DK176595B1 - Stabiliseret oral farmaceutisk sammensætning indeholdende iodid og iodat samt fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents

Description

DK 176595 B1

Titel: Stabiliseret oral farmaceutisk sammensætning indeholdende iodid oa iodat samt fremgangsmåde til fremstilling heraf.

TEKNISK OMRÅDE 5

Den foreliggende opfindelse angår en stabiliseret oral farmaceutisk sammensætning omfattende jodid og jodat som de aktive midler i nærvær af andre farmaceutiske excipienser samt fremgangsmåde til fremstilling af disse stabiliserede sammensætninger.

10

BAGGRUND FOR OPFINDELSEN

I US patentansøgning 08/960.149, indleveret 29. oktober 1997, beskrives en fremgangsmåde til generering af molekylært jod i maven hos et menneske eller 15 dyr under anvendelse af et jodreduktionsmiddel og et jodoxidationsmiddel. Et re-duktions-/oxidationspar identificeret som en af de foretrukne udførelsesformer i denne opfindelse er jodid og jodat. Én årsag til, at jodid og jodat foretrækkes, er, at begge disse forbindelser anvendes separat som fødevareadditiver og begge har GRAS {generally regarded as $afe)-status i USA. I litteraturen beskrives stabilite-20 ten af jodid og jodat individuelt, men der Ingen publicerede rapporter om stabiliteten af disse to forbindelser i kombination. Faktisk kan disse to kemikalier i et passende medium reagere hurtigt med hinanden til opnåelse af molekylært jod.

I denne opfindelse beskrives fremgangsmåder og sammensætninger til stabilise-25 ring af en oral farmaceutisk sammensætning, som genererer molekylært jod in situ, hvori de aktive midler i disse sammensætninger er jodid og jodat. Fremgangsmåder til fremstilling af disse stabiliserede farmaceutiske sammensætninger beskrives ligeledes. Det er et yderligere formål med denne opfindelse at angive de betingelser og materialer, som er nødvendige for at formulere en stabil dosisform 30 af jodid og jodat i nærvær af accepterede farmaceutiske excipienser. Det er et yderligere formål med denne opfindelse at identificere fremgangsmåder og sam- DK 176595 B1 2 mensætninger, som stemmer overens med de strenge stabilitetsformål, der fremgår i publicerede regulatoriske retningslinjer fra FDA.

Regulatoriske instanser i forskellige territorier rundt omkring i verden har publiceret 5 retningslinjer, som definerer de krav, der skal opfyldes for at fremstille og distribuere et nyt farmaceutisk middel til human og animalsk brug. I USA regulerer Food and Drug Administration (FDA) lægemidler. Stabilitetsafprøvning er et påkrævet aspekt af FDA-lægemiddelgodkendelsesprocessen og er krævet til fremstilling og distribution af lægemidler.

10

DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN

Til denne opfindelses formål er udtrykket jodid jodidanionen, som sædvanligvis angives som Γ. Jodidsalte, såsom kalciumjodid, natriumjodid, kaliumjodid, magne-15 siumjodid, zinkjodid, cuprijodid og manganjodid, er nemt tilgængelige og repræsenterer de typer forbindelser, som individuelt eller i kombination, kan tjene som en velegnet jod idkilde. Til denne ansøgnings formål omfatter “en jodidkilde” således enhver ikke-toksisk, kemisk enhed, som frigiver jodidanion ved opløsning i vand.

20

Til denne ansøgnings formål er udtrykket jodat jodatanionen, som sædvanligvis angives som I03'. Jodatsalte, såsom calciumjodat, natriumjodat, kaliumjodat, magnesiumjodat, zinkjodat, cuprijodat og manganjodat, opnås nemt og repræsenterer de typer enheder, som, individuelt eller i kombination, kan tjene som en vel-25 egnet jodatkilde. Til denne ansøgnings formål omfatter "en jodatkilde" således enhver kemisk enhed, som frigiver jodatanionen ved opløsning i vand.

Til denne opfindelses formål skal udtrykket “oral farmaceutisk sammensætning af jodid og jodat" betyde en sammensætning omfattende farmaceutisk acceptable 30 excipienser kombineret med jodid og jodat. En sådan sammensætning skal administreres oralt til et dyr eller menneske. Egnede excipienser omfatter natriumalgi-nat, alginsyre, dicalciumphosphater, tricalciumphosphat, mikroceilulose, citronsy- DK 176595 B1 3 re, fructose, magnesiumstearat, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, po-vidon, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethyicellulosephthalat, di-natriumphosphater, natriumstearat, sorbitol, stivelse, saccharose, natriumacetat, natriumcarboxymethylcellulose, ethylvanilin, mannitol, natriumchlorid, calciumsul-5 fat, maltodextrin, dextrose, dextrin, dextrater, myvatex-TL og saccharin. Der kan ligeledes anvendes andre farmaceutisk acceptable excipienser, der er kendte inden for området. Jodidet og jodatet er fortrinsvis ensartet dispergerede. Når det drejer sig om et fast stof, kan dette f.eks. opnås ved hjælp af granulering eller ved “slugging” af både jodid og jodat med udvalgte excipienser. Almindelige faste far-10 maceutiske dosisformater, såsom tabletter, kapsler eller pulvere, er velegnede til denne opfindelse, og det samme er en væskeopløsning.

Til denne ansøgnings formål er udtrykket “granuleringsopløsnings-pH-værdi" pH-værdien for den opløsning til granulering, som indeholder mindst en af følgende to 15 komponenter: jodid og jodat. Såfremt en sådan opløsning til granulering kun indeholder en af de to aktive komponenter Qodid/jodat), vil den anden aktive komponent blive kombineret under granuleringen til de farmaceutiske excipienser. En sådan opløsning til granulering kombineres med egnede farmaceutiske excipienser alene eller i kombination med enten jodid eller jodat til fremstilling af en våd-20 granulering af en oral farmaceutisk sammensætning af jodid eller jodat. Det foretrækkes især at kombinere både jodid og jodat i granuleringsopløsningen for at sikre en homogen sammensætning.

Til denne ansøgnings formål skal udtrykket “pH-reguleringsmidler" henviser til ke-25 mikalier, som regulerer den “effektive pH-værdi” for den tørrede granulering. Den effektive pH-værdi måles ved at fremstille en 10 (vægt/vol)% opløsning af en granulering eller tablet i destilleret vand og bestemme pH-værdien. Egnede pH-reguleringsmidler omfatter natriumcarbonat, calciumcarbonat, kaliumcarbonat, magnesiumcarbonat, natriumhydroxid, bentonit (AbCMSiC^'HhQ), dibasisk cal-30 ciumphosphatdihydrat, magnesiumoxid, magnesiumtrisilikat, natriumbicarbonat, dibasisk natriumphosphat, tribasisk natriumphosphat, dibasisk kaliumphosphat og tribasisk kaliumphosphat.

DK 176595 B1 4 I denne opfindelse beskrives fremgangsmåder og sammensætninger, som muliggør, at jodid og jodat kan kombineres til dannelse af en oral farmaceutisk sammensætning af jodid og jodat med en jodid- og jodat-stabilitet, som er passende til 5 at opfylde regulatoriske krav. Regulatoriske krav angiver, at 100 ±10% af koncentrationen af et lægemiddel skal bibeholdes, medens det anvendes i handlen. Bevarelse af mindst 90% af den oprindelige koncentration af to reaktive midler, som holdes i intim kontakt med hinanden, er imidlertid vanskelige.

10 I eksempel 1 demonstreres, at det muligt at stabilisere jodid og jodat på en farmaceutisk excipiens. I dette eksempel og enhver anden iagttagelse derefter er det klart, at det er nødvendigt at regulere pH-værdien for fremgangsmåden til fremstilling af disse sammensætninger omhyggeligt, såfremt der skal opnås passende stabilitet. Ved en effektiv pH-værdi på eller over 7,0 udviser faste sammensætnin-15 ger af jodid og jodat en stabilitet, som er passende til et farmaceutisk produkt. Hverken jodid eller jodat påvirkes materielt af en pH-værdi så høj som selv 12.0.

Ethvert eksempel, der tilvejebringes i denne opfindelse, understøtter behovet for at regulere pH-værdien af jodid og jodat til opnåelse af den stabilitet, der kræves for 20 et reguleret produkt. Opfinderne har identificeret en gruppe af foretrukne pH-reguleringsmidler til opnåelse af dette formål. Disse midler omfatter natriumcarbo-nat, calciumcarbonat, kaliumcarbonat, magnesiumcarbonat, natriumhydroxid, ben-tonit ((AI2034Si02'H20), dibasisk calciumphosphatdihydrat, magnesiumoxid, magnesiumtrisilikat, natriumbicarbonat, dibasisk natriumphosphat, tribasisk na-25 triumphosphat, dibasisk kaliumphosphat, tribasisk kaliumphosphat, dibasisk ka-liumphosphat og tribasisk kaliumphosphat. Disse midler kan anvendes alene eller i kombination. Den mængde af et eller flere pH-reguleringsmidler, som er nødvendige for at tilvejebringe en gunstig pH-værdi, vil afhænge af det særlige pH-regu-leringsmiddel, fremstillingsprocessen og de andre farmaceutiske excipienser. For 30 eksempel vil den mængde af et pH-reguleringsmiddel, som er nødvendig for at opnå en pH-værdi på 7,0 med enhver given excipiens, variere. Vore iagttagelser angiver, at det kræver betragteligt mere pH-reguleringsmiddel at bringe en given DK 176595 B1 5 mængde sorbitol til en pH-værdi på 7,0 end mannitol. Den mængde af et pH-reguleringsmiddel, som er nødvendig for at opnå en specifik pH-værdi, kan således variere med forskellige portioner af det samme materiale fra den samme sælger.

5

En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af faste sammensætninger er at udføre en granulering under anvendelse af en granuleringsopjøsning, som indeholder både jodid og jodat. I dette tilfælde bør pH-værdien af granuleringsopløsningen reguleres til en pH-værdi, som er større end eller lig 7,0 og fortrinsvis større 10 end 8,0, under anvendelse af et af pH-reguleringsmidleme. Granuleringsopløsningen kan indeholde bindemidler, såsom dextrose, saccharose, sorbitol, maltodex-trin, dextriner, fructose, saccharose, hydroxypropylmethylcellulose eller andre almindeligt anvendte bindemidler. Jodid og jodat bør ikke opløses i granuleringsopløsningen, før pH-reguleringsmidlet eller -midlerne er blevet opløst for at sikre, at 15 pH-værdien er større end eller lig 7,0 og fortrinsvis større end 8,0.

Når en fast granulering er fremstillet, må man være omhyggelig med at sikre, at dette faste stof tørres omhyggeligt. Det resterende fugtighedsindhoid i det tørrede faste stof bør være mindre end 2%. Såfremt fugtighedsindholdet i granuleringen er 20 over 2%, kan stabiliteten af de aktive midler være i fare. Når granuleringen er tørret, kan de presses til tabletter, fyldes i kapsler eller administreres som et pulver.

De følgende eksempler skal ikke på nogen måde opfattes begrænsende.

25 EKSEMPLER

Eksempel 1.

Stabiliteten af jodid/jodatopløsninger i nærvær af en organisk, farmaceutisk exci-30 piens blev vurderet ved 40°C som en funktion af pH-værdien, Vandige opløsninger af natriumjodid (Deepwater Chemicals) og natriumjodat (Aldrich Chemical Company) blev fremstillet i en 20% sorbitolopløsning. Det molære forhold mellem jodid DK 176595 B1 6 og jodat i disse opløsninger var 5 til 1 (3,80 g jodid for hver 1,00 g jodat), og koncentrationen af natriumjodid og natriumjodat var henholdsvis omkring 0,06 g/l og 0,1578 g/l (vægt/vol). pH-værdien af disse opløsninger blev reguleret ved tilsætning af natriumhydroxid. Mængden af natriumhydroxid, som blev tilsat for at opnå 5 de ønskede pH-værdier, varierede fra 0,02 til omkring 40 mg per g sorbitol.

Otte forskellige 100 ml opløsninger blev bragt til de følgende pH-værdier: 4,5, 6,0, 7,2, 8,3, 9,0, 10, 11,1 og 11,9. Det blev iagttaget, at umiddelbart efter fremstilling af prøven med pH-værdi 4,5 ændredes farven i prøven fra klar til gul. Prøven ved 10 pH-værdi 6,0 begyndte at blive gul omkring 60 minutter efter fremstilling. Efter fremstilling blev prøverne opbevaret i forseglede glasbeholdere i en temperaturreguleret ovn ved 40°C.

Stabilitetsanalysen blev udført som følger. En 5,0 ml portion blev fjernet fra 100 ml 15 prøven i ovnen ved 40°C, og 5,0 ml portionen blev overført til 190 ml vand, og jo-didkoncentrationen blev målt. Jodidnlveauer blev målt under anvendelse af en jo-didselektiv elektrode (ISE) fra Corning fra NY (katalog # 476127). Kalibrering af den jodidselektive elektrode blev udført ved anvendelse af standarder fremstillet ud fra natriumjodid af reagenskvalitet og afbildning af mV-reaktionen fra et pH-20 meter (Corning model 345) mod koncentration. Efter jodid-ISE-målingen blev jo-datkoncentrationen i en prøve bestemt ved jodometrisk titrering af oxidationskapa-citeten. Denne blev udført ved at behandle prøven til at gøre den 0,1 N med hensyn til saltsyre og derefter anvendtes natriumthiosulfat til at måle oxidationskapaciteten (dvs, thiosuIfattitrerbart jod).

25

Resultaterne af stabilitetsmålingerne for jodat er vist nedenfor i tabel 1A. Resultaterne af stabilitetsmålingerne for jodid er vist nedenfor i tabel 1B.

DK 176595 B1 7

Tabel 1A. Procent af oprindelig jodatkoncentration ved 40°C i en 20% sorbitolopløsning mod pH-værdi.

Dag pH 4,3 pH 6,0 I pH 7,2 I pH 8,3 pH 9,0 I pH 10 j pH 11,1 pH 11,9 ~o Too Too Too Too Too Too Too Too ΤΪ 61 61 64 85 96 Toi 98 97 "24 27 25 28 49 62 98 97 96

Tabel 1B. Procent af oprindelig jod id koncentration ved 40°C i en 20% sorbitol-opløsning.

Dag pH 4,3 pH 6,0 pH 7,2 pH 8,3 pH 9,0 pH 10 pH 11,1 pH 11,9 "o Too Too Too Too Too Too Γόο Γόο Τϊ 89 96 94 Τθ2 ΤοΤ Ϊ03 Ϊ00 T03 "24 87 89 97 97 94 98 99 T03

Resultaterne opnået i tabel 1A angiver, at jodatstabiliteten forøges, når opløsnin-5 gen holdes inden for et specifikt pH-interval. Jodid tabes ligeledes ved de lavere pH-værdier. Det er sandsynligt, at noget af jodidet omdannes til molekylært jod ved pH-værdier under 7,0.

Eksempel 2.

10

Det i eksempel 1 ovenfor angivne eksperiment blev yderligere undersøgt ved anvendelse af en række velkendte og tilgængelige farmaceutiske excipienser. Mættede opløsninger af lactose, stivelse, fructose, dextrose, saccharose, mannitol, maltodextrin og β-cyclodextrin blev fremstillet ved stuetemperatur og filtreret gen-15 nem glasuld. Vand (800 ml) blev sat til 100 ml af de mættede excipiensopløsnin-ger. Portioner (90 ml) blev fjernet og bragt til en af 5 forskellige pH-værdier (pH-værdi 7,0, 8,0, 9,0,10,0 eller 11,0) under anvendelse af tribasisk natriumphosphat og natriumhydroxid. En defineret koncentration af natriumjodid og natriumjodat blev sat til hver af opløsningerne, efter at pH-værdien var indstillet, og volumenet 20 blev indstillet til 100 ml med vand. Som anvendt i eksempel 1 var det molære for- DK 176595 B1 8 hold mellem jodid og jodat I disse opløsninger 5 til 1, og den absolutte koncentration af natriumjodid og natriumjodat var henholdsvis 0,06 g/l og 0,1578 g/l (vægt/vol). Prøverne blev opbevaret ved 40°C i en temperaturreguleret ovn.

5 Prøver blev analyseret for jodat under anvendelse af metoden beskrevet ovenfor i eksempel 1. Som det fremgår af tabel 2 nedenfor, er stabiliteten af jodat i nærvær af disse forskellige excipienser sammenlignelig med den, der iagttages med sorbitol inden for pH-området fra 7 til 11. Disse data antyder, at pH-afhængigheden af jodid/jodatblandinger med farmaceutiske excipienser er et generaliseret fænomen.

10 Endvidere var det mest foretrukne pH-område for disse opløsninger med hensyn til stabilitet mellem 8 og 11.

Tabel 2. Procent af oprindelig jodatkoncentration ved 10% mættede opløsninger af farmaceutiske excipienser opbevaret ved 40°C

Betingelser pH 7,0 pH 8,0 pH 9,0 pH 10 pH 11

Lactose - dag 12 38 65 82 96 94

Lactose - dag 24 24 38 66 92 97

Stivelse - dag 12 60 86 95 96 96

Stivelse - dag 24 33 35 57 81 93

Fructose - dag 12 42 63 83 98 96

Fructose - dag 24 24 32 48 90 98

Dextrose-dag 12 59 74 88 94 93

Dextrose - dag 24 25 31 46 98 97

Saccharose - dag 12 62 81 94 96 95

Saccharose - dag 24 31 32 43 85 91

Mannitol - dag 12 77 85 97 99 97

Mannitol - dag 24 43 52 68 97 98

Maltodextrin - dag 12 69 83 97 97 99

Maltodextrin - dag 24 36 47 65 98 98 β-cyclodextrin - dag 12 73 88 97 98 99 β-cyclodextrin - dag 24 43 52 68 97 99 DK 176595 B1 g

Eksempel 3.

Jodid/jodat blev granuleret i nærvær af sorbitol underforskellige pH-værdier. Overtræksopløsninger indeholdt 10% sorbitol, 6 g Nal per 100 ml og 1,578 g Nal03 per 5 100 ml. pH-værdien for overtræksopløsningerne blev reguleret ved tilsætning af natriumhydroxid. Den “effektive pH-værdi” af en fuldstændigt tørret granulering blev bestemt ved måling af pH-værdien af en 10% opløsning fremstillet ud fra den tørrede granulering.

10 Til hvert eksperiment blev 500 g sorbitol afvejet i en KitchenAid-food processor. Hastighedskontrollen på KitchAid blev sat til # 2, og 30 ml af en overtræksopløsning blev langsomt tilsat i portioner på 0,250 ml. Granuleringen blev dernæst om-rørt i yderligere 20 til 30 minutter. Granuleringen blev overført til en vakuumovn og tørret ved 45°C. Efter mindst 12 timers tørring i vakuumovnen fik prøver lov til at 15 afkøle til stuetemperatur under vakuum. En prøve af den tørrede granulering blev dernæst opbevaret i en 20 ml glas-scintillationsflaske (uden hætte) og placeret i en temperaturreguleret ovn ved 40°C. Stabiliteten af de resulterende granuleringer ved 40°C blev dernæst målt periodisk i løbet af de næste 3 måneder.

20 Stabilitetsanalysen blev udført som følger. Scintillationsflasken blev fjernet fra den temperaturregulerede ovn og fik lov at afkøle til stuetemperatur. Efter termisk ækvilibrering af prøven blev 1,0 g fjernet fra scintillationsflasken og opløst i destilleret vand. Den resulterende opløsning blev bragt til et samlet volumen på 50 ml, og jod id koncentrationen blev målt som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse 25 af en ionselektiv elektrode (ISE). Efter jodid-lSE-målingen blev jodatkoncentratio-nen i en prøve bestemt ved jodometrisk titrering af oxidationskapacitet. Resultaterne af disse målinger er vist i tabel 3 nedenfor. Begyndelseskoncentrationen af jodid på disse granuleringer var omkring 3 mg jodid per g granulering. Begyndelses-koncentrationen af jodat på disse granuleringer var omkring 0,605 mg per g granu-30 lering.

DK 176595 B1 10

Tabel 3. Procent af oprindelig jodid/jodatkoncentration for en sorbitolgranulering opbevaret ved 40°C mod pH-værdi.

pH 6,5 pH 7,43 pH"9,48 pH 10,1 pH 11,4

Uger 7 ΓΪΟ^ P ΓΪΟ^ P ΓΪΟ^ P ΓΪΟ^ P Γίσ3 "o Too Too ioo Too ioo ioo ioo Too Too Too Ί 92^2 92^3 95^0 99^5 93J3 100,8 96^9 99^3 100 ΤθΟ,7 1 8^0 84ΤΪ 104,0 100,0 105,3 "98^3 98^5 100,3 776 ~4 78A 80^9 ΤθΤ.3 176 102,4 176 98^6 100,7 101,8 ~99,8 12 76^5 78~3 104,0 101,9 98,3 “ "993 101,2 101,7 100 ΤθΟ,1

Ved en effektiv pH-værdi på 6,5 var der et væsentligt tab af både jodid og jodat.

Disse data antyder, at stabiliteten af en jodid/jodat-granulering er en funktion af dens effektive pH-værdi.

5

Eksempel 4.

Dette eksempel blev konstrueret til bestemmelse af, hvorvidt fugtighedsindholdet af en granulering påvirker stabiliteten af enten jodid eller jodat. Flere 500 g granu-10 leringer af natriumjodid og natriumjodat blev fremstillet på en måde svarende til den i eksempel 3 beskrevne til opnåelse af en effektiv pH-værdi på 7,5. Fugtig-hedsmængden i en granulering blev styret ved at variere det tidsrum, hvori disse granuleringer opholdt sig i vakuumovnen (GCA/Precision Scientific 15AS-2). Tørringstiden blev varieret til opnåelse af granuleringer, som havde fugtighedsniveau-15 er, der varierede fra mindre end 1% til omkring 12% (vægt/vægt). Tørringsbetingelsen for alle prøvefremstillinger var 45°C, og vakuum var omkring 25 inches Hg. Fugtighedsniveauerne for disse granuleringer blev bestemt ved tørretab (Ohaus Moisture Balance 9713). Fugtighedsindholdet af disse prøver blev varieret fra 0 til 7%. Efter fremstilling af granuleringerne blev prøverne opbevaret I en temperatur-20 reguleret ovn ved 40°C i forseglede glasscintillationsflasker. Jodid- og jodatkon-centrationen blev analyseret som beskrevet ovenfor i eksempel 3. Resultaterne af disse målinger forto separate eksperimenter er vist nedenfor i tabel 4.

DK 176595 B1 11

Tabel 4. Jodid/jodat-stabilitet for en sorbitolgranulering med en effektiv pH-værdi på 7,5 opbevaret ved 40°C mod vandindhold Eksperiment A

7% fugtighed 4% fugtighed 0<1% fugtighed

Dag Jodid Jodat Jodid Jodat Jodid Jodat 0 100 100 100 100 100 100 11 88 92 80 93 97 101 17 89 88 76 88 98 102

Eksperiment B

12% fugtighed 8% fugtighed 2% fugtighed

Dag Jodid Jodat Jodid Jodat Jodid Jodat 0 100 100 100 100 100 100 11 84 95 90 96 94 99 17 83 92 82 92 98 101

Dataene angiver, at fugtigheden kan påvirke stabiliteten af jodid og jodat negativt.

Ved en fugtighed på mere end 2% tabte både jodid og jodat mere end 10% af den oprindelige jodidkoncentration. En tilsvarende iagttagelse blev set med hensyn til 5 jodat. Eksperimentet antyder kraftigt, at fugtighed kan accelerere kemisk instabilitet under visse betingelser.

Eksempel 5.

10 Der blev fremstillet en række granuleringsopløsninger ved forskellige pH-værdier. Natriumjodid (444 g), natriumjodat (117 g), sorbitol (1.443,75 g) blev opløst i 7,5 I vand. Efter opløsning af de faste stoffer blev portioner på en liter fjernet, og pH-værdien af disse portioner blev indstillet under anvendelse af natriumcarbonat.

Den anvendte mængde natriumcarbonat varierede fra 2,5 til 70 gram.

15 DK 176595 B1 12

Mannitol (3.390 g) og natriumcarbonat (70 g) blev fyldt i en Hobart-blender og blandet i 20 minutter. En liter af en granuleringsopløsning ved en defineret pH-vaerdi blev gradvis sat til mannitol/carbonatblandingen over et tidsrum på 30 minutter. Efter at granuleringsopløsningen var tilsat, blev blandingen omrørt i yderligere 5 10 minutter. Den resulterende granulering blev tørret i en ovn (Blue M Electric

Company, OVA-1048) ved 45°C i 3 dage. Fugtighedsindholdet af den resulterende granulering var mindre end 1% (Ohaus Moisture Balance, 9713). Den tørrede granulering blev sigtet gennem en sigte nr. 20 og dernæst blandet i en V-blender (Patterson-Kelly Company, LR-7402) med talk (0,5 vægt/vægt%, sigtet gennem en 10 sigte nr. 60) og crospovidon (5 vægt/vægt%) i 5 minutter. Den resulterende blanding blev komprimeret til ovale tabletter under anvendelse af 4 stationer af en 16 station Stokes-tabletpresse (F. J. Stokes Machine Company, 664534). Omkring 1.000 tabletter med en vægt på 400 mg (SD ~ 0,2%, n = 20) blev presset med hver af de forskellige granuleringer.

15

Tabletterne blev analyseret for deres effektive pH-værdi ved opløsning af 10 tabletter i 75 ml destilleret vand. Efter opløsning blev yderligere vand sat til QS til 100 ml. pH-værdien blev målt under omrøring med et Ciba-Corning 345 pH-meter og en Corning pH-probe (#476530). Stabiliteten af jodid og jodat blev bestemt ved at 20 placere tabletterne i glasbeholdere i en temperaturreguleret ovn ved en temperatur på 50°C. Til stabilitetsbestemmelse blev individuelle tabletter fjernet fra ovnen og opløst i et passende volumen destilleret vand til enten jodid- eller jodatanalyse.

Jodid blev bestemt under anvendelse af en jodidionselektiv elektrode (se eksempel 1). Jodat blev bestemt ved titrering med natriumthiosulfatopløsning i nærvær af 25 en stivelsesindikator, indtil en lyseblå farve forsvandt (se eksempel 1).

DK 176595 B1 13

Omkring tre måneders stabilitetsmålinger på tabletterne er vist i tabel 5. Dataene angiver, at præcisionen mellem dagene for jodatanalysen (titrering) er bedre end jodidanalysen (ISE), Efterfølgende målinger bekræfter denne iagttagelse. Dataene viser to klare tendenser. Den første tendens blev iagttaget i rækken af data sva-5 rende til tabletterne med pH-værdi 6,4, nemlig at jodid og jodat er ustabile ved dette pH-område. Visuel iagttagelse af tabletterne bekræftede dannelsen af farve på tabletoverfladerne. Formodentlig svarer denne farvning til dannelsen af molekylært jod. Den anden tendens var den ensartede stabilitet af de tabletter, som har effektiv pH-værdi på 7,0 eller højere.

10

Tabel 5. Jodid/jodat-tabletstabilitet ved 50°C mod pH-værdi.

% af oprindelig koncentration af jodid eller jodat pH 6,4 dag 0 dag 28 dag 39 dag 55 dag 70 dag 84 jodid 160 93 96 91 86 83 jodat TOO 95 84 83 80 80 pH 7,6 jod id l00 [99 [98 Πθ2 [99 [97 jodat Ϊ00 98 98 97 98 99 pH 7,9 jodid 100 [98 Πθ4 Π66 [95 [98 jodat Ϊ00 99 98 98 97 94 pH 8,4 jodid loo [99 [98 Πθ2 |~99 [97 jodat 100 "100 99 99 100 98 pH 8,7 jodid loo [95 |~98 [94 ΓΪ01 [Ϊ02 jodat Ϊ00 99 99 Ϊ00 98 99 pH 9,1 jodid 100 [96 [98 |~98 [T03 [97 jodat TOO 99 99 100 99 99 pH 9,6 DK 176595 B1 14

Tabel 5. Jodid/jodat-tabletstabilitet ved 50°C mod pH-værdi.

% af oprindelig koncentration af jodid eller jodat jodid 100 [99 |Ί0ΐ ΓΪ02 [98 [94 jodat Ϊ00 Ϊ00 99 99 99 ΤθΟ pH 10,1 dagO dag 28 dag 39 dag 55 dag 70 dag 84 jodid ΤθΟ [96 [99 [97 [98 [Ϊ0Ϊ jodat 100 TOO 98 99 ΪΟΟ 100

Eksempel 6.

En række tabletter blev fremstillet for at bestemme effekten, om nogen, af det 5 middel, der anvendes til pH-regulerring, på stabilitet af jodid og jodat. Til dette formål blev natriumcarbonat, calciumcarbonat, kaliumcarbonat, magnesiumcarbonat, natriumhydroxid, bentonit (AI2O3 4Si02 H20), dibasisk calciumphosphatdihydrat, magnesiumoxid, magnesiumtrisilikat, natriumbicarbonat, dibasisk natriumphosphat og tribasisk natriumphosphat anvendt individuelt i separate granuleringer for at re-10 gulere pH-værdien over 7,0.

Granuleringerne blev fremstillet som følger. Fructose (300 g) og mannitol (100 g) blev blandet i en Kitchen Aid (KitchenAid-K45SS) i 5 minutter. pH-reguleringsmid-let blev dernæst tilsat ved en koncentration, som varierede fra 2,5 til 10 vægt/-15 vægt% afhængigt af det anvendte middel, og pulverne blev blandet i yderligere 10 minutter.

Granuleringsopløsningerne blev fremstillet som følger. De følgende materialer blev opløst i en 10% saccharoseopløsning: 2,6% natriumjodat, 9,85% natriumjodid og 20 et pH-reguleringsmiddel ved en koncentration, som varierede fra 2 til 5 vægt/vol%.

Nogle af pH-reguleringsmidleme var ikke fuldstændigt opløselige i vand, og i disse tilfælde fremstilledes og anvendtes suspensioner. En Maste rflex-pumpe (#L91001556) anvendtes til at afgive 30 ml af en granuleringsopløsning inden for en 15 minutters ramme på granuleringsmedierne, der bestod af den ovenfor be-25 skrevne fructose/sorbitol-pH-reguleringsmiddelblanding. Granuleringen blev tørret DK 176595 B1 15 under vakuum ved 45°C (GCA Precision Scientific, I5AS-2) i 48 timer. En fugtig-hedsbestemmelse under anvendelse af en fugtighedsbestemmelsesvægt (Ohaus, #9713) blev udført på alle granuleringer efter vakuumtørring for at sikre, at de indeholdt mindre end 2% fugtighed.

5

Koncentrationen af jodid og jodat blev overvåget hver 4. uge i 26 uger. Der blev ikke iagttaget noget tab af hverken jodid eller jodat. Disse iagttagelser antyder, at stabiliteten er en funktion af pH-værdien og ikke af et bestemt pH-reguleringsmid-del.

10

Claims (12)

1. Stabiliseret fast oral farmaceutisk sammensætning omfattende jodid og jodat i kombination med mindst en anden farmaceutisk excipiens omfattende mindst et 5 pH-reguleringsmiddel på en sådan måde, at sammensætningens effektive pH-værdi er mellem 7,0 og 12,0, hvor den effektive pH-værdi måles ved at fremstille en 10 (vægt/vol)% opløsning afen granulering eller tablet i destilleret vand.

2. Sammensætning ifølge krav 1, hvori jodidkilden er valgt fra gruppen beståen-10 de af calciumjodid, natriumjodid, kaliumjodid, magnesiumjodid, zinkjodid, cuprijo- did og manganjodid.

3. Sammensætning ifølge krav 1, hvori jodatkilden er valgt fra gruppen bestående af calciumjodat, natriumjodat, kaliumjodat, magnesiumjodat, zinkjodat, cuprijo- 15 dat og manganjodat.

4. Sammensætning ifølge krav 1, hvori pH-reguleringsmidlet er valgt fra klassen bestående af natriumcarbonat, calciumcarbonat, kaliumcarbonat, magnesiumcar-bonat, natriumhydroxid, bentonit (A^CMSiCVhbO), dibasisk calciumphosphatdi- 20 hydrat, magnesiumoxid, magnesiumtrisilikat, natriumbicarbonat, dibasisk natrium-phosphat, tribasisk natriumphosphat, dibasisk kaliumphosphat og tribasisk kalium-phosphat.

5. Sammensætning ifølge krav 1, hvori de farmaceutiske excipienser er valgt fra 25 klassen bestående af natriumalginat, alginsyre, dicalciumphosphater, tricalcium- phosphat, mikrocellulose, citronsyre, fructose, magnesiumstearat, a-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, povidon, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypro-pylmethylcellulosephthalat, dinatriumphosphater, natriumstearat, sorbitol, stivelse, saccharose, natriumacetat, natriumcarboxymethylcellulose, ethylvanilin, mannitol, 30 natriumchlorid, calciumsulfat, maltodextrin, dextrose, dextrin, dextrater, myvatex-Tl og saccharin. DK 176595 B1

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en fast oral farmaceutisk sammensætning med et fugtighedsindhold på ikke mere end ca. 2% indeholdende jodid og jodat i kombination med mindst en farmaceutisk acceptabel excipiens omfattende mindst et pH-reguleringsmiddel, således at sammensætningens effektive pH-værdi er 5 mellem 7,0 og 12,0, hvilken fremgangsmåde bevirker fordeling af jodat og jodid i en fast dosisform på en i alt væsentligt homogen måde og omfatter enten (a) granuleringen af en opløsning indeholdende jodat og/eller jodid på farmaceutisk acceptable excipienser eller (b) “slugging” af jodat og jodid i en fast matrix,

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvori jodidkilden er valgt fra gruppen bestående af calciumjodid, natriumjodid, kaliumjodid, magnesiumjodid, zinkjodid, cuprijo-did og manganjodid.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvori jodatkilden er valgt fra gruppen beståen-15 de af calciumjodat, natriumjodat, kaliumjodat, magnesiumjodat, zinkjodat, cuprijo- dat og manganjodat,

9, Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvori pH-reguleringsmidlet er valgt fra gruppen bestående af natriumcarbonat, calciumcarbonat, kaliumcarbonat, magnesiumcar- 20 bonat, natriumhydroxid, bentonit (AhC^SiQj-hkO), dibasisk calciumphosphatdi-hydrat, magnesiumoxid, magnesiumtrisilikat, natriumbicarbonat, dibasisk natrium-phosphat, tribasisk natriumphosphat, dibasisk kaliumphosphat og tribasisk kalium-phosphat. 25

10, Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvor de farmaceutiske excipienser er valgt fra gruppen bestående af natriumalginat, alginsyre, dicalciumphosphater, tricalcium-phosphat, mikrocellulose, citronsyre, fructose, magnesiumstearat, a-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, povidon, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypro-pylmethylcellulosephthalat, dinatriumphosphater, natriumstearat, sorbitol, stivelse, 30 saccharose, natriumacetat, natriumcarboxymethylcellulose, ethylvanilin, mannitol, natriumchlorid, calciumsulfat, maltodextrin, dextrose, dextrin, dextrater, myvatex-TL og saccharin. DK 176595 B1

11. Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvori den faste, farmaceutiske sammensætning fremstilles ved granulering af jod id og jodat på farmaceutiske excipienser.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvori jodid og jodat opløses i en granule-5 ringsopløsning, som har en pH-værdi på mere end 7,0 og mere foretrukket mere end 8,0, og granuleringsopløsningen dernæst overtrækkes homogent på farmaceutiske excipienser. 10