KR100674324B1 - 요오드화물과 요오드산염을 함유하는 안정화된 경구약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 기타 약제학적 부형제의 존재하에 활성제로서 요오드화물 및 요오드산염을 포함하는 안정화된 경구 약제학적 조성물 및 이들 안정화된 조성물의 제조방법을 기재한다.

Description

요오드화물과 요오드산염을 함유하는 안정화된 경구 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{STABILIZED ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IODIDE AND IODATE AND METHOD}

본 발명은 기타 약제학적 부형제의 존재하에 활성제로서 요오드화물 및 요오드산염을 함유하는 안정화된 경구 약제학적 조성물 및 이들 안정화된 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 명세서에 참조로서 기재된, 1997년 10월 29일 출원된 미국 특허출원 제 08/960,149호는 요오드 환원제 및 요오드 산화제를 사용하여 인간 또는 동물의 위에서 요오드 분자를 생성하는 방법을 기재하고 있다. 본 발명에서 바람직한 구현예 중 하나로서 확인된 환원제/산화제 쌍 중 하나는 요오드화물과 요오드산염이다. 요오드화물과 요오드산염이 바람직한 한가지 이유는 이들 화합물 모두가 미국에서 음식물 첨가제로서 독립적으로 사용되며, 모두 GRAS(generally regareded as safe:미국 식품 의약국의 합격증)를 갖는다는 것이다. 상기 문헌은 요오드화물과 요오드산염의 개별적인 안정성을 기재하고 있으나, 결합 상태의 이들 두 화합물의 안정성에 대해 출판된 보고서는 없다. 사실, 적당한 매질에서 이들 두 화합물은 서로 빠르게 반응하여 분자 요오드를 생성한다.

본 발명은 본래 상기 조성물에서 활성화제가 요오드화물과 요오드산염인 분자 요오드를 생성하는 경구 약제학적 조성물을 안정화시키기 위한 방법 및 조성물을 기재한다. 또한, 상기 안정화된 약제학적 조성물의 제조방법을 기재한다. 본 발명의 추가의 목적은 허용가능한 약제학적 부형제의 존재하에 요오드화물 및 요오드산염의 안정한 제형을 제제화하기 위해 필요한 조건 및 재료를 설명하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 FDA의 공표된 규정 지침에 구체적으로 나타난 엄격한 안정성 목표에 따르는 방법 및 조성물을 확인하는 것이다.

세계 도처의 다양한 지역의 규정은 인간 및 동물용 신약제를 제조 및 배포하는데 충족시켜야 하는 조건을 정의한 공표된 지침을 갖는다. 미국에서는, 식품의약국(FDA)이 의약을 규정한다. 안정성 시험은 FDA 의약 개발방법의 필수적인 면이며 의약의 제조 및 배포를 위해 요구된다.

본 발명의 목적을 위해, 요오드화물이라는 용어는 일반적으로 I^-로 표현되는 요오드 음이온이다. 요오드화 칼슘, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 마그네슘, 요오드화 아연, 요오드화 구리, 및 요오드화 망간과 같은 요오드화염은 쉽게 이용가능하며, 적당한 요오드화물 원(source)으로, 단독으로 또는 결합하여 작용할 수 있는 화합물의 형태를 표현한다. 사실, 본 출원의 목적을 위해, "요오드화물 원"은 물에 녹은 후 요오드 음이온을 방출하는 어느 비독성 화학물 존재를 포함한다.

본 출원의 목적을 위해, 요오드산염이라는 용어는 일반적으로 IO₃ ^-로 표현되는 요오드산염 음이온이다. 요오드산 칼슘, 요오드산 나트륨, 요오드산 칼륨, 요오드산 마그네슘, 요오드산 아연, 요오드산 구리, 및 요오드산 망간과 같은 요오드산염은 쉽게 얻을 수 있고 적당한 요오드산염 원으로서, 단독으로 또는 결합하여 작용할 수 있는 존재 형태를 표현한다. 사실, 본 출원의 목적을 위해, "요오드산염원"은 물에 녹은 후 요오드산염 음이온을 방출하는 어느 비독성 화학물 존재를 포함한다.

본 발명의 목적을 위해, "요오드화물 및 요오드산염의 경구 약제학적 조성물" 이라는 용어는 요오드화물 및 요오드산염과 결합된 약제학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 조성물을 의미한다. 이와 같은 조성물은 동물 또는 인간에게 경구 투여될 수 있다. 적당한 부형제로는 알긴산 나트륨, 알긴산, 제2 인산칼슘, 제 3 인산칼슘, 마이크로셀룰로스, 시트르산, 프락토스, 스테아린산 마그네슘, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 제 2 인산나트륨, 스테아린산 나트륨, 솔비톨, 전분, 슈크로스, 아세트산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸 바닐린, 만니톨, 염화나트륨, 황산칼슘, 말토덱스트린, 덱스트로스, 덱스트린, 덱스트레이트, 미베텍-TL 및 사카린이 포함된다. 본 분야에 알려진 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제 또한 사용할 수 있다. 요오드화물 및 요오드산염은 바람직하게 균일하게 분포된다. 예를 들면, 고체의 경우에는, 선택된 부형제와 요오드화물 및 요오드산염 모두의 과립 또는 "슬러깅"에 의해 균일한 분포를 이룰 수 있다. 정제, 캡슐 또는 분말등과 같은 일반적인 고체 약제학적 제형은 액체 용액으로서 본 발명에 적당하다.

본 출원의 목적을 위해, "과립용액 pH"라는 용어는 다음의 성분 중 적어도 하나를 함유하는 과립용액의 pH이다: 요오드화물 및 요오드산염. 이와 같은 과립용액이 두개의 활성 성분(요오드화물/요오드산염)중 오직 하나만을 함유한다면, 두번째 활성 성분은 과립화 동안 약제학적 부형제와 결합될 것이다. 이와 같은 과립 용액은 적당한 약제학적 부형제 단독과 또는 요오드화물 또는 요오드산염과 공동으로 부형제와 함께, 요오드화물 또는 요오드산염의 경구 약제학적 조성물의 습식 과립을 제조한다. 균질 조성을 확실히 하기 위해 과립 용액에 요오드산염 및 요오드화물 모두가 결합하는 것이 바람직하다.

본 출원의 목적을 위해, "pH 조절제"라는 용어는 건식 과립의 "유효 pH"를 조절하는 화학품을 언급한다. 유효 pH는 증류수 중의 과립 또는 정제의 10 % (w/v) 용액을 제조하고 pH를 결정하여 측정한다. 적당한 pH 조절제로는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 수산화나트륨, 벤토나이트(Al₂O₃ㆍ 4SiO₂ㆍH ₂O), 이염기 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 산화마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 중탄산나트륨, 이염기 인산칼륨, 및 삼염기 인산칼륨이 포함된다.

본 발명은 규정 요건을 충족시키기에 충분한 요오드화물 및 요오드산염 안정성을 갖는 요오드화물 및 요오드산염의 경구 약제학적 조성물을 형성하기 위해, 요 오드화물 및 요오드산염이 결합되는 것을 허용하는 방법 및 조성물을 기재한다. 규정 요건은 일반 시판 중 사용될 때 의약 농도의 100 ±10 %가 유지될 것을 요구한다. 그러나, 서로 친밀한 접촉을 유지하는 두 반응성 약제의 초기 농도의 적어도 90 %를 유지하는 것은 어렵다.

실시예 1은 약제학적 부형제에 요오드화물과 요오드산염을 안정화시키는 것이 가능함을 나타낸다. 이 실시예에서, 및 이후의 모든 다른 관찰에서, 충분한 안정성을 달성하기 위해, 이들 조성물의 제조방법의 pH를 신중히 조절하는 것이 필요하다는 것이 명백하다. 7.0 이상의 유효 pH에서, 요오드화물과 요오드산염의 고체 조성물은 제약품으로서 충분한 안정성을 나타낸다. 요오드화물이나 요오드산염 어느 것도 12.0 정도의 높은 pH에 의해 크게 영향을 받지 않는다.

본 발명에서 제공된 모든 실시예는 정상제품에서 유지되는 안정성을 얻기 위해 요오드화물과 요오드산염의 pH를 조절해야 한다는 것을 지지한다. 본 발명자들은 이 목적을 얻기 위해 바람직한 pH 조절제의 군을 확인하였다. 이들 약제에는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 수산화나트륨, 벤토나이트 (Al₂O₃ㆍ4SiO₂ㆍH₂O), 이염기 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 산화마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 중탄산나트륨, 이염기 인산 나트륨, 삼염기 인산 나트륨, 이염기 인산칼륨, 및 삼염기 인산칼륨이 포함된다. 이들 약제는 단독으로 또는 공동으로 사용될 수 있다. 유효 pH를 제공하기 위해 필요한 하나 이상의 pH 조절제의 양은 특정 pH 조절제, 제조방법, 및 기타 약제학적 부형제에 의존할 것이다. 예를 들면, 어느 주어진 부형제로 pH 7.0을 얻기 위해 필요한 pH 조절제의 양은 변할 것이다. 본 발명자들의 관찰결과는 주어진 양의 솔비톨을 pH 7.0이 되도록 하기 위해 만니톨보다 더 많은 pH 조절제가 필요하다는 것을 나타낸다. 실제적으로, 특정 pH를 얻기 위해 필요한 pH 조절제의 양은 동일 판매인으로부터의 여러가지 많은 동일 재료에 따라서도 변할 수 있다.

고체 조성물을 제조하기 위한 바람직한 방법은 요오드화물과 요오드산염을 모두 함유하는 과립용액을 사용하여 과립화를 실행하는 것이다. 이 경우, 과립 용액의 pH는 pH 조절제들 중 하나를 사용하여 7.0 이상, 바람직하게 8.0 이상으로 조절되어야 한다. 과립 용액은 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 말토덱스트린, 덱스트린, 프락토스, 슈크로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제, 또는 기타 일반적으로 사용되는 결합제를 함유할 수 있다. 요오드화물과 요오드산염은, pH 조절제(들)가 녹아 pH가 7.0 이상이고 바람직하게 8.0 이상이라는 것을 확실히 할때까지 과립 용액에 용해되어서는 안된다.

일단 고체 과립이 제조되면, 이 고체를 적당히 건조시켜야 한다. 건조 고체중의 잔류 수분 함량은 2% 이하여야 한다. 과립의 수분 함량이 2% 이상이면, 활성화제의 안정성이 감소된다. 일단 건조된 과립은 정제로 압착되고, 캡슐에 넣어지고 또는 분말로 투여될 수 있다.

이하의 실시예들은 한정하기 위한 것은 아니다.

실시예 1

유기 약제학적 부형제의 존재하에 요오드화물/요오드산염 용액의 안정성을 40 ℃에서 pH의 함수로 평가하였다. 요오드화 나트륨(딥워터 케미칼)과 요오드산 나트륨(알드리히 케미칼 컴퍼니)의 수용액을 솔비톨 20 % 용액 중에서 제조하였다. 이들 용액에서 요오드화물 대 요오드산염의 몰비는 각각 5 대 1이었고(요오드산염 1.00 g 마다 요오드화물 3.80 g), 요오드화 나트륨 및 요오드산 나트륨의 농도는 각각 0.06 g/L 및 0.1578 g/L 였다. 이들 용액들의 pH는 수산화나트륨을 첨가하여 조절하였다. 원하는 pH 값을 얻기 위해 첨가한 수산화나트륨의 양은 솔비톨 그램 당 0.02 내지 약 40 mg의 범위였다.

8개의 다른 100 ml 용액들은 다음의 pH 값을 가졌다: 4.5, 6.0, 7.2, 8.3, 9.0, 10, 11.1 및 11.9. pH 4.5의 샘플 제조 후, 즉시 샘플의 색이 투명에서 노란색으로 바뀌었다. pH 6.0의 샘플은 제조 약 60분 후 노란색으로 변하기 시작했다. 샘플을 제조한 후, 밀봉된 유리용기에서 40 ℃로 조절된 온도에서 저장하였다.

안정성 분석을 다음과 같이 실시하였다. 40 ℃ 오븐에 있는 100 ml 샘플로 부터 분취량 5.0 ml를 취하고 분취량 5.0 ml를 물 190 ml로 옮기고, 요오드화물의 농도를 측정하였다. 요오드화물 농도를 뉴욕 코닝사의 요오드화물 선택 전극(목록번호 제 476127)으로 측정하였다. 요오드화물 선택 전극의 보정은 시약 등급의 요오드화 나트륨으로 제조한 스탠다드를 사용하여 농도 대 pH 미터(코닝 모델 345)의 mV 반응을 플로팅하여 수행하였다. 요오드화물-ISE 측정 후, 샘플 중의 요오드산염 농도를 산화성 용량의 요오드 적정에 의해 결정하였다. 이것은 샘플을 염산에 관하여 0.1 N로 만들기 위해 처리하고, 그 다음 티오황산 나트륨을 사용하여 산화성 용 량(즉, 티오황산염 적정가능 요오드)을 측정하여 실시되었다.

요오드산염의 안정성 측정 결과를 아래의 표 1A에 나타내었다. 요오드화물의 안정화 측정 결과를 아래의 표 1B에 나타내었다.

표 1A의 결과는 용액의 pH가 특정 pH 범위 내에서 유지될 때 요오드산염의 안정성이 증가됨을 나타낸다. 요오드화물 역시 낮은 pH 값에서 손실된다. 7.0 이하의 pH에서 약간의 요오드화물이 분자 요오드로 전환되는 것으로 보여진다.

실시예 2

상기 실시예 1에서 확인된 실험을, 잘 알려져 있고 이용 가능한 일련의 약제학적 부형제를 사용하여 조사하였다. 락토스, 전분, 프락토스, 텍스트로스, 슈크로스, 만니톨, 말토덱스트린, 및 β-시클로덱스트린의 포화용액을 실온에서 제조하고 유리솜을 통해 여과시켰다. 물(800 mL)을 포화 부형제 용액 100 ml에 첨가하였다. 분취량(90 ml)을 취하여 삼염기 인산나트륨과 수산화나트륨을 사용하여 5개의 다른 pH값(pH 7.0, 8.0, 9.0, 10.0 또는 11.0) 중 하나가 되도록 하였다. 요오드화 나트륨과 요오드산 나트륨의 정해진 농도를, pH를 조절하고 부피를 물로 100 ml로 맞춘 후, 각각의 용액에 첨가하였다. 실시예 1에서 사용된 것과 같이, 이들 용액에서의 요오드화물과 요오드산염의 몰비는 각각 5 대 1 이고 요오드화 나트륨과 요오드산나트륨의 절대 농도는 각각 0.06 g/l 와 0.1578 g/l(w/v) 였다. 샘플을 40 ℃로 온도가 조절된 오븐에 저장하였다.

상기 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 요오드산염에 대해 샘플을 분석하였다. 다음의 표 2에 나타난 바와 같이, 이들 다양한 부형제의 존재하에서 요오드산염의 안정성을 pH 7 ~ 11 내의 범위에서 솔비톨에 의해 관찰된 안정성과 비교하였다. 이 데이타는 약제학적 부형제와 요오드화물/요오드산염 혼합물의 pH 의존은 일반화된 현상이라는 것을 제시한다. 그밖에, 안정성에 관하여 이들 용액의 가장 바람직한 pH 범위는 8 ~ 11 였다.

실시예 3

다양한 pH 값에서 솔비톨의 존재하에 요오드산염/요오드화물을 과립화 시켰다. 코팅 용액은 솔비톨 10 %, NaI 6 g/100 ml, NaIO3 1.578 g/100 ml를 함유하였다. 코팅용액의 pH를 수산화나트륨을 첨가하며 조절하였다. 완전히 건조된 과립의 "유효 pH"를 건조 과립으로 제조한 10 % 용액의 pH를 측정하여 결정하였다.

각 실험에서, 솔비톨 500g을 키친에이드 식품 가공기(KitchenAid food processor)로 평가하였다. 키친에이드의 속도를 #3에 맞춰 조절하고 코팅용액 30 ml를 분취량 0.25 ml에 천천히 첨가하였다. 그 다음, 과립을 추가의 20 ~ 30 분 동안 교반시켰다. 과립을 진공 오븐으로 이송시키고 45 ℃에서 건조시켰다. 적어도 12 시간 동안 진공오븐에서 건조시킨 후, 샘플을 진공하에서 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 건조된 과립 샘플을 (뚜껑을 벗긴) 20 ml 유리 섬광 바이알에 저장하고 40 ℃로 조절된 오븐에 놓았다. 그 후, 40 ℃에서 생성된 과립의 안정성을 이후 3개월 동안 정기적으로 측정하였다.

안정성 분석을 다음과 같이 실시하였다. 섬광 바이알을 온도 조절된 오븐에서 꺼내어 실온으로 냉각시켰다. 샘플이 열평형된 후, 섬광 바이알로부터 1.0 g을 취하여 증류수에 용해시켰다. 생성 용액의 총 부피가 50 ml가 되도록 하였고 요오드화물의 농도를 실시예 1에 기재한 바와 같이 이온 선택 전극(ISE)을 사용하여 측정하였다. 이온화물-ISE 측정 후, 샘플 중의 요오드산염의 농도를 산화성 용량의 요오드 적정으로 결정하였다. 이들 측정 결과를 아래의 표 3에 나타내었다. 이들 과립에서의 요오드화물 초기 농도는 과립 그램 당 요오드화물 약 3 g이었다. 이들 과립에서의 요오드산염의 초기 농도는 과립 그램 당 약 0.605 g이었다.

유효 pH 6.5에서, 요오드화물과 요오드산염 모두의 실질적인 손실이 있었다. 이들 데이타는 요오드화물/요오드산염 과립의 안정성이 그의 유효 pH의 함수라는 것을 시사한다.

실시예 4

이 실시예는 과립의 수분 함량이 요오드화물 또는 요오드산염의 안정성에 영향을 미치는가를 결정하기 위해 고안되었다. 요오드화 나트륨과 요오드산 나트륨의 500 g 과립 몇개를 실시예 3에 기재된 것과 유사한 양식으로 제조하여 유효 pH 7.5를 얻었다. 과립의 수분량은 이들 과립이 진공 오븐(GCA/Precision Scientific 15AS-2)에 잔류하는 시간의 양을 변화시킴으로써 조절하였다. 건조시간을 변화시켜 1 % 이하에서 약 12 %(w/w)까지의 수분함량 단계를 갖는 과립을 얻었다. 모든 샘플 제조에 있어서 건조 조건은 45 ℃ 였고 진공은 약 28 인치 Hg 였다. 이들 과립의 수분함량은 건조(Ohaus Moisture Balance 9713)중의 손실에 의해 결정하였다. 이들 샘플의 수분 함량은 0 에서 7 % 까지 변하였다. 과립을 제조한 후, 샘플을 밀봉된 유리 섬광 바이알에서 40 ℃로 조절된 오븐에 저장하였다. 요오드화물 및 요오드산염의 농도는 실시예 3에 기재한 바와 같이 분석하였다. 두개의 개별적인 실 험에 대한 이들 측정 결과를 아래의 표 4에 나타내었다.

이 데이타는 수분이 요오드화물과 요오드산염 모두의 안정성에 불리한 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 수분이 2 % 를 초과할 때, 요오드화물과 요오드산염 모두의 손실은 초기 요오드화물 농도의 10 % 보다 많다. 유사한 관찰결과가 요오드산염에 관하여 얻어졌다. 이 실험은 수분이 특정 조건에서 화학적 불안정성을 촉진한다는 것을 강하게 시사한다.

실시예 5

일련의 과립용액을 다양한 pH 값에서 제조하였다. 요오드화 나트륨(444 g), 요오드산 나트륨(117 g), 솔비톨(1,443.75 g)을 물 7.5 리터에 녹였다. 고체들을 용해시킨 후, 1 리터의 분취량들을 취하고, 이 분취량들의 pH를 탄산나트륨으로 조절하였다. 사용한 탄산나트륨의 양은 2.5 에서 70 g으로 변하였다.

만니톨(3390 g)과 탄산나트륨(70 mg)을 호바르트 블랜더에 장전시키고 20분동안 혼합시켰다. 정해진 pH에서 과립 용액 1 리터를 만니톨/탄산염 혼합물에 30 분에 걸쳐 점진적으로 첨가하였다. 과립용액을 첨가한 후, 혼합물을 추가 10분 동안 교반시켰다. 생성된 과립을 45 ℃의 오븐(블루 엠 일렉트로닉 컴퍼니, OVA-1048)에서 3일 동안 건조시켰다. 생성된 과립의 수분 함량은 1 % 미만(Ohaus Moisture Balance, 9713)이었다. 건조된 과립을 #20 체로 거르고 탈크(0.5% w/w; #60 체를 통해 거름) 및 크로스포비돈(5 % w/w)과 V-블랜더(패터슨-켈리 컴퍼니, LR-7402)로 5분 동안 혼합시켰다. 생성된 혼합물을 16-스테이션 스토크 테이블 프레스(F.J. Stokes Machine Company, 664534)의 4 스테이션을 사용하여 타원형 정제로 압인시켰다. 중량이 400 mg인 약 1,000 개의 정제(SD≒0.2%, n=20)를 각각의 다른 과립들과 압착시켰다. 10개의 정제를 증류수 75 ml에 용해시켜 정제들을 그들의 유효 pH에 대해 분석하였다. 용해 후, 추가의 물을 QS에 100 ml까지 첨가하였다. 시바 코닝 345 pH 미터와 코닝 pH 전극(#476530)으로 교반시키면서 pH를 측정하였다. 50 ℃로 조절된 오븐 내의 유리 용기에 정제를 놓고 요오드화물과 요오드산염의 안정성을 결정하였다. 안정성 결정을 위해, 개개의 정제를 오븐으로부터 꺼내고 요오드화물 또는 요오드산염 분석을 위해 적당한 부피의 증류수에 용해시켰다. 요오드화물은 요오드화물 이온 선택 전극(실시예 1 참조)을 사용하여 결정하였다. 요오드산염은 옅은 푸른색이 없어질 때까지 전분 지시약의 존재하에 티오황산나트륨 용액으로 적정하여 결정하였다(실시예 1 참조).

약 3 개월 동안의 정제의 안정성 측정결과를 표 5에 나타내었다. 데이타는 요오드산염 조사(적정)의 Day에 관한 정확성이 요오드화물 조사(ISE)보다 뛰어나다는 것을 시사한다. 이후의 측정은 이 관찰을 확인한다. 데이타는 두 가지의 분명한 경향을 나타낸다. 첫번째 경향은 pH 6.4 정제에 해당하는 일련의 데이타에서 관찰되었다; 즉, 요오드산염과 요오드화물은 이 pH 범위에서 불안정하다. 정제의 가시적 관찰은 정제 표면에 색의 형성을 확인시킨다. 아마, 이 착색은 분자 요오드의 생성에 해당된다. 두번째 경향은 7.0 이상의 유효 pH를 갖는 정제의 균일한 안정성이다.

실시예 6

요오드화물과 요오드산염의 안정성에 대한 pH조절에 사용된 시약의 영향(영향이 있다면)을 결정하기 위해 일련의 정제들을 제조하였다. 이를 위해, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 수산화나트륨, 벤토나이트 (Al₂O₃ㆍ4SiO₂ㆍH₂O), 이염기 칼슘포스페이트 디하이드레이트, 산화마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 중탄산나트륨, 이염기 소듐 포스페이트 및 삼염기 소듐 포스페이트를 개개의 과립에 개별적으로 사용하여 pH를 7.0 이상으로 조절하였다.

과립은 다음과 같이 제조하였다. 프락토스(300 g)와 만니톨(100 g)를 키친에이드(KitchenAid-K45SS)에서 5 분 동안 혼합시켰다. 그 다음, pH 조절제를 사용한 약제에 따라(아래의 표 6 참조) 2.5 에서 10 %(w/w) 범위의 농도로 첨가하고 분말을 추가 10 분 동안 혼합시켰다.

과립용액은 다음과 같이 제조하였다. 다음 재료를 10 % 슈크로스 용액에 용해시켰다: 요오드산 나트륨 2.6%, 요오드화 나트륨 9.85% 및 2 내지 5%(w/w) 범위 농도의 pH 조절제(다음의 표 6A 참조). 어떤 pH 조절제는 물에 완전히 녹지 않으므로, 이와 같은 경우 현탁액을 제조하여 사용하였다. 마스터플랙스 펌프(Masterflex pump: #L91001556)를 사용하여 과립용액 30 ml를 15 분 프레임 동안 상기의 프락토스/솔비톨/pH-조절제 혼합물로 이루어진 과립 매질로 이동시켰다. 과립을 45 ℃에서 진공하에서(GCA Precision Scientific; I5AS-2) 48 시간동안 건조시켰다. 모든 과립에 대해, 과립들이 2 % 미만의 수분을 함유한다는 것을 확실히 하기 위해 진공 건조시킨 후, 수분 측정 저울(Ohaus; #9713)을 사용하여 수분을 측정하였다.

요오드화물과 요오드산염의 농도를 26 주 동안 매 4 주 마다 모니터 하였다. 요오드화물 또는 요오드산염 어느 것에서도 손실이 발견되지 않았다. 이 관찰은 안정성이 pH의 함수이며 특정의 pH 조절제의 함수가 아니라는 것을 제시한다..

Claims (15)

1. 하나 이상의 다른 약제학적 부형제와 조합된 요오드화물과 요오드산염을 포함하고, 추가로, 증류수 중 조성물의 10% 용액에서 측정된 조성물의 유효 pH가 7.0 내지 12.0이 되도록 하나 이상의 pH 조절제를 포함하고, 추가로 여기서 상기 요오드화물과 요오드산염은, 상기 조성물에 균질하게 분포되어 있고, 100%±10% 분자 요오드로의 안정한 전환을 보장하기 위해 5:1의 몰비인 것을 특징으로 하는 안정화된 고형 경구 약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 요오드화물 원이 요오드화 칼슘, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 마그네슘, 요오드화 아연, 요오드화 구리, 및 요오드화 망간으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 요오드산염 원이 요오드산 칼슘, 요오드산 나트륨, 요오드산 칼륨, 요오드산 마그네슘, 요오드산 아연, 요오드산 구리, 및 요오드산 망간으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, pH 조절제가 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 수산화나트륨, 벤토나이트(Al₂O₃ㆍ4SiO₂ㆍH₂O), 이염기 칼슘포스페이트 디하이드레이트, 산화마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 중탄산나트륨, 이염기 인산나트륨, 삼염기 인산나트륨, 이염기 인삼칼륨, 및 삼염기 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약제학적 부형제가 알긴산 나트륨, 알긴산, 제2 인산칼슘, 제 3 인산칼슘, 마이크로셀룰로스, 시트르산, 프락토스, 스테아린산 마그네슘, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 제 2 인산나트륨, 스테아린산 나트륨, 솔비톨, 전분, 슈크로스, 아세트산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸 바닐린, 만니톨, 염화나트륨, 황산칼슘, 말토덱스트린, 덱스트로스, 덱스트린, 덱스트레이트 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
6. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 요오드화물과 요오드산염을 함유하고, 추가로, 증류수 중 조성물 10% 용액에서 측정된 조성물의 유효 pH가 7.0 내지 12.0이 되도록 하나 이상의 pH 조절제를 포함하고, 2중량% 이하의 수분함량을 갖는 고형 경구 약제학적 조성물의 제조방법으로, 여기서 상기 조성물중 요오드화물과 요오드산염은 100%±10% 분자 요오드로의 안정한 전환을 보장하기 위해 5:1의 몰비이고, 상기 방법은 요오드화물과 요오드산염을 균질한 스타일의 고형 투여량 형태로 분포시키고, (a) 약제학적으로 허용가능한 부형제 위에 요오드산염 및 요오드화물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 용액의 과립화 또는 (b) 요오드산염과 요오드화물의 고체 매트릭스로의 슬러깅(slugging)을 포함하는 것인 방법.
7. 제 6항에 있어서, 요오드화물 원은 요오드화 칼슘, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 마그네슘, 요오드화 아연, 요오드화 구리, 및 요오드화 망간으 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 요오드산염 원이 요오드산 칼슘, 요오드산 나트륨, 요오드산 칼륨, 요오드산 마그네슘, 요오드산 아연, 요오드산 구리, 및 요오드산 망간으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
9. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, pH 조절제가 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 수산화나트륨, 벤토나이트(Al₂O₃ㆍ4SiO₂ㆍH₂O), 이염기 칼슘포스페이트 디하이드레이트, 산화마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 중탄산나트륨, 이염기 인산나트륨, 삼염기 인산나트륨, 이염기 인삼칼륨, 및 삼염기 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
10. 제 6항 또는 제 7 항에 있어서, 약제학적 부형제가 알긴산 나트륨, 알긴산, 제2 인산칼슘, 제 3 인산칼슘, 마이크로셀룰로스, 시트르산, 프락토스, 스테아린산 마그네슘, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 제 2 인산나트륨, 스테아린산 나트륨, 솔비톨, 전분, 슈크로스, 아세트산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸 바닐린, 만니톨, 염화나트륨, 황산칼슘, 말토덱스트린, 덱스트로스, 덱스트린, 덱스트레이트 및 사카린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
11. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 고형 약제학적 조성물이 약제학적 부형제 위에 요오드화물 및 요오드산염의 과립화에 의해 제조되는 방법.
12. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 요오드화물과 요오드산염을 pH가 7.0 초과인 과립용액에 녹이고, 그 후 과립용액을 약제학적 부형제 위에 균질하게 코팅하는 것인 방법.
13. 제 12항에 있어서, 상기 과립화 용액이 8.0 초과의 pH를 갖는 것인 방법.
14. 제 1항에 따른 안정화된 약제학적 조성물.
15. 제 6항에 따른 고형 경구 약제학적 조성물을 제조하는 방법.