DK2626428T3 - Fremgangsmåde til enzymatisk syntese af (7s)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxylsyre eller estere deraf og anvendelse til syntese af ivabradin og salte deraf - Google Patents

Fremgangsmåde til enzymatisk syntese af (7s)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxylsyre eller estere deraf og anvendelse til syntese af ivabradin og salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK2626428T3
DK2626428T3 DK13154505.5T DK13154505T DK2626428T3 DK 2626428 T3 DK2626428 T3 DK 2626428T3 DK 13154505 T DK13154505 T DK 13154505T DK 2626428 T3 DK2626428 T3 DK 2626428T3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
acid
compound
ester
synthesis
Prior art date
Application number
DK13154505.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Moreau Sandrine Pedragosa
Franã Ois Lefoulon
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Application granted granted Critical
Publication of DK2626428T3 publication Critical patent/DK2626428T3/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P23/00—Preparation of compounds containing a cyclohexene ring having an unsaturated side chain containing at least ten carbon atoms bound by conjugated double bonds, e.g. carotenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Claims (24)

1. Fremgangsmåde til syntese af den optisk rene forbindelse med formlen (la):
m ved enantioselektiv enzymatisk esterificering af den racemiske eller ikke optisk rene syre med formlen (X):
ved hjælp af en lipase fra Candida antarctica eller Pseudomonas fluorescens, i en blanding af alkohol ROH, hvor R betegner en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe, og et organisk co-opløsningsmiddel, ved en koncentration på fra 5 til 500 g/l af forbindelsen med formlen (X) pr. liter opløsningsmiddelblanding, ved et E/S-forhold på fra 10/1 til 1/100, ved en temperatur på fra 25 til 40°C.
2. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 1, hvor E/S-forholdet er fra 1/5 til 1/10.
3. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 eller 2, hvor alkoholen ROH er methanol, og co-opløsningsmidlet er acetonitril.
4. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 3, hvor acetonitril/methanol-forholdet er fra 8/2 til 9/1.
5. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 -4, hvor esteren med konfiguration (R), sekundært produkt fra reaktionen:
forsæbes ved indvirkning af en base til dannelse af racemisk syre med formlen (X) for at blive recirkuleret til den enzymatiske esterificeringsproces.
6. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 5, hvor basen er KOH.
7. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5 eller 6, hvor forsæbnings/racemiseringstrinet gennemføres in situ.
8. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, hvor syren med formlen (la) isoleres efter en eller flere enzymatiske esterificeringscyk-lusser.
9. Fremgangsmåde til syntese af den optisk rene forbindelse med formlen (Ib):
(Ib) hvor R betegner en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, ved enantioselektiv enzymatisk hydrolyse af den racemiske eller ikke optisk rene ester med formlen (XI):
(XI) hvor R betegner en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, ved hjælp af en lipase fra Candida antarctica eller Pseudomonas fluorescens, i vand, i en bufferopløsning med pH=5 til 8 eller i en blanding af organisk opløsningsmiddel og vand eller buffer med pH=5 til 8, ved en koncentration på fra 1 til 200 g/l af forbindelsen med formlen (XI) pr. liter opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding, ved et E/S-forhold på fra 10/1 til 1/100, ved en temperatur på fra 25 til 40°C, efterfulgt af isolering af esteren med formlen (Ib).
10. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 9, hvor E/S-forholdet er fra 1/5 til 1/10.
11. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 9 eller 10, hvor R er en methylgruppe.
12. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 9-11, hvor reaktionen gennemføres i en blanding af acetonitril og buffer med pH=7.
13. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 12, hvor forholdet mellem acetonitril og buffer med pH=7 er fra 8/2 til 9/1.
14. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 9-13, hvor syren med konfiguration (R):
sekundært produkt fra reaktionen, racemiseres ved indvirkning af en base, og den derved opnåede racemiske syre derefter alkyleres til dannelse af racemisk ester med formlen (XI) for at blive recirkuleret i den enzymatiske hydrolyseproces.
15. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 14, hvor syren med konfiguration (R) racemiseres ved indvirkning af varmt KOH.
16. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 9-13, hvor syren med konfiguration (R), sekundært produkt fra reaktionen:
først alkyleres, og den derved opnåede ester med konfiguration (R) derefter racemiseres ved indvirkning af en base for at blive recirkuleret i den enzymatiske hydrolyseproces.
17. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 16, hvor esteren med konfiguration (R) racemiseres ved indvirkning af varmt DBU eller KOH med stuetemperatur.
18. Fremgangsmåde til syntese af forbindelsen med formlen (III):
(ti) ud fra nitrilet med formlen (IV):
<W) som hydrolyseres til dannelse af racemisk syre med formlen (X):
m hvis enzymatiske esterificering ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 giver den optisk rene syre med formlen (la):
(½) som efterfølgende omdannes til det optisk rene amid med formlen (XII):
CXII) hvis reduktion giver forbindelsen med formlen (III).
19. Fremgangsmåde til syntese af forbindelsen med formlen (III):
|II) ud fra nitrilet med formlen (IV):
OV) som hydrolyseres til dannelse af racemisk syre med formlen (X):
|X> og derefter alkyleres til dannelse af racemisk ester med formlen (XI):
(X!) hvor R betegner en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, hvis enzymatiske hydrolyse ifølge et hvilket som helst af kravene 9-17 giver den optisk rene ester med formlen (Ib):
(¾) hvor R betegner en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, som omdannes til det optisk rene amid med formlen (XII):
(XII) hvis reduktion giver forbindelsen med formlen (III).
20. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 18 eller 19, hvor reduktionen af forbindelsen med formlen (XII) til dannelse af forbindelsen med formlen (III) gennemføres med Bhh, NaBhU eller LiAlhk
21. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 18-20, hvor forbindelsen med formlen (III) efterfølgende enten kobles med en forbindelse med formlen (XIII):
CIII! hvor X betegner et halogenatom, eller underkastes en reduktiv amineringsreaktion med en forbindelse med formlen (XIV) i nærværelse af et reduktionsmiddel:
(XIV) hvor R2 betegner en gruppe valgt blandt CHO og CHR3R4, hvor R3 og R4 hver betegner en lineær eller forgrenet (Ci-CeJ-alkoxygruppe eller sammen med carbonatomet, som bærer dem, danner en 1,3-dioxan-, 1,3-diox-olan- eller 1,3-dioxepanring, for at opnå ivabradin, som efterfølgende omdannes til et additionssalt med en farmaceutisk acceptabel syre, hvilket salt foreligger i form af anhydrid eller hydrat.
22. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 21, hvor X er et iodatom.
23. Syntesefremgangsmåde ifølge krav 21, hvor forbindelsen med formlen (III) indføres i den reduktive amineringsreaktion i form af sit hydrochlorid for at opnå ivabradinet i form af hydrochlorid.
24. Syntesefremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 21 eller 23, hvor den reduktive amineringsreaktion med en forbindelse med formlen (XIV) gennemføres i nærværelse af dihydrogen katalyseret af palladium på carbon.
DK13154505.5T 2012-02-09 2013-02-08 Fremgangsmåde til enzymatisk syntese af (7s)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxylsyre eller estere deraf og anvendelse til syntese af ivabradin og salte deraf DK2626428T3 (da)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1251195A FR2986804A1 (fr) 2012-02-09 2012-02-09 Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK2626428T3 true DK2626428T3 (da) 2015-08-31

Family

ID=47631378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK13154505.5T DK2626428T3 (da) 2012-02-09 2013-02-08 Fremgangsmåde til enzymatisk syntese af (7s)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxylsyre eller estere deraf og anvendelse til syntese af ivabradin og salte deraf

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9506095B2 (da)
EP (1) EP2626428B1 (da)
JP (1) JP5764151B2 (da)
KR (1) KR101463787B1 (da)
CN (1) CN103243146A (da)
AR (1) AR089927A1 (da)
AU (2) AU2013200482A1 (da)
BR (1) BR102013003214A2 (da)
CA (1) CA2805831C (da)
CY (1) CY1116477T1 (da)
DK (1) DK2626428T3 (da)
EA (1) EA024316B1 (da)
ES (1) ES2546102T3 (da)
FR (1) FR2986804A1 (da)
GE (1) GEP20156235B (da)
HR (1) HRP20150872T1 (da)
HU (1) HUE026805T2 (da)
JO (1) JO3054B1 (da)
MA (1) MA34503B1 (da)
MD (1) MD4467C1 (da)
MX (1) MX341712B (da)
PL (1) PL2626428T3 (da)
PT (1) PT2626428E (da)
RS (1) RS54076B1 (da)
SA (1) SA113340275B1 (da)
SG (1) SG193081A1 (da)
SI (1) SI2626428T1 (da)
TW (1) TWI467019B (da)
UA (1) UA115765C2 (da)
UY (1) UY34611A (da)
WO (1) WO2013117869A2 (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN113387791B (zh) * 2021-03-05 2022-08-02 株洲壹诺生物技术有限公司 一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0319024B1 (en) * 1987-12-03 1994-10-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing optically active alpha-isopropyl-p-chlorophenylacetic acid
US5089637A (en) * 1990-03-21 1992-02-18 Pfizer Inc. Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2132411A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-20 Michael Trani Enzymatic esterification of long-chain racemic acids and alcohols
PL334293A1 (en) * 1996-12-27 2000-02-14 Smithkline Beecham Plc Enzymatic separation of benzodiazepinacetic esters by means of lipase
JP2003517266A (ja) * 1998-02-17 2003-05-27 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー ラクタムの酵素分割方法
JPWO2004108944A1 (ja) * 2003-06-04 2006-07-20 三菱瓦斯化学株式会社 光学活性クロマンカルボン酸エステルの製造方法
GB0314260D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
GB0607911D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Ineos Fluor Holdings Ltd Process
US20100165918A1 (en) * 2006-08-23 2010-07-01 Tsukasa Kobayashi Mobile communication system, radio network controller, cellular and locating cell display method for use therewith
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
US20110251407A1 (en) * 2008-10-29 2011-10-13 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Process for production of optically active organic carboxylic acid
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Also Published As

Publication number Publication date
UA115765C2 (uk) 2017-12-26
AU2013200646B2 (en) 2014-12-18
EP2626428B1 (fr) 2015-05-27
RS54076B1 (en) 2015-10-30
TW201333206A (zh) 2013-08-16
WO2013117869A2 (fr) 2013-08-15
BR102013003214A2 (pt) 2016-04-19
HRP20150872T1 (hr) 2015-09-25
FR2986804A1 (fr) 2013-08-16
US20130210091A1 (en) 2013-08-15
EP2626428A3 (fr) 2013-10-30
KR101463787B1 (ko) 2014-11-20
PL2626428T3 (pl) 2015-10-30
MD4467B1 (ro) 2017-02-28
TWI467019B (zh) 2015-01-01
AU2013200646A1 (en) 2013-08-29
SG193081A1 (en) 2013-09-30
KR20130092483A (ko) 2013-08-20
MD4467C1 (ro) 2017-09-30
HUE026805T2 (en) 2016-07-28
WO2013117869A3 (fr) 2013-11-14
JO3054B1 (ar) 2017-03-15
UY34611A (es) 2013-09-30
EA201300100A2 (ru) 2013-08-30
CA2805831C (fr) 2015-11-24
AR089927A1 (es) 2014-10-01
CA2805831A1 (fr) 2013-08-09
AU2013200482A1 (en) 2013-08-29
JP5764151B2 (ja) 2015-08-12
EA024316B1 (ru) 2016-09-30
MD20130008A2 (en) 2013-07-31
CY1116477T1 (el) 2017-03-15
EA201300100A3 (ru) 2013-10-30
EP2626428A2 (fr) 2013-08-14
PT2626428E (pt) 2015-08-21
ES2546102T3 (es) 2015-09-18
SI2626428T1 (sl) 2015-10-30
MX2013001458A (es) 2013-08-28
MA34503B1 (fr) 2013-09-02
CN103243146A (zh) 2013-08-14
MX341712B (es) 2016-08-31
SA113340275B1 (ar) 2015-08-18
US9506095B2 (en) 2016-11-29
JP2013162788A (ja) 2013-08-22
GEP20156235B (en) 2015-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2626428T3 (da) Fremgangsmåde til enzymatisk syntese af (7s)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxylsyre eller estere deraf og anvendelse til syntese af ivabradin og salte deraf
WO2012059830A1 (en) Manufacturing process for (s)-pregabalin
DK2687506T3 (da) Fremgangsmåde til enzymatisk syntese af (7s)-1-(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-n-methylmethanamin og anvendelse til syntese af ivabradin og salte deraf
DK2772547T3 (da) Fremgangsmåde til enzymatisk syntese af (7s)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxylsyre og anvendelse til syntese af ivabradin og salte deraf