JP2002531577A - キナプリルマグネシウムを含む医薬組成物 - Google Patents
キナプリルマグネシウムを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
キナプリルまたは酸付加塩を溶媒の存在下にアルカリ性マグネシウム化合物と反応させ、キナプリルまたは酸付加塩の全てまたは実質上全てをキナプリルマグネシウムに変換することにより、キナプリルまたはその酸付加塩を使用して、キナプリルマグネシウムを含む安定な固体組成物を製造することができる。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、キナプリルの安定な塩、特にマグネシウム塩、キナプリルマグネシ
ウムを含む固体医薬組成物に関するものである。背景 抗高血圧薬として有用な幾つかのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）インヒ
ビターは、環化、加水分解または酸化により分解を受け易い。このようなＡＣＥ
インヒビターは、エナラプリル、キナプリルおよびモエキシプリル、およびこれ
らの酸付加塩を包含する。
ウムを含む固体医薬組成物に関するものである。背景 抗高血圧薬として有用な幾つかのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）インヒ
ビターは、環化、加水分解または酸化により分解を受け易い。このようなＡＣＥ
インヒビターは、エナラプリル、キナプリルおよびモエキシプリル、およびこれ
らの酸付加塩を包含する。
【０００２】 エナラプリルおよびその酸付加塩ならびにそれらのＡＣＥインヒビターとして
の用途は米国特許第４３７４８２９号に開示されている。 キナプリルおよびモエキシプリルならびにそれらの酸付加塩は米国特許第４３
４４９４９号に開示されている。 これらの化合物の安定性を改善する様々な方法が先行技術で開示されている。
の用途は米国特許第４３７４８２９号に開示されている。 キナプリルおよびモエキシプリルならびにそれらの酸付加塩は米国特許第４３
４４９４９号に開示されている。 これらの化合物の安定性を改善する様々な方法が先行技術で開示されている。
【０００３】 エナラプリルおよびその酸付加塩は、キナプリルおよびその酸付加塩よりも容
易に安定化される。したがって、エナラプリルおよびその酸付加塩の安定化のた
めの満足できる幾つかの方法が先行技術中にあるが、キナプリルおよびその酸付
加塩のための方法は無い。 米国特許第５５６２９２１号は、錠剤に用いられる不活性成分を、分解を惹起
しないことが判明しているものに制限することにより、マレイン酸エナラプリル
を含む安定な錠剤を製造できることを開示している。ところが、キナプリルおよ
びその酸付加塩はマレイン酸エナラプリルより安定性が低いため、このアプロー
チはキナプリルおよびその酸付加塩では役に立たない。
易に安定化される。したがって、エナラプリルおよびその酸付加塩の安定化のた
めの満足できる幾つかの方法が先行技術中にあるが、キナプリルおよびその酸付
加塩のための方法は無い。 米国特許第５５６２９２１号は、錠剤に用いられる不活性成分を、分解を惹起
しないことが判明しているものに制限することにより、マレイン酸エナラプリル
を含む安定な錠剤を製造できることを開示している。ところが、キナプリルおよ
びその酸付加塩はマレイン酸エナラプリルより安定性が低いため、このアプロー
チはキナプリルおよびその酸付加塩では役に立たない。
【０００４】 米国特許第５３５０５８２号および米国特許第５５７３７８０号は、共に、マ
レイン酸エナラプリルをアルカリ性ナトリウム化合物と反応させて、マレイン酸
エナラプリルをエナラプリルナトリウムに変換することにより、安定な錠剤が製
造できることを開示している。エナラプリルナトリウムはマレイン酸エナラプリ
ルよりはるかに安定であることが判明している。
レイン酸エナラプリルをアルカリ性ナトリウム化合物と反応させて、マレイン酸
エナラプリルをエナラプリルナトリウムに変換することにより、安定な錠剤が製
造できることを開示している。エナラプリルナトリウムはマレイン酸エナラプリ
ルよりはるかに安定であることが判明している。
【０００５】 米国特許第４８３０８５３号は、或る種のＡＣＥインヒビター、特にキナプリ
ルは、組成物にアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムを含有させるこ
とによって酸化および変色に対して安定化できることを開示している。しかしな
がら、現在市販されている製品はこのアプローチを使用していないことから、こ
のアプローチはキナプリルまたはその付加塩を商業的に充分有用とする程には安
定化しないようである。
ルは、組成物にアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムを含有させるこ
とによって酸化および変色に対して安定化できることを開示している。しかしな
がら、現在市販されている製品はこのアプローチを使用していないことから、こ
のアプローチはキナプリルまたはその付加塩を商業的に充分有用とする程には安
定化しないようである。
【０００６】 最後に、米国特許第４７４３４５０号は、或る種のＡＣＥインヒビター、特に
キナプリルおよびその酸付加塩は、アルカリ性化合物を安定剤として含有する固
体組成物を製造することにより安定化できることを開示している。マグネシウム
、カルシウムおよびナトリウム化合物が好ましいと言われており、マグネシウム
が最も好ましい。この特許中の実施例は全て、活性薬として塩酸キナプリルを、
そして安定剤として炭酸マグネシウムを含む固体投与型に関連している。
キナプリルおよびその酸付加塩は、アルカリ性化合物を安定剤として含有する固
体組成物を製造することにより安定化できることを開示している。マグネシウム
、カルシウムおよびナトリウム化合物が好ましいと言われており、マグネシウム
が最も好ましい。この特許中の実施例は全て、活性薬として塩酸キナプリルを、
そして安定剤として炭酸マグネシウムを含む固体投与型に関連している。
【０００７】 さらに、Gu等による「ジペプチドアンギオテンシン変換酵素インヒビター、塩
酸モエキシプリルの薬物−賦形剤不適合性の研究：乾燥粉末対湿潤顆粒」、Phar
m.Res. 7(4):370-383という刊行物もある。この刊行物は、塩酸モエキシプリル
と、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから選ばれるアル
カリ性安定剤とを含む組成物を製造することにより、塩酸モエキシプリルを安定
化できることを開示している。この安定化は、該組成物を湿潤顆粒化プロセスに
よって製造する場合にのみ達成されると述べられている。この刊行物の結論では
、顆粒化された材料の外表面で酸性薬物が塩基性賦形剤により中和されることで
、この安定化が導かれるとされている。また、モエキシプリルの一部が顆粒化に
よってアルカリ塩に変換されたという事が考えられるとの記載もある。したがっ
て、Gu等は、もし変換されるとすれば当該薬物の一部だけが、そして顆粒の外表
面の一部だけが、アルカリ塩に変換され得るという事を教示しており、そして、
この安定な生成物は、もっぱらまたは主として、アルカリ塩への変換からではな
く、最終生成物中のアルカリ性安定化化合物の存在による塩酸モエキシプリルの
安定化から導かれるという事は明らかであるように思われる。
酸モエキシプリルの薬物−賦形剤不適合性の研究：乾燥粉末対湿潤顆粒」、Phar
m.Res. 7(4):370-383という刊行物もある。この刊行物は、塩酸モエキシプリル
と、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから選ばれるアル
カリ性安定剤とを含む組成物を製造することにより、塩酸モエキシプリルを安定
化できることを開示している。この安定化は、該組成物を湿潤顆粒化プロセスに
よって製造する場合にのみ達成されると述べられている。この刊行物の結論では
、顆粒化された材料の外表面で酸性薬物が塩基性賦形剤により中和されることで
、この安定化が導かれるとされている。また、モエキシプリルの一部が顆粒化に
よってアルカリ塩に変換されたという事が考えられるとの記載もある。したがっ
て、Gu等は、もし変換されるとすれば当該薬物の一部だけが、そして顆粒の外表
面の一部だけが、アルカリ塩に変換され得るという事を教示しており、そして、
この安定な生成物は、もっぱらまたは主として、アルカリ塩への変換からではな
く、最終生成物中のアルカリ性安定化化合物の存在による塩酸モエキシプリルの
安定化から導かれるという事は明らかであるように思われる。
【０００８】 したがって、Gu等は、前記のように最終組成物中のアルカリ性化合物の存在に
より安定化された不安定な薬物を含む安定な組成物を教示している、米国特許第
４７４３４５０号の教示と矛盾していない。 塩酸キナプリルを含有する錠剤は、ワーナー−ランバート社によってアキュプ
リル（商標）の商品名で米国およびその他の地域で販売されている。この錠剤の
表示は、この錠剤が塩酸キナプリルおよび炭酸マグネシウムを含有していること
を示している。このことは、この錠剤が米国特許第４７４３４５０号の教示に従
う組成物であることを示すものである。
より安定化された不安定な薬物を含む安定な組成物を教示している、米国特許第
４７４３４５０号の教示と矛盾していない。 塩酸キナプリルを含有する錠剤は、ワーナー−ランバート社によってアキュプ
リル（商標）の商品名で米国およびその他の地域で販売されている。この錠剤の
表示は、この錠剤が塩酸キナプリルおよび炭酸マグネシウムを含有していること
を示している。このことは、この錠剤が米国特許第４７４３４５０号の教示に従
う組成物であることを示すものである。
【０００９】 米国特許第４７４３４５０号の教示に内在する或る問題がある。特に、 １．米国特許第４７４３４５０号の実施例は、塩酸キナプリルに対する炭酸マ
グネシウムの比率を約５.８〜約１６.５（重量）であると指示しており、その結
果、必要なマグネシウム化合物の量は大量となり、塩酸キナプリルの量を実質上
超える。
グネシウムの比率を約５.８〜約１６.５（重量）であると指示しており、その結
果、必要なマグネシウム化合物の量は大量となり、塩酸キナプリルの量を実質上
超える。
【００１０】 ２．米国特許第４７４３４５０号のアプローチを使用すると、組成物中の正確
な最終成分を厳密に管理することが困難である。塩酸キナプリルおよび炭酸マグ
ネシウムは酸−塩基反応が可能である。この組成物の製造の際、酸−塩基反応を
完全に回避するようステップを管理することは困難である。したがって、米国特
許第４７４３４５０号の教示に従う場合、最終生成物の正確な組成は不確実であ
り、且つおそらく変動し得る。
な最終成分を厳密に管理することが困難である。塩酸キナプリルおよび炭酸マグ
ネシウムは酸−塩基反応が可能である。この組成物の製造の際、酸−塩基反応を
完全に回避するようステップを管理することは困難である。したがって、米国特
許第４７４３４５０号の教示に従う場合、最終生成物の正確な組成は不確実であ
り、且つおそらく変動し得る。
【００１１】 先行技術に照らし、本発明の目的は、これら先行技術の制限を克服する、キナ
プリル塩を含む安定な組成物を実現することである。発明の記述 キナプリルのマグネシウム塩（即ちキナプリルマグネシウム）は、最終組成物
中にアルカリ性安定化化合物を存在させることなく、安定な固体組成物を実現す
るに十分安定であることが判明した。
プリル塩を含む安定な組成物を実現することである。発明の記述 キナプリルのマグネシウム塩（即ちキナプリルマグネシウム）は、最終組成物
中にアルカリ性安定化化合物を存在させることなく、安定な固体組成物を実現す
るに十分安定であることが判明した。
【００１２】 また、キナプリルまたは酸付加塩を、アルカリ性マグネシウム化合物と反応さ
せ、キナプリルまたは酸付加塩の全てまたは実質上全てをキナプリルマグネシウ
ムに変換することによって、キナプリルまたはその酸付加塩を使用してキナプリ
ルマグネシウムを含む安定な固体組成物を製造できることが判明した。 本発明の目的は、不安定なキナプリルまたはその酸付加塩を取り除き、これを
安定なキナプリルマグネシウムに置き換えることであるから、前段落中の「全て
または実質上全て」とは、キナプリルまたはその酸付加塩の残量（もしあるとし
て）が、充分少量であって、その分解が最終生成物の安定性に対し重要でないこ
とを意味するという事が理解できるであろう。故に、「全てまたは実質上全て」
とは、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少な
くとも９５％、そして最も好ましくは１００％または事実上１００％のキナプリ
ルまたはその付加塩がキナプリルマグネシウムに変換されることを意味すること
が理解できるであろう。
せ、キナプリルまたは酸付加塩の全てまたは実質上全てをキナプリルマグネシウ
ムに変換することによって、キナプリルまたはその酸付加塩を使用してキナプリ
ルマグネシウムを含む安定な固体組成物を製造できることが判明した。 本発明の目的は、不安定なキナプリルまたはその酸付加塩を取り除き、これを
安定なキナプリルマグネシウムに置き換えることであるから、前段落中の「全て
または実質上全て」とは、キナプリルまたはその酸付加塩の残量（もしあるとし
て）が、充分少量であって、その分解が最終生成物の安定性に対し重要でないこ
とを意味するという事が理解できるであろう。故に、「全てまたは実質上全て」
とは、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少な
くとも９５％、そして最も好ましくは１００％または事実上１００％のキナプリ
ルまたはその付加塩がキナプリルマグネシウムに変換されることを意味すること
が理解できるであろう。
【００１３】 本プロセスにおいて使用するキナプリルまたはその酸付加塩は、好ましくは塩
酸キナプリルである。 このアルカリ性マグネシウム化合物は、好ましくは水酸化マグネシウム、また
は、弱酸のマグネシウム塩、例えば炭酸マグネシウムである。酸化マグネシウム
は水の存在下で水酸化マグネシウムに変換することから、酸化マグネシウムを水
酸化マグネシウムの代わりに使用することができる。
酸キナプリルである。 このアルカリ性マグネシウム化合物は、好ましくは水酸化マグネシウム、また
は、弱酸のマグネシウム塩、例えば炭酸マグネシウムである。酸化マグネシウム
は水の存在下で水酸化マグネシウムに変換することから、酸化マグネシウムを水
酸化マグネシウムの代わりに使用することができる。
【００１４】 塩酸キナプリルの分子式はC25H30N2O5・HClであり、分子量は４７５.０ｇであ
る。 水酸化マグネシウムおよび炭酸マグネシウムと反応させることにより塩酸キナ
プリルをキナプリルマグネシウムプラス塩化マグネシウムに変換する分子式は以
下の通りである： １）水酸化マグネシウムを使用： 2C25H30N2O5・HCl+2Mg(OH)2→Mg(C25H29N2O5)2+MgCl2+4H2O ２）炭酸マグネシウムを使用： 2C25H30N2O5・HCl+2MgCO3→Mg(C25H29N2O5)2+MgCl2+2H2O + 2CO2 塩酸キナプリルからキナプリルマグネシウムプラス塩化マグネシウムへの完全
な変換には、塩酸キナプリル１モルにつき、以下のようなアルカリ性マグネシウ
ム化合物の最低量が必要であることがわかる： i)水酸化マグネシウムを使用するならば、１モル、即ち５８.３ｇ。 ii)炭酸マグネシウムを使用するならば、１モル、即ち８４.３ｇ。
る。 水酸化マグネシウムおよび炭酸マグネシウムと反応させることにより塩酸キナ
プリルをキナプリルマグネシウムプラス塩化マグネシウムに変換する分子式は以
下の通りである： １）水酸化マグネシウムを使用： 2C25H30N2O5・HCl+2Mg(OH)2→Mg(C25H29N2O5)2+MgCl2+4H2O ２）炭酸マグネシウムを使用： 2C25H30N2O5・HCl+2MgCO3→Mg(C25H29N2O5)2+MgCl2+2H2O + 2CO2 塩酸キナプリルからキナプリルマグネシウムプラス塩化マグネシウムへの完全
な変換には、塩酸キナプリル１モルにつき、以下のようなアルカリ性マグネシウ
ム化合物の最低量が必要であることがわかる： i)水酸化マグネシウムを使用するならば、１モル、即ち５８.３ｇ。 ii)炭酸マグネシウムを使用するならば、１モル、即ち８４.３ｇ。
【００１５】 このように算出した最低量のアルカリ性マグネシウム化合物だけを使用した場
合、反応は完結に至るまでは進行せず、キナプリルマグネシウムに変換されない
キナプリルまたは酸付加塩が幾らか残るかも知れない。したがって、反応を確実
に完結させ、または実質上完結させるのを助けるため、過剰量のアルカリ性マグ
ネシウム化合物を使用することが好ましい。
合、反応は完結に至るまでは進行せず、キナプリルマグネシウムに変換されない
キナプリルまたは酸付加塩が幾らか残るかも知れない。したがって、反応を確実
に完結させ、または実質上完結させるのを助けるため、過剰量のアルカリ性マグ
ネシウム化合物を使用することが好ましい。
【００１６】 キナプリルまたはその酸付加塩をキナプリルマグネシウムに変換する反応は、
キナプリルまたは酸付加塩を単にアルカリ性マグネシウム化合物と乾燥形態で混
合しただけでは達成できない。よって、溶媒（これは、水または有機溶媒または
水および有機溶媒の混合物であってよい）の助けを借りてキナプリルまたは酸付
加塩とアルカリ性マグネシウム化合物とを混合し反応させ、次いでその溶媒を蒸
発させて乾燥物質を得ることが必要である。溶媒は、好ましくは水および有機溶
媒の混合物であり、好ましい有機溶媒はアセトンである。溶媒を蒸発させた後、
得られた乾燥物質をさらに加工して投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤とす
る。
キナプリルまたは酸付加塩を単にアルカリ性マグネシウム化合物と乾燥形態で混
合しただけでは達成できない。よって、溶媒（これは、水または有機溶媒または
水および有機溶媒の混合物であってよい）の助けを借りてキナプリルまたは酸付
加塩とアルカリ性マグネシウム化合物とを混合し反応させ、次いでその溶媒を蒸
発させて乾燥物質を得ることが必要である。溶媒は、好ましくは水および有機溶
媒の混合物であり、好ましい有機溶媒はアセトンである。溶媒を蒸発させた後、
得られた乾燥物質をさらに加工して投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤とす
る。
【００１７】 このプロセスは、以下のような幾つかの方法のうちいずれかで実施することが
できる： i)キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物は、これら
を溶媒に添加し反応が完結するまで液体状態で混合することによって反応させる
ことができる。前記のように、溶媒は水または有機溶媒、または水および１もし
くは複数の有機溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは水および有機溶
媒の混合物であり、最も好ましくは水およびアセトンの混合物である。溶媒の量
は、好ましくは、得られるキナプリルマグネシウムを完全に溶解するに充分な量
となるであろうが、過剰のアルカリ性マグネシウム化合物を使用すると仮定した
場合、必ずしもこの過剰のアルカリ性マグネシウム化合物を完全に溶解させる必
要はない。反応が完結した後、溶媒を蒸発させる必要がある。これは、例えば液
体を濾過して余分のアルカリ性マグネシウム化合物があればこれを除去し、次い
でスプレードライすることによって行うことができる。得られる乾燥粉末は、キ
ナプリルマグネシウムと、キナプリル酸付加塩に使用した酸のマグネシウム塩と
の混合物となるであろう（即ち、塩酸キナプリルを使用したならば、塩化マグネ
シウム）。次にこの乾燥粉末を他の適当な賦形剤（即ち、例えば乳糖のような不
活性成分）と混合し、その混合物をさらに加工して固体組成物とすることができ
る、即ち、圧縮して錠剤とし、または二部硬ゼラチンカプセル剤のための充填物
として使用する。
できる： i)キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物は、これら
を溶媒に添加し反応が完結するまで液体状態で混合することによって反応させる
ことができる。前記のように、溶媒は水または有機溶媒、または水および１もし
くは複数の有機溶媒の混合物であってよい。溶媒は、好ましくは水および有機溶
媒の混合物であり、最も好ましくは水およびアセトンの混合物である。溶媒の量
は、好ましくは、得られるキナプリルマグネシウムを完全に溶解するに充分な量
となるであろうが、過剰のアルカリ性マグネシウム化合物を使用すると仮定した
場合、必ずしもこの過剰のアルカリ性マグネシウム化合物を完全に溶解させる必
要はない。反応が完結した後、溶媒を蒸発させる必要がある。これは、例えば液
体を濾過して余分のアルカリ性マグネシウム化合物があればこれを除去し、次い
でスプレードライすることによって行うことができる。得られる乾燥粉末は、キ
ナプリルマグネシウムと、キナプリル酸付加塩に使用した酸のマグネシウム塩と
の混合物となるであろう（即ち、塩酸キナプリルを使用したならば、塩化マグネ
シウム）。次にこの乾燥粉末を他の適当な賦形剤（即ち、例えば乳糖のような不
活性成分）と混合し、その混合物をさらに加工して固体組成物とすることができ
る、即ち、圧縮して錠剤とし、または二部硬ゼラチンカプセル剤のための充填物
として使用する。
【００１８】 ii）キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物は、上記
i)に記載のように液体状態で反応させることができる。しかしながら、その後溶
媒を蒸発させる代わりに、得られた液体または懸濁液を用いて他の賦形剤を湿式
顆粒化し、その湿潤塊を、例えば乾燥機もしくは流動床乾燥機で乾燥することが
できる。次にこの乾燥させた塊体を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに、
圧縮して錠剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用することができる。
i)に記載のように液体状態で反応させることができる。しかしながら、その後溶
媒を蒸発させる代わりに、得られた液体または懸濁液を用いて他の賦形剤を湿式
顆粒化し、その湿潤塊を、例えば乾燥機もしくは流動床乾燥機で乾燥することが
できる。次にこの乾燥させた塊体を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに、
圧縮して錠剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用することができる。
【００１９】 iii)キナプリルまたは酸付加塩は１または複数の賦形剤、例えば乳糖と乾燥状
態で混合し、次いでこの乾燥混合物を、適当な溶媒中のアルカリ性マグネシウム
化合物の溶液または懸濁液を用いて湿式顆粒化し、それにより湿潤塊体を生成す
ることができる。充分量の適当な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は
、キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が
完結または実質上完結できるだけの充分な時間、湿潤状態でなければならず、し
かる後、湿潤塊体を乾燥することにより溶媒を除去する。次いで湿潤塊体を乾燥
し、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに圧縮して錠
剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用する。
態で混合し、次いでこの乾燥混合物を、適当な溶媒中のアルカリ性マグネシウム
化合物の溶液または懸濁液を用いて湿式顆粒化し、それにより湿潤塊体を生成す
ることができる。充分量の適当な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は
、キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が
完結または実質上完結できるだけの充分な時間、湿潤状態でなければならず、し
かる後、湿潤塊体を乾燥することにより溶媒を除去する。次いで湿潤塊体を乾燥
し、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに圧縮して錠
剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用する。
【００２０】 iv)マグネシウム化合物は、乾燥状態で他の賦形剤、例えば乳糖と混合し、次
いでこの乾燥混合物を、適当な溶媒中のキナプリルまたは酸付加塩の溶液または
懸濁液を用いて湿式顆粒化し、それにより湿潤塊体を生成することができる。こ
の場合もまた、充分量の適当な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は、
キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が完
結または実質上完結できるだけの十分な時間、湿潤状態でなければならず、しか
る後、湿潤塊体を乾燥することにより溶媒を除去する。次いで湿潤塊体を乾燥し
、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに圧縮して錠剤
とし、またはカプセル剤の充填物として使用する。
いでこの乾燥混合物を、適当な溶媒中のキナプリルまたは酸付加塩の溶液または
懸濁液を用いて湿式顆粒化し、それにより湿潤塊体を生成することができる。こ
の場合もまた、充分量の適当な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は、
キナプリルまたは酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が完
結または実質上完結できるだけの十分な時間、湿潤状態でなければならず、しか
る後、湿潤塊体を乾燥することにより溶媒を除去する。次いで湿潤塊体を乾燥し
、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加してまたは添加せずに圧縮して錠剤
とし、またはカプセル剤の充填物として使用する。
【００２１】 v)キナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシウム化合物を共に
乾燥状態の他の賦形剤、例えば乳糖と混合し、次いでこの乾燥混合物を溶媒で湿
式顆粒化して湿潤塊体を生成することができる。この場合もまた、充分量の適当
な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は、キナプリルまたは酸付加塩お
よびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が完結または実質上完結できるだ
けの十分な時間、湿潤状態でなければならず、しかる後、乾燥により溶媒を除去
する。次いで湿潤塊体を乾燥し、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加して
または添加せずに圧縮して錠剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用する
。
乾燥状態の他の賦形剤、例えば乳糖と混合し、次いでこの乾燥混合物を溶媒で湿
式顆粒化して湿潤塊体を生成することができる。この場合もまた、充分量の適当
な溶媒を使用せねばならず、そして、この塊体は、キナプリルまたは酸付加塩お
よびアルカリ性マグネシウム化合物の間の反応が完結または実質上完結できるだ
けの十分な時間、湿潤状態でなければならず、しかる後、乾燥により溶媒を除去
する。次いで湿潤塊体を乾燥し、その後乾燥した物質を、他の賦形剤を添加して
または添加せずに圧縮して錠剤とし、またはカプセル剤の充填物として使用する
。
【００２２】 本発明は以下の実施例によりさらに理解されるであろうが、これらは例示を意
図しており、本発明の限定を意図するものではない。 実施例１ 以下の成分を３０分間混合した： 塩酸キナプリル １０.０ｇ 水酸化マグネシウム １０.０ｇ ポビドン ２８.７７ｇ 水 ４８０ｇ アセトン ２４０ｇ ７６０ｇ この液体混合物中で、塩酸キナプリル１０.０ｇは水酸化マグネシウム１.２３
ｇと反応し、キナプリルマグネシウム９.４７ｇプラス塩化マグネシウム１.００
ｇ、プラス水０.７６ｇを生成した。次いで液体を濾過して過剰の水酸化マグネ
シウムを除去した。
図しており、本発明の限定を意図するものではない。 実施例１ 以下の成分を３０分間混合した： 塩酸キナプリル １０.０ｇ 水酸化マグネシウム １０.０ｇ ポビドン ２８.７７ｇ 水 ４８０ｇ アセトン ２４０ｇ ７６０ｇ この液体混合物中で、塩酸キナプリル１０.０ｇは水酸化マグネシウム１.２３
ｇと反応し、キナプリルマグネシウム９.４７ｇプラス塩化マグネシウム１.００
ｇ、プラス水０.７６ｇを生成した。次いで液体を濾過して過剰の水酸化マグネ
シウムを除去した。
【００２３】 よって、濾過後の水およびアセトンに溶解した物質は： キナプリルマグネシウム ９.４７ｇ 塩化マグネシウム １.００ｇ ポビドン ２８.７７ｇ 合計 ３９.２４ｇ であった。
【００２４】 したがって、スプレードライされた粉末は、キナプリルマグネシウムを、３９
.２４ｇ当たり９.４７ｇの濃度で含有していた。キナプリルマグネシウム対キナ
プリルの相対的分子量のため、キナプリルマグネシウム９.４７ｇは活性の点で
キナプリル９.２４ｇに相当する。よって、キナプリル当量として表されるスプ
レードライ粉末の力価は３９.２４ｇ当たり９.２４ｇであった。
.２４ｇ当たり９.４７ｇの濃度で含有していた。キナプリルマグネシウム対キナ
プリルの相対的分子量のため、キナプリルマグネシウム９.４７ｇは活性の点で
キナプリル９.２４ｇに相当する。よって、キナプリル当量として表されるスプ
レードライ粉末の力価は３９.２４ｇ当たり９.２４ｇであった。
【００２５】 このスプレードライ粉末の一部を以下のように他の成分と混合した： スプレードライ粉末 １１.０ｇ 乳糖一水和物 １３.０ｇ ステアリン酸マグネシウム ０.２５ｇ 酸化鉄（III） ０.７ｇ コロイド状二酸化珪素 ０.０５ｇ ２５.０ｇ この混合物を圧縮して各５０mg重量の錠剤とした。したがって各々の錠剤はス
プレードライ粉末２２mgを含有し、換言すればこれは、キナプリル約５.２mgに
相当するキナプリルマグネシウム５.３mgを含有していた。 実施例２〜４ 成分は以下のように使用した： 実施例２ 実施例３ 実施例４ 塩酸キナプリル ５.４２ｇ ５.４２ｇ ５.４２ｇ 水酸化マグネシウム ５.４２ｇ ５.４２ｇ ５.４２ｇ 無水乳糖 ３７.１６ｇ ３７.１６ｇ ３７.１６ｇ 水 １２.０ｇ ６.０ｇ ０ｇ アセトン ０ｇ ６.０ｇ １２.０ｇ 合計 ６０.０ｇ ６０.０ｇ ６０.０ｇ 溶媒を除いた合計 ４８.０ｇ ４８.０ｇ ４８.０ｇ 実施された方法は、最初の３個の成分を混合し、次に溶媒（即ち、表示された
水および／またはアセトン）を加え、再度よく混合することであった。この湿潤
塊体を３０分間湿潤させたまま保持し、次いで再度混合した後に乾燥し、塩酸キ
ナプリルおよび水酸化マグネシウム間の反応を完結または実質上完結させるに充
分な時間、この混合物が充分湿潤していることを確実とした。次にこの湿潤塊体
を６０℃の乾燥機で４時間乾燥し、次いで乾燥させた物質を＃２０ふるいに通し
て微細な顆粒を生成した。
プレードライ粉末２２mgを含有し、換言すればこれは、キナプリル約５.２mgに
相当するキナプリルマグネシウム５.３mgを含有していた。 実施例２〜４ 成分は以下のように使用した： 実施例２ 実施例３ 実施例４ 塩酸キナプリル ５.４２ｇ ５.４２ｇ ５.４２ｇ 水酸化マグネシウム ５.４２ｇ ５.４２ｇ ５.４２ｇ 無水乳糖 ３７.１６ｇ ３７.１６ｇ ３７.１６ｇ 水 １２.０ｇ ６.０ｇ ０ｇ アセトン ０ｇ ６.０ｇ １２.０ｇ 合計 ６０.０ｇ ６０.０ｇ ６０.０ｇ 溶媒を除いた合計 ４８.０ｇ ４８.０ｇ ４８.０ｇ 実施された方法は、最初の３個の成分を混合し、次に溶媒（即ち、表示された
水および／またはアセトン）を加え、再度よく混合することであった。この湿潤
塊体を３０分間湿潤させたまま保持し、次いで再度混合した後に乾燥し、塩酸キ
ナプリルおよび水酸化マグネシウム間の反応を完結または実質上完結させるに充
分な時間、この混合物が充分湿潤していることを確実とした。次にこの湿潤塊体
を６０℃の乾燥機で４時間乾燥し、次いで乾燥させた物質を＃２０ふるいに通し
て微細な顆粒を生成した。
【００２６】 得られたこれら各々の実施例の微細顆粒について、ステアリン酸マグネシウム
１.０ｇを当該顆粒２４ｇと混合し、この混合物を圧縮して各々５０mg重量の錠
剤とした。使用した様々な成分の相対量および相対分子量のため、実施例２、３
および４の各々の各錠剤は、キナプリル約５.０mgに相当するキナプリルマグネ
シウム約５.１mgを含有する結果となる。 安定性 試料を４０℃に上昇させた温度および７５％に上昇させた相対湿度で４日間保
存し、次いで加水分解および環化により生成した分解生成物について試験するこ
とにより、実施例１、２、３および４の錠剤を全て試験した。
１.０ｇを当該顆粒２４ｇと混合し、この混合物を圧縮して各々５０mg重量の錠
剤とした。使用した様々な成分の相対量および相対分子量のため、実施例２、３
および４の各々の各錠剤は、キナプリル約５.０mgに相当するキナプリルマグネ
シウム約５.１mgを含有する結果となる。 安定性 試料を４０℃に上昇させた温度および７５％に上昇させた相対湿度で４日間保
存し、次いで加水分解および環化により生成した分解生成物について試験するこ
とにより、実施例１、２、３および４の錠剤を全て試験した。
【００２７】 結果は以下の通りであった： 実施例番号１ ２ ３ ４ 環化生成物 ０.８０％ ０.４６％ ０.５０％ １.６２％ 加水分解生成物 １.４８％ ６.０２％ ４.４９％ ４.６７％ これらの分解生成物のレベル、特に環化生成物のレベルは、キナプリルマグネ
シウムに変換されず、また安定剤の添加により安定化されてもいなかった塩酸キ
ナプリルを含む錠剤で得られるレベルより実質上低い。
シウムに変換されず、また安定剤の添加により安定化されてもいなかった塩酸キ
ナプリルを含む錠剤で得られるレベルより実質上低い。
Claims (21)
- 【請求項１】 キナプリルまたはその酸付加塩を溶媒の存在下にアルカリ性
マグネシウム化合物と反応させ、キナプリルまたはキナプリル酸付加塩の全てま
たは実質上全てをキナプリルマグネシウムに変換するステップを含む、キナプリ
ルマグネシウムを含む固体医薬組成物を製造する方法。 - 【請求項２】 i)キナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシ
ウム化合物を溶媒に添加し、液体状態で混合し； ii）溶媒を蒸発させて乾燥物質を得；そして、 iii)この乾燥物質をさらに加工して固体医薬組成物とする、 ステップを含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 溶媒を蒸発させる前に、液体を濾過して未反応のアルカリ性
マグネシウム化合物を除去する、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 溶媒をスプレードライにより蒸発させる、請求項２または３
に記載の方法。 - 【請求項５】 i)キナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシ
ウム化合物を溶媒に添加し； ii）得られた溶液または懸濁液を使用して、他の賦形剤を湿式顆粒化して湿潤
塊体を得； iii)この湿潤塊体を乾燥して乾燥塊体を得；そして、 iv)この乾燥塊体をさらに加工して固体医薬組成物とする、 ステップを含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 i)アルカリ性マグネシウム化合物を溶媒に添加し； ii）得られた溶液または懸濁液を使用して、キナプリルまたはその酸付加塩お
よび１または複数の賦形剤の混合物を湿式顆粒化して湿潤塊体を得； iii)この湿潤塊体を乾燥して乾燥塊体を得；そして、 iv)この乾燥塊体をさらに加工して固体医薬組成物とする、 ステップを含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 i)キナプリルまたはその酸付加塩を溶媒に添加し； ii）得られた溶液または懸濁液を使用して、アルカリ性マグネシウム化合物お
よび１または複数の他の賦形剤の混合物を湿式顆粒化して湿潤塊体を得； iii)この湿潤塊体を乾燥して乾燥塊体を得；そして、 iv)この乾燥塊体をさらに加工して固体医薬組成物とする、 ステップを含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 i)キナプリルまたはその酸付加塩およびアルカリ性マグネシ
ウム化合物を１または複数の他の賦形剤と混合し； ii）溶媒を添加し混合して湿潤塊体を得； iii)この湿潤塊体を乾燥して乾燥塊体を得；そして、 iv)この乾燥塊体をさらに加工して固体医薬組成物とする、 ステップを含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 溶媒が水を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
- 【請求項１０】 溶媒が有機溶媒を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項１１】 溶媒が水および有機溶媒を含む、請求項１〜８のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項１２】 有機溶媒がアセトンである、請求項１０または１１に記載
の方法。 - 【請求項１３】 キナプリルまたはその酸付加塩が塩酸キナプリルである、
請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１４】 アルカリ性マグネシウム化合物が水酸化マグネシウム、酸
化マグネシウムまたは弱酸のマグネシウム塩である、請求項１〜１３のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項１５】 アルカリ性マグネシウム化合物が水酸化マグネシウムであ
る、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 アルカリ性マグネシウム化合物が炭酸マグネシウムである
、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１７】 キナプリルマグネシウムに変換されるキナプリルまたは酸
付加塩のパーセントが少なくとも約８０％である、請求項１〜１６のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項１８】 キナプリルマグネシウムに変換されるキナプリルまたはそ
の酸付加塩のパーセントが８０％を超える、請求項１〜１６のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項１９】 キナプリルマグネシウムに変換されるキナプリルまたはそ
の酸付加塩のパーセントが９０％を超える、請求項１〜１６のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項２０】 キナプリルマグネシウムに変換されるキナプリルまたはそ
の酸付加塩のパーセントが９５％を超える、請求項１〜１６のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれかに記載の方法により製造された
、キナプリルマグネシウムを含む固体医薬組成物。
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|---|---|---|---|
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