EA003146B1 - Новые цианоиндольные соединения, являющиеся ингибиторами повторного захвата серотонина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые цианоиндольные соединения, являющиеся ингибиторами повторного захвата серотонина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA003146B1
EA003146B1 EA200000068A EA200000068A EA003146B1 EA 003146 B1 EA003146 B1 EA 003146B1 EA 200000068 A EA200000068 A EA 200000068A EA 200000068 A EA200000068 A EA 200000068A EA 003146 B1 EA003146 B1 EA 003146B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
branched
linear
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200000068A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000068A2 (ru
EA200000068A3 (ru
Inventor
Жильбер Лавиелль
Оливье Мюллер
Бернар Симетьер
Марк Миллан
Ален Гобер
Жан-Мишель Риве
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000068A2 publication Critical patent/EA200000068A2/ru
Publication of EA200000068A3 publication Critical patent/EA200000068A3/ru
Publication of EA003146B1 publication Critical patent/EA003146B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I)в которой Rи R, независимо друг от друга, каждый представляет атом водорода или алкильную группу;А представляет алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу,Gпредставляет группув которой Rи R, независимо друг от друга, каждый представляет атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную арилалкильную группу; или Gпредставляет гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную алкильной группой, циклоалкильной группой, циклоалкилалкильной группой, нитрильной группой, карбоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, необязательно замещенной арильной группой, необязательно замещенной арилалкильной группой, необязательно замещенной гетероарильной группой или необязательно замещенной гетероарилалкильной группой.

Description

Настоящее изобретение касается новых цианоиндольных соединений, являющихся ингибиторами повторного захвата серотонина, способа их получения и фармацевтических композиций, содержащих их.
Соединения, характеризующиеся комбинированием индольного кольца и 2,3-дигидро1,4-бензодиоксинового кольца, описаны как обладающие свойствами ингибирования повторного захвата серотонина (заявка XV О 97/17343). Индолы, замещенные в ароматическом кольце, также заявлены в заявке ЕР 814084 в связи с их действием на уровне сайтов повторного захвата серотонина. Другие соединения, обладающие сходными свойствами, заявлены в заявке νθ 96/33710 и имеют бензопирановую структуру.
Ингибиторы повторного захвата серотонина составляют разнородную группу терапевтических агентов. Они используются при лечении патологий, связанных с дефицитом серотонина на уровне синапсов нейтронов центральной нервной системы. Ингибирование повторного захвата серотонина за счет связывания с переносчиками или пресинаптическими рецепторами является средством восстановления передачи нервного импульса.
Применение соединений, обладающих такими свойствами ингибиторов, может обеспечить альтернативу применению трициклических антидепрессантов или ингибиторов моноаминоксидазы при лечении депрессии и связанных с ней расстройств (Апп. РйаттасоШетару, 1994, 28, 1359), приступов навязчивого страха и обсессивно-компульсивных расстройств (Нитап РхусйорйагтасоЕ 1995, 10, 5199). Эффективность соединений, обладающих такими фармакологическими параметрами (1.
Р8усйорйаттасо1, 1994, 8, 238), подкрепляется еще и тем фактом, что они легче переносятся (1п1етп. С11п. РкусйорйаттасоБ, 1995, 9, §ирр1. 4, 33) и что они являются более безопасными в применении (Апп. РйагтасоЕ цит. выше).
Соединения настоящего изобретения характеризуются наличием индольного кольца, замещенного в ароматическом фрагменте цианогруппой, и у азота индола - аминоалкильной цепью. Такая новая структура обеспечивает в дополнение к высокому уровню аффинности по отношению к рецепторам 5-НТ2с сильную активность по ингибированию повторного захвата серотонина. Они, следовательно, являются терапевтически полезными при лечении депрессий, приступов паники, обсессивно-компульсивных расстройств, фобии или навязчивого страха импульсивных расстройств, связанных с лекарственной зависимостью, нервной булимией и чувством тревоги и страха.
Настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу (I) , Г0'
X <) * к.
в которой
И| и Н2, каждый независимо друг от друга, представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу;
А представляет линейную или разветвленную (С1-С6)-алкиленовую группу, линейную или разветвленную (С2-С6)-алкениленовую группу или линейную или разветвленную (С2-С6)алкиниленовую группу;
-<йз
Οι представляет группу % в которой Н3 и Н4, каждый независимо друг от друга, представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)-циклоалкил(С1-С6)-алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную арил-(С1С6)-алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарил-(С1-С6)-алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным;
или Οι представляет гетероциклоалкильную группу, присоединенную к А по любому из положений кольца и необязательно замещенную в любом из положений кольца линейной или разветвленной (С1-С6)-алкильной группой, (С3С8)-циклоалкильной группой, (С3-С8)-циклоалкил-(С1-С6)-алкильной группой, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, нитрильной группой, карбоксигруппой, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой (необязательно замещенной одним или двумя заместителями: линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, необязательно замещенный фенил и/или необязательно замещенный бензил), необязательно замещенной арильной группой, необязательно замещенной арил-(С1-С6)-алкильной группой, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, необязательно замещенной гетероарильной группой или необязательно замещенной гетероарил(С1-С6)-алкильной группой, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным;
их энантиомеров, диастереоизомеров и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
Под гетероциклоалкильной группой понимается насыщенная циклическая группа, имеющая от 4 до 8 кольцевых членов, содержащих 1 или 2 атома азота и/или кислорода. Более конкретно могут быть упомянуты такие группы, как пиперидин, пиперазин, 1,4-диазепин, пирролидин и морфолин и т.д.
Под арильной группой понимается группа, выбранная из фенила и нафтила.
Под гетероарильной группой понимается моноциклическая или полициклическая, ненасыщенная или частично ненасыщенная группа, имеющая от 4 до 22 кольцевых членов и содержащая от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
Выражение необязательно замещенный по отношению к терминам фенил, бензил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил означает, что обсуждаемые группы замещены в своем цикличиском фрагменте одним или несколькими атомами галогенов и/или линейными или разветвленными (С1С6)-алкильными группами, линейными или разветвленными (С1-С6)-алкоксигруппами, гидроксигруппами, пергалоген-(С1-С6)-алкильными группами, в которых алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, аминогруппами (необязательно замещенными одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами), и/или нитрогруппами; причем должно быть понятно, что гетероарильные и гетероарилалкильные группы также могут быть замещены оксогруппой.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты в качестве неограничивающих примеров соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная, виноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, винная, малеиновая, лимонная, аскорбиновая, метансульфоновая, камфорная кислота и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно упомянуть, например, не ограничивая ими, едкий натр, едкое кали, триэтиламин, трет-бутил амин и т.п.
Преимущественно изобретение касается соединений формулы (I), в которых цианогруппа присоединена в 5-положении индольной группы.
Другой предпочтительный аспект изобретения касается соединений формулы (I), в которых цианогруппа присоединена в 6-положении индольной группы.
Предпочтительно, в соединениях формулы (I) каждый из В1 и В2 является атомом водорода.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых А является линейной или разветвленной (С1-С6)-алкиленовой группой.
В предпочтительных соединениях форму—Νχ лы (I) О1 является группой Ή, в которой В3 и В4, предпочтительно, выбраны из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, арильной группы и арил-(С1С6)-алкильной группы, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным.
В других предпочтительных соединениях изобретения О1 является необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой.
Предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются группы: пиперазин,
1.4- диазепан, пирролидин (3-пирролидинил) и пиперидин. Эти группы, предпочтительно, замещены группой, выбранной из арила (например, фенила), который является необязательно замещенным, арил-(С1-С6)-алкила, в котором алкильный фрагмент является линейным или разветвленным (например, бензил, фенетил или фенилпропил), и который является необязательно замещенным, и гетероарила (например, пиперазина, пиридина, 2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндола, 5-оксо-5Н- [ 1,3]триазоло [3,2-а]пиримидина или 2,4-диоксо-1,4-дигидро-3-(2Н)-хиназолина), который является необязательно замещенным.
Особенно предпочтительный аспект изобретения касается соединений формулы (I), в которых цианогруппа присоединена в 5-или 6положении индольной группы, В1 и В2 каждый является атомом водорода, А представляет линейную или разветвленную (С1-С6)-алкиле-Ν, 3 новую группу, и О1 является группой Ά в которой В3 и В4 каждый независимо друг от друга выбран из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)-алкильной группы, арильной группы и арил-(С1-С6)-алкильной группы, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, или О1 является необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой, выбранной из пиперазина, пирролидина (3-пирролидинила), пиперидина и
1.4- диазепана.
Среди предпочтительных соединений изобретения можно более конкретно упомянуть следующие:
1-{3[4-(5-метокси-4-пиримидинил)-1-пиперазинил]пропил}-1Н-индол-6-карбонитрил,
1-{ [1-(2-хлорфенил)-3-пирролидинил]метил}-1Н-индол-6-карбонитрил,
1- [3-(диметиламино)пропил]-1 Н-индол-6карбонитрил.
Изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), характеризующегося тем, что в качестве исходного материала используется соединение формулы (II)
в которой В1 и В2 имеют значения, определенные для формулы^), которое, после обработки в основной среде, может быть подвергнуто действию соединения формулы (III)
Р—А—О, (Ш)
в которой А и С| имеют значения, определенные для формулы (I), а Р является отщепляемой группой (например, тозильной группой), с получением соединения формулы (I), или действию соединения формулы (IV)
На1—А—ОН (IV) в которой А имеет значения, определенные для формулы (I), а На1 представляет атом галогена, с получением соединения формулы (V)
А—ОН (V)
К) в которой Яь Р2 и А имеют значения, определенные выше;
которое после бромирования гидроксильной группы или превращения последней в отщепляемую группу, подвергается в основной среде действию соединения формулы (VI)
Οι-Н (VI) в которой 61 имеет значения, определенные для формулы (I), давая соединение формулы (I); причем должно быть понятно, что группа 6Ь когда она является аминогруппой или незамещенной гетероциклоалкильной группой, может замещаться на конечной стадии для введения заместителей, определенных для формулы (I), с использованием обычных реакций органической химии, при этом соединение формулы (I) может быть очищено, если необходимо, в соответствии со стандартными процедурами очистки, разделено в соответствующем случае на его изомеры с применением стандартных процедур разделения, превращено, если это желательно, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих в качестве активного компонента, по крайней мере, одно соединение формулы (I) само по себе или в сочетании с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением более конкретно могут быть упомянуты те, которые пригодны для перорального, паретерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.п.
Применимые дозировки варьируются в зависимости от возраста и веса тела пациента, природы и тяжести расстройства и типа введения препарата, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Единичные дозы обычно варьируют от 0,1 до 500 мг для лечения при 1-3-кратном суточном введении.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и никоим образом не ограничивают его.
Используемые материалы являются известными продуктами или получаются в соответствии с известными процедурами.
Пример 1. 1-{3-[4-(5-метокси-4-пиримидинил)-1 -пиперазинил]пропил}-1Н-индол-6-карбонитрилдигидрохлорид.
Стадия а. 1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол6-карбонитрил 0,776 моль (87 г) трет-бутилата калия добавляют к раствору 0,703 моль (100 г) 6-цианоиндола в 2500 мл тетрагидрофурана при 20°С. После 15-минутного перемешивания добавляют 1,41 моль (196 г) 3-бром-1-пропанола и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. После концентрирования остаток берут в 1000 мл дихлорметана и органическую фазу промывают 500 мл воды и затем 500 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Затем органическую фазу сушат и концентрируют, получая ожидаемое соединение.
Стадия Ь. 1-(3-бромпропил)-1Н-6-карбонитрил.
Раствор 0,78 моль (204 г) трифенилфосфина в 600 мл ацетонитрила добавляют при 20°С к раствору 0,7 моль (140 г) соединения предыдущей стадии и 0,85 моль (280 г) тетрабромметана в 2000 мл ацетонитрила. После 4-часового перемешивания реакционную смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и этилацетата (90:10), получая ожидаемое соединение.
Стадия с. 1-{3-[4-(5-метокси-4-пиримидинил)-1 -пиперазинил]-пропил}-1Н-индол-6-карбонитрилдигидрохлорид.
Смесь 11,4 ммоль (3 г) соединения предыдущей стадии 12,5 ммоль (2,43 г) 5-метокси-4(1-пиперазин)пиримидина и 1,3 г карбоната натрия в 60 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения и концентрирования остаток берут в 100 мл дихлорметана и органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и аммиака (90:10:1). Соответствующий дигидрохлорид получают обработкой титрованным раствором НС1 в этаноле.
Точка плавления - 178-180°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 56,12 5,84 18,71 15,78
% найдено 56,85 6,04 18,70 14,98
Пример 2. 1-[3-(диметиламино)пропил]-
1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Смесь 11,4 ммоль (3 г) соединения стадии (Ь) примера 1 и 22,8 ммоль (2,6 г) водного 40%ного раствора диметиламина в 60 мл ацетонит003146 рила нагревают при 70°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и полученный остаток берут в 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют, получая ожидаемый продукт. Соответствующий гидрохлорид получают обработкой титрованным раствором НС1 в этаноле.
Точка плавления - 168-170°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 63,75 6,88 15,93 13,44
% найдено 62,90 6,88 15,50 12,39
Пример 3. 1-{3-[бензил(метил)амино]пропил}-1Н-индол-6-карбонитрил.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии (с) примера 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин Ν-метилбензиламином.
Точка плавления - 68-70°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 70,68 6,52 12,36 10,43
% найдено 70,43 6,54 12,17 10,55
Пример 4. 1-(3-пиролидинилметил)-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Стадия а. Трет-бутил-3-[(6-циано-1Н-индол-1-ил)метил]-1-пирролидинкарбоксилат.
ммоль трет-бутилата калия добавляют к раствору 70 ммоль 6-цианоиндола в 400 мл тетрагидрофурана. После 10-минутного перемешивания при комнатной температуре добавляют 70 ммоль трет-бутил 3[(метилфенил)сульфонилоксиметил]-1-пирролидинкарбоксилата в 60 мл тетрагидрофурана. Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения и разбавления водой растворитель удаляют выпариванием. Остаток экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют, получая ожидаемый продукт.
Стадия Ь. 1-(3-пирролидинилметил)-1Ниндол-6-карбонитрилгидрохлорид.
мл трифторуксусной кислоты добавляют к раствору 70 ммоль соединения предыдущей стадии в 290 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После удаления растворителя путем выпаривания остаток берут в дихлорметан и промывают 1М раствором карбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и аммиака (85:15:1), получая ожидаемый продукт. Соответствующий гидрохлорид получают обработкой титрованным раствором НС1 в этаноле.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 64,24 6,16 16,05 13,54
% найдено 64,35 6,40 15,96 13,67
Пример 5. 1-[(1-бензил-3-пирролидинил)метил]-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
4,4 ммоль карбоната калия и затем 4,4 ммоль бензилбромида добавляют к раствору 4,4 ммоль соединения, описанного в примере 4, в 20 мл ацетонитрила. После перемешивания в условиях дефлегмации в течение 2,5 ч реакционную смесь охлаждают и разбавляют смесью дихлорметана и воды. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Полученный в результате остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и циклогексана (50:50), получая ожидаемый продукт. Соответствующий гидрохлорид получают обработкой титрованным раствором НС1 в этаноле.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 71,68 6,30 11,64 10,08
% найдено 71,40 6,38 11,65 10,05
Пример 6. 1-{[1-(3-хлорбензил)-3-пирролидинил] метил }-1Н-индо л-6 -карбонитрилгидро хлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 3-хлорбензилбромидом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 65,29 5,48 10,88 9,18
% найдено 65,16 5,54 10,72 9,04
Пример 7. 1-[(1-фенетил-3-пирролидинил)метил]-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид фенетилбромидом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 72,22 6,61 11,48 9,69
% найдено 71,88 6,68 11,45 9,74
Пример 8. 1-{[1-(2-хлорбензил)-3-пирролидинил] метил }-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 2-хлорбензилбромидом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 65,29 5,48 10,88 9,18
% найдено 65,42 5,58 10,78 9,03
Пример 9. 1-(3-пирролидинилметил)-1Ниндол-5-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 4, заменяя 6-цианоиндол 5-цианоиндолом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 62,24 6,16 16,05 13,54
% найдено 64,10 6,10 15,86 13,68
Пример 10. 1-[(1-бензил-3-пирролидинил)метил]-1Н-индол-5-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя соединение, описанное в примере 4, соединением, описанным в примере 9.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 71,68 6,30 11,94 10,08
% найдено 71,47 6,29 11,81 10,20
Пример 11. 1-{[1-(3-хлорбензил)-3-пирролидинил] метил}-1Н-индол-5-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя соединение, описанное в примере 4, соединением, описанным в примере 9, а также заменяя бензилбромид 3-хлорбензилбромидом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 65,29 5,48 10,88 9,18
% найдено 65,45 5,57 10,61 9,29
Пример 12. 1-[(1-фенетил-3-пирролидинил)метил]-1Н-индол-5-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя соединение, описанное в примере 4, соединением, описанным в примере 9, а также заменяя бензилбромид фенетилбромидом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 72,22 6,61 11,48 9,69
% найдено 72,22 6,75 11,20 9,61
Пример 13. 1-{[1-(2-хлорбензил)-3-пирролидинил] метил}-1Н-индол-5-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя соединение, описанное в примере 4, соединением, описанным в примере 9, а также заменяя бензилбромид 2-хлорбензилбромидом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 65,29 5,48 10,88 9,18
% найдено 65,78 5,57 10,64 9,16
Пример 14. 1-(3-{4-[4-(трифторметил)-2пиридинил]-1 -пиперазинил}пропил)-1Н-индол6-карбонитрилдигидрохлорид.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин 4-трифторметил-2-(1-пиперазинил)-пиридином стадии (с).
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 54,33 4,97 14,40 14,45
% найдено 54,33 5,04 14,10 14,20
Пример 15. 1-{3-[4-(5-метокси-4-пиримидинил)-1,4-диазепан-1 -ил]пропил}-1Н-индол-6карбонитрилдигидрохлорид.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя 5 -метокси-4-( 1-пиперазинил)пиримидин 4-( 1,4-диазепан-1 -ил)-5-метоксипиримидином на стадии (с).
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 57,02 6,09 18,14 15,30
% найдено 57,39 6,23 17,86 15,07
Пример 16. 1-{3-[4-(2-метоксифенил)-1пиперазинил]пропил}-1Н-индол-6-карбонитрилдигидрохлорид.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин 1-(2-метоксифенил)пиперазином на стадии (с).
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 61,75 6,31 12,52 15,85
% найдено 61,50 6,24 12,20 15,54
Пример 17. 1-{[1-(3-фенилпропил)-3пирролидинил]метил}-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 1-(3-бромпропил)бензолом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 72,71 6,90 11,06 9,33
% найдено 72,67 6,99 10,92 9,56
Пример 18. 1-{[1-(3-фенилпропил)-3пирролидинил] метил }-1Н-индол-5-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя соединение, описанное в примере 4, соединением, описанным в примере 9, а также заменяя бензилбромид 1-(3-бромпропил)бензолом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 72,71 6,90 10,06 9,33
% найдено 72,48 6,91 10,84 9,21
Пример 19. 1-({1-[2-(1-нафтил)этил]-3пирролидинил } метил)-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 1-(2-бромэтил)нафталином.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 75,08 6,30 10,10 8,52
% найдено 74,67 6,36 9,82 8,57
Пример 20. 1-{[1-(3-хлорфенетил)-3пирролидинил]метил}-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 1-(2-бромэтил)-3-хлорбензолом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 66,00 5,79 10,50 17,71
% найдено 66,25 5,98 10,20 17,53
Пример 21. 1-{[1-(4-метоксифенетил)-3пирролидинил]метил}-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 1-(2-бромэтил)-4-метоксибензолом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 69,77 6,62 10,61 8,95
% найдено 69,64 6,44 10,36 8,98
Пример 22. 1-{[1-(3-фторфенетил)-3пирролидинил]метил}-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 1-(2-бромэтил)-3-фторбензолом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 68,83 6,04 10,95 9,24
% найдено 68,24 5,98 10,55 9,46
Пример 23. 1-({1-[2-(2-нафтил)этил]-3пирролидинил}метил)-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 2-(2-бромэтил)нафталином.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 75,08 6,30 10,10 8,52
% найдено 74,75 6,43 9,81 9,03
Пример 24. 1-{[1-(2-хлорфенетил)-3-пирролидинил]метил}-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 1-(2-бромэтил)-2-хлорбензолом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 66,00 5,79 10,50 17,71
% найдено 66,98 5,95 10,43 17,58
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 1-(2-бромэтил)-4-фторбензолом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 68,83 6,04 10,95 9,24
% найдено 68,93 6,10 10,48 8,96
Пример 26. 1-({1-[2-(6-хлор-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)этил]-3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3дигидроиндол-2-оном.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 63,30 5,31 12,30 15,57
% найдено 63,68 5,54 11,58 14,88
Пример 27. 1-({1-[2-(7-метил-5-оксо-5Н- [1.3] тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-ил)этил]-3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 6-(2-хлорэтил)-7-метил- [1.3] тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-оном.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 60,85 5,33 15,43 7,06
% найдено 59,23 5,63 14,16 6,56
Пример 28. 1-({1-[2-(2,4-диоксо-1,4дигидро-3-(2Н)-хиназолинил)этил]-3-пирролидинил } метил)-1Н-индол-6 -карбонитрилгидро хлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии со способом, описанным в примере 5, заменяя бензилбромид 3-(2-хлорэтил)-(1Н)хиназолин-2,4-дионом.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
% рассчитано 64,07 5,38 15,57 7,88
% найдено 63,56 5,56 14,58 7,82
Пример 29. 1-{3-[циклогексил(метил)амино]пропил}-1Н-индол-6-карбонитрил.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии (с) примера 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин Ν-метилциклогексиламином.
Пример 30. 1-[3-(бензиламино)пропил]1Н-индол-6-карбонитрил.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии (с) примера 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин Ν-бензиламином.
Пример 31. 1-{3-[фенил(метил)амино]пропил}-1Н-индол-6-карбонитрил.
Пример 25. 1-{[1-(4-фторфенетил)-3пирролидинил]метил}-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлорид.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии (с) примера 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин Ν-метиланилином.
Пример 32. 1-(3-{[2-(1-пиперидинил)этил]амино }пропил)-1Н-индол-6-карбонитрил.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии (с) примера 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин №(2-аминоэтил)пиперидином.
Пример 33. 1-(3-{[2-(1-пирролидинил)этил]амино }пропил)-1Н-индол-6-карбонитрил.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии (с) примера 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин №(2-аминоэтил)пирролидином.
Пример 34. 1-[3-(4-морфолинил)пропил]1Н-индол-6-карбонитрил.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным на стадии (с) примера 1, заменяя 5-метокси-4-(1-пиперазинил)пиримидин морфолином.
Пример 35. 1-{2-[4-(5-метокси-4-пиримидинил)-1 -пиперазинил]этил}-1Н-индол-6-карбонитрилдигидрохлорид.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя 3-бром-1-пропанол 2-бром-1-этанолом на стадии а.
Пример 36. 1-{2-[4-(2-метоксифенил-1пиперазинил]этил)-1Н-индол-6-карбонитрилдигидрохлорид.
Ожидаемое соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 1, заменяя 3-бром-1-пропанол 2-бром-1-этанолом на стадии а, а на стадии (с) заменяя 5-метокси-4(1-пиперазинил)пиримидин 1-(2-метоксифенил)-пиперазином.
Фармакологическое исследование
Пример А. Определение аффинности сайтов повторного захвата серотонина у крыс.
Аффинность соединений изобретения определялась в конкурентных экспериментах с меченным 3Н-пароксетином. Мембраны готовят из коры головного мозга крыс и инкубируют в трех повторностях с 0,25 нМ 3Н-пароксетина и охлажденным лигандом при конечном объеме 0,4 мл в течение 2 ч при 25°С. Инкубационный буфер содержит 50 мМ Трис-НС1 (рН=7,4), 120 мМ Ν;ιί.Ί и 5 мМ КС1. Неспецифическое связывание определяют с использованием 10 мкМ циталопрама. По окончании инкубации смесь фильтруют через фильтры и промывают трижды 5 мл охлажденного буфера. Оставшуюся на фильтрах радиоактивность определяют методом жидкостного сцинтилляционного подсчета. Изотермы связывания анализируют методом нелинейной регрессии для определения значений 1С50. Последние переводят в константу дис социации (К1) с использованием уравнения Ченга-Прусоффа:
К = 1С50/{(Ь/Кй)-1}, где 3
Ь - концентрация 3Н-пароксетина, а К,| - константа диссоциации (0,13 нМ).
Соединения изобретения проявляют очень высокий уровень аффинности по отношению к сайтам повторного захвата серотонина.
В качестве примера, соединение по примеру 1 характеризуется константой диссоциации К1 = 9,8 х 10-9 М.
Пример В. Определение аффинности в отношении рецепторов 5-НТ2с.
Аффинность соединений изобретения определялась в экспериментах по конкурентному связыванию с 3Н-мезулергином в инкубационном буфере, содержащем 20 мМ НЕРЕ8, 2 мМ ΕΌΤΆ, 0,1% аскорбиновой кислоты (рН=7,7) при 22°С. Константа диссоциации К,| 3Н-мезулергина составляет 0,54 мМ. Неспецифическое связывание определяют с использованием 1 мкМ миансерина, также являющегося ссылочным продуктом для каждого эксперимента.
По окончании инкубирования смесь фильтруют через фильтры ОГ/В-ишГШет (обработанные 0,1% РЕ1) и промывают трижды инкубационным буфером.
Оставшуюся на фильтрах радиоактивность определяют методом жидкостного сцинтилляционного подсчета. Изотермы связывания анализируют методом нелинейной регрессии для определения значений 1С50. Эти величины переводят в константу диссоциации К1.
Соединения изобретения проявляют очень высокий уровень аффинности в отношении рецепторов 5-НТ2с, причем, их константа диссоциации находится в интервале 10-8-10-9М.
Пример С. Фармацевтическая композиция Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу по 10 мг:
Соединение примера 1 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (13)

1. Соединение формулы (I) яс—() * к, в которой
Ρι и Р2. независимо друг от друга, каждый представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу;
А представляет линейную или разветвленную (С1-С6)-алкиленовую группу, линейную или разветвленную (С2-С6)-алкениленовую группу или линейную или разветвленную (С2-С6)алкиниленовую группу;
—<
Οι представляет группу к, в которой К3 и К4, независимо друг от друга, каждый представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)-циклоалкил(С1-С6)-алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную арил-(С1С6)-алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, необязательно замещенную гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероарил-(С1-С6)-алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным;
или С| представляет гетероциклоалкильную группу, присоединенную к А по любому из положений кольца и необязательно замещенную в любом одном из положений кольца линейной или разветвленной (С1-С6)-алкильной группой, (С3-С8)-циклоалкильной группой, (С3-С8)циклоалкил-(С1-С6)-алкильной группой, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, нитрильной группой, карбоксигруппой, линейной или разветвленной (С1С6)-алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой (необязательно замещенной одним или двумя заместителями: линейным или разветвленным (С1-С6)-алкилом, (С3-С8)-циклоалкилом, необязательно замещенным фенилом и/или необязательно замещенным бензилом), необязательно замещенной арильной группой, необязательно замещенной арил-(С1С6)-алкильной группой, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, необязательно замещенной гетероарильной группой или необязательно замещенной гетероарил (С1-С6)-алкильной группой, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным;
их энантиомеров, диастереоизомеров и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых цианогруппа присоединена в 6-ом положении индольной группы, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
3. Соединения формулы (I) по п.1, в которых цианогруппа присоединена в 5- положении индольной группы, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых А является линейной или разветвленной (С1-С6)-алкиленовой группой, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фар мацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
5. Соединения формулы (I) по п.1, в которых группа Ο1 представляет группу «,, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
6. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Ο1 является необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
7. Соединения формулы (I) по п.1, в которых цианогруппа присоединена в 5-ом или 6-ом положении индольной группы, К1 и К2 - атомы водорода, А - линейная или разветвленная (С1С6)-алкиленовая группа, а Ο1 является группой дц
С. в которой К3 и Кд, независимо друг от друга, каждый выбран из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)-алкильной группы, арильной группы и арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, или Ο1 является необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой, выбранной из пиперазина, пирролидина, пиперидина и 1,4диазепана, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
8. Соединение формулы (I) по п.1, которое является 1-{ 3 -[4-(5-метокси-4-пиримидинил)-1пиперазинил] пропил }-1Н-индол-6-карбонитрилдигидрохлоридом, и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
9. Соединение формулы (I) по п.1, которое является 1 -[3 -(диметиламино)-пропил]-1Н-индол-6-карбонитрилгидрохлоридом, и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
10. Соединение формулы (I) по п.1, которое является 1-{[1-(2-хлорфенетил)-3-пирролидинил]метил}-1Н-индол-6-карбонитрилом, и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) К1 в которой Κι и К2 имеют значения, определенные для формулы (I), которое, после обработки в основной среде, может быть подвергнуто действию соединения формулы (III)
Р—А—С1 (ΠΙ) в которой А и Οι имеют значения, определенные для формулы (I), а Р является отщепляемой группой, с получением соединения формулы (I), или действию соединения формулы (IV)
На1—А—ОН (IV) в которой А имеет значения, определенные для формулы (I), а На1 представляет атом галогена, с получением соединения формулы (V)
А—ОН <ν) к, в которой Κι, К2 и А имеют значения, определенные выше;
которое после бромирования гидроксильной группы или превращения последней в отщепляемую группу, подвергают в основной среде действию соединения формулы (VI)
Οι-Η (VI) в которой Ο1 имеет значения, определенные для формулы (I), с получением соединения формулы (I); причем должно быть понятно, что группа Ο1, когда она является аминогруппой или незамещенной гетероциклоалкильной группой, может быть замещена на конечной стадии для введения заместителей, определенных для формулы (I), с использованием стандартных реакций органической химии, соединение формулы (I) может быть очищено, если необходимо, в соответствии со стандартными процедурами очистки, разделено в соответствующем случае на его изомеры в соответствии со стандартными процедурами разделения, превращено, при желании, в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
12. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного компонента, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-10 само по себе или в сочетании с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
13. Применение, по крайней мере, одного из соединений, охарактеризованных в любом из пп.1-10, в качестве активного компонента лекарственного средства, ингибирующего обратный захват серотонина при лечении депрессий, обсессивно-компульсивных расстройств, фобий, импульсивных расстройств, связанных с лекарственной зависимостью, нервной булимией и состояниями тревоги.
EA200000068A 1999-01-26 2000-01-25 Новые цианоиндольные соединения, являющиеся ингибиторами повторного захвата серотонина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA003146B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9900801A FR2788772B1 (fr) 1999-01-26 1999-01-26 Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000068A2 EA200000068A2 (ru) 2000-08-28
EA200000068A3 EA200000068A3 (ru) 2000-10-30
EA003146B1 true EA003146B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=9541208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000068A EA003146B1 (ru) 1999-01-26 2000-01-25 Новые цианоиндольные соединения, являющиеся ингибиторами повторного захвата серотонина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6239129B1 (ru)
EP (1) EP1023898B1 (ru)
JP (1) JP2000212162A (ru)
KR (1) KR100445389B1 (ru)
CN (1) CN1155570C (ru)
AT (1) ATE234093T1 (ru)
AU (1) AU761084B2 (ru)
BR (1) BR0000158A (ru)
CA (1) CA2297279C (ru)
DE (1) DE60001591T2 (ru)
DK (1) DK1023898T3 (ru)
EA (1) EA003146B1 (ru)
ES (1) ES2193923T3 (ru)
FR (1) FR2788772B1 (ru)
HK (1) HK1029584A1 (ru)
HU (1) HUP0000308A2 (ru)
MX (1) MXPA00000856A (ru)
NO (1) NO314801B1 (ru)
NZ (1) NZ502494A (ru)
PL (1) PL338027A1 (ru)
SI (1) SI1023898T1 (ru)
ZA (1) ZA200000336B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009648B1 (ru) * 2005-04-08 2008-02-28 Ле Лаборатуар Сервье Соединения пиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001247562A (ja) * 2000-03-07 2001-09-11 Daicel Chem Ind Ltd アミド化合物及びその製造方法
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
CA2448729A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
CZ20032644A3 (en) 2001-03-29 2004-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
RU2327685C2 (ru) * 2002-09-17 2008-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2,7-замещенные индолы и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность по отношению к 5-гт6 рецептору
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
EP1689389A4 (en) * 2003-12-04 2009-06-17 Nat Health Research Institutes Indole compounds
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
TW270114B (ru) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
DE19500689A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
US5912256A (en) * 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
WO1998030548A1 (fr) * 1997-01-13 1998-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. AGONISTES DU RECEPTEUR 5-HT2c ET DERIVES D'AMINOALKYLINDAZOLE

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009648B1 (ru) * 2005-04-08 2008-02-28 Ле Лаборатуар Сервье Соединения пиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Also Published As

Publication number Publication date
ES2193923T3 (es) 2003-11-16
ATE234093T1 (de) 2003-03-15
HUP0000308A2 (en) 2002-06-29
DE60001591T2 (de) 2003-12-24
FR2788772A1 (fr) 2000-07-28
SI1023898T1 (en) 2003-06-30
NO314801B1 (no) 2003-05-26
CN1266057A (zh) 2000-09-13
EA200000068A2 (ru) 2000-08-28
AU1355300A (en) 2000-07-27
US6239129B1 (en) 2001-05-29
EA200000068A3 (ru) 2000-10-30
HU0000308D0 (en) 2000-03-28
AU761084B2 (en) 2003-05-29
NO20000373D0 (no) 2000-01-25
MXPA00000856A (es) 2002-03-08
KR100445389B1 (ko) 2004-08-25
EP1023898A1 (fr) 2000-08-02
HK1029584A1 (en) 2001-04-06
NO20000373L (no) 2000-07-27
CA2297279C (fr) 2004-05-18
NZ502494A (en) 2001-06-29
CA2297279A1 (fr) 2000-07-26
FR2788772B1 (fr) 2001-03-02
BR0000158A (pt) 2000-09-19
KR20010006587A (ko) 2001-01-26
DE60001591D1 (de) 2003-04-17
PL338027A1 (en) 2000-07-31
EP1023898B1 (fr) 2003-03-12
CN1155570C (zh) 2004-06-30
JP2000212162A (ja) 2000-08-02
DK1023898T3 (da) 2003-06-10
ZA200000336B (en) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5576318A (en) Benzimidazolone derivatives
JP3933889B2 (ja) 新規ジフェニル尿素化合物、その製法、及びそれを含む医薬組成物
US6175015B1 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
US6084098A (en) Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
WO1998006717A9 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
SK2492002A3 (en) Phenylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same
EA003146B1 (ru) Новые цианоиндольные соединения, являющиеся ингибиторами повторного захвата серотонина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
HU220070B (hu) N-szubsztituált aza-biciklo[3.2.0]heptán-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CN1063177C (zh) 治疗偏头痛的吲哚烷基－吡啶基和嘧啶基哌嗪的1,2,5－噻二唑衍生物
KR20050067212A (ko) 콜라게네이즈의 선택적인 억제를 위한 신규한피리미딘-4,6-디카복스아미드
RU2222535C2 (ru) 3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений
WO1997028157A1 (fr) Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques
EA005160B1 (ru) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ОКТАГИДРО-2H-ПИРИДО[1,2-α]ПИРАЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ
KR100470692B1 (ko) 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
SK172799A3 (en) 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same
SK1092003A3 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US6313141B1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
CZ285028B6 (cs) 3-substituované 1-arylindolové deriváty, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US6613901B2 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
KR20090011376A (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU