фенотропил не уступает эталонному препарату амитриптилину. Фенотропил представляет интерес для психиатрической и неврологической практики, а также для экстремальной медицины и медицины катастроф.
- 3 009044
Промышленная применимость
Изобретение промышленно применимо и наиболее успешно может быть использовано в качестве антидепрессивных средств, избирательно улучшающих состояние сниженного настроения с доминированием эмоций астенического характера, проявляющихся тоской, апатией, снижением воли, тревогой, страхом, особенно в случаях, когда изменение настроения относительно фиксировано, упорно в течение не только дней и недель, но и месяцев и даже лет, когда изменение настроения сказывается на поведении, мышлении, деятельности и физиологических отправлениях организма. Вещество в соответствии с настоящим изобретением не требует создания новых технологий и оборудования.
Claims (1)
- Применение Ы-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в качестве вещества, обладающего антидепрессивной активностью.Таблица 1. Влияние фенотропила при однократном введении на длительность иммобилизации в условиях методики поведенческого отчаяния по Рогбо1!
Вещества Доза, мг/кг Длительность иммобилизации в секундах Контроль 342,3 ± 58,1 Фенотропил 25 275,5 ± 84,2 Фенотропил 50 185,7 ±49,5* Фенотропил 100 158,4 ±43,2* Амитриптилин 10 166,1 ±46,5* * - различие с контрольной группой достоверно при Р < 0,05Таблица 2. Антидепрессивное действие фенотропила в тесте вынужденного плавания крыс в сосуде с колесами по Ыошига.Вещество Доза, мг/кг Число оборотов колес за 10 мин Контроль 58,8 ± 14,3 Фенотропил 25 89,3 ± 17,2* Фенотропил 50 102,7 ± 16,1* Фенотропил 100 121,8 ± 23,7* Амитриптилин 10 115,1 ± 24,6* * - различие с контрольной группой достоверно при Р < 0,0'5- 4 009044Таблица 3. Влияние фенотропила при однократном введении на резерпиновую депрессиюВещество Доза, мг/кг Птоз в баллах Диарея в баллах Число импульсов в актометре Контроль - 0,6±0,2 0 33,6±2,1 Резерпин 2,5 3,6±0,2 2,4±0,1 11,8±2,2 Резерпин + 2,5 3,0±0,2 2,0±0,1 20,3±1,4 Фенотропил 25 Резерпин + 2,5 2,5±0,2* 1,4±0,2* 22,8±1,2* Фенотропил 50 Резерпин + 2,5 2,0±0,2* 1,0±0,2* 30,6±2,4* Фенотропил 100 Резерпин + 2,5 2,0±0,1* 1,1±0,2* 33,9±3,2* Фенотропил 200 * - различие с группой резерпина достоверно при Р < 0,05Таблица 4. Влияние фенотропила при однократном введении на галоперидоловую каталепсию.Вещество Доза, мг/кг Каталепсия (в секундах) 60 мин 120 мин 180 мин Галоперидол 0,5 1,3±0,8 27,5±8,5 63,4±2,8 Галоперидол + 0,5 0,0±0,0* 8,2±3,2* 4,5±2,5* Фенотропил 50 Галоперидол + 0,5 0,0±0,0* 2,0±1,0* 0,0±0,0* Фенотропил 100 Г алоперидол + 0,5 0,0±0,0* 11,8±2,1* 0,0±0,0* Фенотропил 200 * - различие с группой галоперидола достоверно при Р < 0,05Таблица 5. Антидепрессивная активность фенотропила по шкале депрессии ГамильтонаПрепараты (доза в мг) День терапии 7 день 14 день 21 день 28 день 35 день 42 день > 50 25 49 < 25 > 50 25 49 < 25 > 50 25 49 < 25 > 50 25 49 < 25 > 50 25 49 < 25 > 50 25 49 < 25 Амитриптилин η 0 4 16 4 6 10 8 6 6 14 2 4 17 1 2 17 1 2 75 мг % 0 20 80 20 30 50 40 30 30 70 10 20 85 5 10 85 5 10 Фенотропил η 0 5 15 8 6 6 14 2 4 16 3 1 16 3 1 16 3 1 100 мг % 0 25 75 40 30 30 70 10 20 80 15 5 80 15 5 80 15 5 Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003110288/15A RU2232578C1 (ru) | 2003-04-10 | 2003-04-10 | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью |
| PCT/RU2004/000106 WO2004089893A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-03-19 | Substance exhibiting antidepressant property |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501491A1 EA200501491A1 (ru) | 2006-04-28 |
| EA009044B1 true EA009044B1 (ru) | 2007-10-26 |
Family
ID=33157471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501491A EA009044B1 (ru) | 2003-04-10 | 2004-03-19 | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060287383A1 (ru) |
| EP (1) | EP1619182B1 (ru) |
| CA (1) | CA2521923C (ru) |
| CY (1) | CY1115549T1 (ru) |
| DK (1) | DK1619182T3 (ru) |
| EA (1) | EA009044B1 (ru) |
| ES (1) | ES2486844T3 (ru) |
| PL (1) | PL1619182T3 (ru) |
| PT (1) | PT1619182E (ru) |
| RU (1) | RU2232578C1 (ru) |
| SI (1) | SI1619182T1 (ru) |
| WO (1) | WO2004089893A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2392915C1 (ru) * | 2009-04-14 | 2010-06-27 | Федеральное государственное учреждение "Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ФГУ ННПЦ МСЭ и РИ Росздрава) | Способ формирования двигательных функций у инвалидов с позвоночно-спинно-мозговой травмой |
| RU2437659C1 (ru) * | 2010-11-12 | 2011-12-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) | Средство, обладающее антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным действием |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LV13630B (en) * | 2006-03-16 | 2007-12-20 | Olainfarm As | Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone |
| RU2329804C2 (ru) | 2006-03-28 | 2008-07-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Вещество, обладающее нейротропной - нейромодуляторной активностью |
| RU2423969C2 (ru) * | 2007-10-12 | 2011-07-20 | Старрайд Фармасьютикал Лимитед | Способ микронизации n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и лекарственный препарат, содержащий вододиспергируемую органическую лекарственную субстанцию в виде микронизированного порошка n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона |
| RU2391976C2 (ru) * | 2007-10-18 | 2010-06-20 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Фармацевтический состав в виде микроинкапсулированных поликомпонентных частиц из n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способ его микрокапсулирования |
| RU2480214C1 (ru) * | 2011-09-22 | 2013-04-27 | Валентина Ивановна Ахапкина | Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов |
| EA024165B1 (ru) * | 2013-10-31 | 2016-08-31 | Ооо "Тева" | Лекарственная форма n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, способ ее получения и применение |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3956314A (en) * | 1970-07-24 | 1976-05-11 | U.C.B., Societe Anonyme | Derivatives of 2-pyrrolidinone |
| GB1472154A (en) * | 1974-05-14 | 1977-05-04 | Hoechst Ag | Pyroglutamyl compounds and process for their manufacture |
| SU797219A1 (ru) * | 1979-05-08 | 1995-07-25 | Ленинградский государственный педагогический институт им.А.И.Герцена | N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью |
| RU2050851C1 (ru) * | 1990-08-28 | 1995-12-27 | Институт медико-биологических проблем | Вещество, проявляющее ноотропную активность |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
| ES2204932T3 (es) * | 1994-09-12 | 2004-05-01 | Eli Lilly And Company Limited | Moduladores serotonergicos. |
| EA002380B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Антиишемическое средство |
| DE19936521A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate |
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
-
2003
- 2003-04-10 RU RU2003110288/15A patent/RU2232578C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-19 US US10/552,315 patent/US20060287383A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-19 EP EP04722121.3A patent/EP1619182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-19 DK DK04722121.3T patent/DK1619182T3/da active
- 2004-03-19 SI SI200432194T patent/SI1619182T1/sl unknown
- 2004-03-19 PL PL04722121T patent/PL1619182T3/pl unknown
- 2004-03-19 PT PT47221213T patent/PT1619182E/pt unknown
- 2004-03-19 CA CA002521923A patent/CA2521923C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-19 WO PCT/RU2004/000106 patent/WO2004089893A1/ru not_active Ceased
- 2004-03-19 EA EA200501491A patent/EA009044B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-19 ES ES04722121.3T patent/ES2486844T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-09-10 CY CY20141100734T patent/CY1115549T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3956314A (en) * | 1970-07-24 | 1976-05-11 | U.C.B., Societe Anonyme | Derivatives of 2-pyrrolidinone |
| GB1472154A (en) * | 1974-05-14 | 1977-05-04 | Hoechst Ag | Pyroglutamyl compounds and process for their manufacture |
| SU797219A1 (ru) * | 1979-05-08 | 1995-07-25 | Ленинградский государственный педагогический институт им.А.И.Герцена | N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью |
| RU2050851C1 (ru) * | 1990-08-28 | 1995-12-27 | Институт медико-биологических проблем | Вещество, проявляющее ноотропную активность |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KIM. S. et al. Determination of carphedon in hurman urine by solid-phase microextraction using capillary gas chromatography with nitrogen-phosphorus detection. Analyst. 1999, Nov: 124(11): 1559-62, referat * |
| S.S. SPEKTOR i dr. Eksperimental'naya farmakokinetika karfedona. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal., Moskva, Folium, 1996, t. 30, s. 3-4 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2392915C1 (ru) * | 2009-04-14 | 2010-06-27 | Федеральное государственное учреждение "Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ФГУ ННПЦ МСЭ и РИ Росздрава) | Способ формирования двигательных функций у инвалидов с позвоночно-спинно-мозговой травмой |
| RU2437659C1 (ru) * | 2010-11-12 | 2011-12-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) | Средство, обладающее антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным действием |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1619182T1 (sl) | 2014-12-31 |
| ES2486844T3 (es) | 2014-08-19 |
| EP1619182A4 (en) | 2010-01-06 |
| EP1619182A1 (en) | 2006-01-25 |
| CA2521923A1 (en) | 2004-10-21 |
| CA2521923C (en) | 2009-05-19 |
| US20060287383A1 (en) | 2006-12-21 |
| EA200501491A1 (ru) | 2006-04-28 |
| WO2004089893A1 (en) | 2004-10-21 |
| DK1619182T3 (da) | 2014-08-11 |
| RU2232578C1 (ru) | 2004-07-20 |
| PT1619182E (pt) | 2014-09-24 |
| EP1619182B1 (en) | 2014-07-23 |
| CY1115549T1 (el) | 2017-01-04 |
| PL1619182T3 (pl) | 2015-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5579858B2 (ja) | トラマドール及びセレコキシブを含む疼痛治療用組成物 | |
| Mountjoy et al. | A clinical trial of phenelzine in anxiety depressive and phobic neuroses | |
| Stone et al. | Attenuation of scopolamine-induced amnesia in mice | |
| CY1106799T1 (el) | Ανταγωνιστες των cxcr3-συνδεσης cxc χημειοκινων | |
| Cunha et al. | Evidence for the involvement of 5-HT1A receptor in the acute antidepressant-like effect of creatine in mice | |
| JP2005523335A (ja) | 高齢被検体の不安障害および気分障害の治療方法 | |
| Gupta et al. | Antidepressant and anti-anxiety like effects of 4i (N-(3-chloro-2-methylphenyl) quinoxalin-2-carboxamide), a novel 5-HT3 receptor antagonist in acute and chronic neurobehavioral rodent models | |
| JP5080716B2 (ja) | 注意欠陥・多動性障害の治療 | |
| MX2023000610A (es) | Inhibidor de trpv4 como agente terapeutico para enfermedades oculares. | |
| RU2232578C1 (ru) | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью | |
| Dantzer et al. | Behavioural effects of cytokines | |
| RU2025124C1 (ru) | Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности | |
| RU2045958C1 (ru) | Ноотропное средство и фармацевтическая композиция ноотропного действия | |
| RU2462245C1 (ru) | Средство, обладающее противогипоксической, актопротекторной, ноотропной активностями и влияющее на физическую работоспособность, и фармацевтическая композиция на его основе | |
| JP2020516586A (ja) | 認知症ではない個体において、認知的加齢を軽減する組成物及び方法 | |
| Smirnov et al. | Chronic mild stress eliminates the neuroprotective effect of Copaxone after CNS injury | |
| Dannon | Kleptomania: An impulse control disorder? | |
| JP2025510790A (ja) | 精神活性医薬品ならびに精神医学的および神経学的な病態および障害の治療のためのそれらの用途 | |
| Vasiliu | Analysis of neuroprotective medication in patients with neurocognitive disorders: The efficacy and tolerability of highly purified animal tissues extracts | |
| RU2363480C2 (ru) | Антидепрессивное средство | |
| RU2521226C2 (ru) | Средство для купирования алкогольного абстинентного синдрома | |
| Kabachna et al. | MECHANISMS OF ANALEPTIC AND ANTIGIPOXIC EFFECTS OF HETEROSIDES-(DERIVATIVES FOR SULFUR AND NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLES) | |
| RU2006109966A (ru) | Препарат "янтастим-с" для терапии и профилактики инфекционных заболеваний животных | |
| Saccar | Drug therapy in the treatment of minimal brain dysfunction | |
| JP2009007278A (ja) | 線維筋痛症の治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| QZ4A | Registered corrections and amendments in a licence | ||
| QC4A | Termination of a registered licence in a contracting state | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |