JP2003040775A - 安定化処方物 - Google Patents

安定化処方物

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JP2003040775A JP2002169063A JP2002169063A JP2003040775A JP 2003040775 A JP2003040775 A JP 2003040775A JP 2002169063 A JP2002169063 A JP 2002169063A JP 2002169063 A JP2002169063 A JP 2002169063A JP 2003040775 A JP2003040775 A JP 2003040775A
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バイロッテ アンヌ
Sharon Pavitt
パビット シャロン
Alan John Pettman
ジョン ペットマン アラン
Zena Elizabeth Florence Smith
エリザベス フローレンス スミス ゼーナ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】アムロジピンマレイン酸塩を含有する組成物の
安定化と安定化され卓越したシェルフライフを有する医
薬組成物。 【解決手段】不要のマイケル付加物の形成を防止するた
めにアムロジピンマレイン酸塩にｐＫ１が１．５より大
きい酸（例えばマレイン酸、燐酸、アスコルビン酸又は
ソルビン酸）を加えることにより、更には担体（例えば
マンニトール、セルロース性物質又はデンプン）や崩壊
剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を加えることに
より酸による安定化作用が増強され、製造中及び寿命期
間中安定であるアムロジピンマレイン酸塩の安定化医薬
組成物を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アムロジピンマレ
イン酸塩の安定化及びそれにより得られる安定化医薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アムロ
ジピンおよび多数のその塩の調製は、ヨーロッパ特許第
００８９１６７号に説明されている。マレイン酸塩は、
代表的には、酢酸エチル（実施例１１、２３および２
４）、エタノール（実施例１２）または工業的メチル化
精神（実施例２２）のような適切な溶媒中でアムロジピ
ン遊離塩基をマレイン酸で処理し、その結果できた析出
物を集め、洗浄し乾燥することにより調製する。このよ
うな条件下では、この遊離塩基は、所望の塩生成に加
え、少量（＜０．５重量％＞の不要の付加物Ｎ−（２−
｛［４−（２−クロロフェニル）−３−（エトキシカル
ボニル）−５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−
１，４−ジヒドロ−２−ピリジル］メトキシ｝エチル）
アスパラギン酸の形成に帰するマレイン酸とのマイケル
付加反応を受けがちである：
【化１】 塩生成中に形成された少量の付加物に加え、大量の物質
に残存する未反応の遊離塩基およびマレイン酸のいずれ
も、適切な条件、特に水分の存在下で、反応し続けてよ
り多くの不要の付加物を生成する。更なる付加物生成
は、大量の物質の製造中に特に顕著であり、貯蔵された
製品の寿命期間中ずっと継続しかねない。
【０００３】例えば、大量の物質が、即座放出硬ゼラチ
ンカプセル剤として処方される場合、カプセル剤中の付
加物の量は、１年の貯蔵後１重量％に増加するが、一
方、従来の即座放出錠剤は、３７℃でたった１２週間後
に２重量％の付加物を含有する（同時に変色を伴う）。
錠剤化器材への大量の物質の付着による錠剤製造におけ
る困難さは、マイケル付加物の存在にも原因があった。
【０００４】従って、付加物の形成は、特に錠剤として
の大量の物質の製造、およびその結果できた製品の、特
に許されたシェルフライフに関して申し分のない規定さ
れた承認を得るための両方について重大な関係がある。
付加物の形成における水分の関与は、最小の許容される
シェルフライフが達成されることになる場合でさえ、特
別な包装を必要とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本研究者等は、今や、製
造前に適切な量の特定の酸を大量の物質に加えることに
より、アムロジピンマレイン酸塩を含有する組成物を安
定化することが可能であることを見い出した。これらの
酸の存在は、予想外のことには、製造中および製品の寿
命期間中の両方の間更なるマイケル付加物の形成を妨
げ、それにより、包装における関連コスト節約と共に規
定された承認を得るという目的にかなった安定した医薬
組成物を提供する。
【０００６】本発明によれば、従って、アムロジピンマ
レイン酸塩および薬学的に許容することのできる担体を
含む医薬組成物であって、この処方物が、Ｎ−（２−
｛［４−（２−クロロフェニル）−３−（エトキシカル
ボニル）−５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−
１，４−ジヒドロ−２−ピリジル］メトキシ｝エチル）
アスパラギン酸の形成を妨げるのに十分な量で存在する
１．５より大きいｐＫ１を有する酸を更に含むことを特
徴とする前記医薬組成物が提供される。好ましい態様に
おいて、この酸は、３重量％までの量で存在する。
【０００７】本発明の目的にとって好ましい酸は、マレ
イン酸（ｐＫ１１．９）、燐酸（ｐＫ１２．１２）、ア
スコルビン酸（ｐＫ１４．１７）およびソルビン酸（ｐ
Ｋ１４．７６）である。
【０００８】加えられる酸の安定化作用は、適切な担
体、好ましくはマンニトール、セルロース性物質、また
はデンプン（又はその混合物）の選択により増強される
ことが見い出されており、担体は代表的には少なくとも
９０重量％の量で存在する
【０００９】従って、本発明の別の態様によれば、アム
ロジピンマレイン酸塩および薬学的に許容することので
きる担体を含む医薬組成物であって、この処方物が、
（ｉ）Ｎ−（２−｛［４−（２−クロロフェニル）−３
−（エトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニ
ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−２−ピリジル］
メトキシ｝エチル）アスパラギン酸の形成を妨げるのに
十分な量で存在する１．５より大きいｐＫ１を有する酸
および（ｉｉ）マンニトール、セルロース性物質、また
はデンプン（又はその混合物）であるこの担体を含むこ
とを特徴とする前記医薬組成物が提供される。
【００１０】この酸は、好ましくは３重量％までの量で
存在する。本発明の目的にとって特に好ましいセルロー
ス性物質は、粉末セルロース（例えば、エルセマ（Ｅｌ
ｃｅｍａ登録商標、英国販売元はＤｅｇｕｓｓａ社）お
よびエチルセルロースであり、特に好ましいデンプン
は、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デン
プン（modified corn starch または、cross-linked co
rn starch、具体的には、スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１
５００登録商標、米国販売元はＣｏｌｏｒｃｏｎ社、日
本販売元は、日本カラコン株式会社）である。
【００１１】加えられる酸の安定化作用は、適切な担体
と連結して用いる場合、処方物の崩壊剤の含有により更
に増強することができることが見い出されており、崩壊
剤は代表的には１０重量％までの量で存在する。
【００１２】従って、本発明の更に別の態様によれば、
アムロジピンマレイン酸塩および薬学的に許容すること
のできる担体を含む医薬組成物であって、この処方物
が、（ｉ）Ｎ−（２−｛［４−（２−クロロフェニル）
−３−（エトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボ
ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−２−ピリジ
ル］メトキシ｝エチル）アスパラギン酸の形成を妨げる
のに十分な量で存在する１．５より大きいｐＫ１を有す
る酸（ｉｉ）マンニトール、セルロース性物質、または
デンプン（又はその混合物）であるこの担体および（ｉ
ｉｉ）崩壊剤を含むことを特徴とする前記医薬組成物が
提供される。
【００１３】この酸は、好ましくは３重量％までの量で
存在する。特に好ましいセルロース性物質は、エルセマ
（登録商標）およびエチルセルロースであり、特に好ま
しいデンプンは、トウモロコシデンプンおよびスターチ
１５００（登録商標）である。本発明の目的にとって好
ましい崩壊剤は、クロスリンクド・カルボキシメチルセ
ルロース・ナトリウム（Cross-linked CMC、例えば、ア
シジソール（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標、ＦＭＣ
Ｃｏｒｐ．）である。
【００１４】加えられる酸の安定化作用は、適切な担体
および崩壊剤と連結して用いる場合、処方物の滑沢剤の
含有により更に増強することができることが見い出され
ており、滑沢剤は代表的には１重量％までの量で存在す
る。
【００１５】従って、本発明の更に別の態様によれば、
アムロジピンマレイン酸塩および薬学的に許容すること
のできる担体を含む医薬組成物であって、この処方物
が、（ｉ）Ｎ−（２−｛［４−（２−クロロフェニル）
−３−（エトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボ
ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−２−ピリジ
ル］メトキシ｝エチル）アスパラギン酸の形成を妨げる
のに十分な量で存在する１．５より大きいｐＫ１を有す
る酸（ｉｉ）マンニトール、セルロース性物質、または
デンプン（又はその混合物）であるこの担体、（ｉｉ
ｉ）崩壊剤および（ｉｖ）滑沢剤を含むことを特徴とす
る前記医薬組成物が提供される。
【００１６】この酸は、好ましくは３重量％までの量で
存在する。特に好ましいセルロース性物質は、エルセマ
（登録商標）およびエチルセルロースであり、特に好ま
しいデンプンは、トウモロコシデンプンおよびスターチ
１５００（登録商標）である。好ましい崩壊剤は、アシ
ジソール（登録商標）である。本発明の目的にとって好
ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００１７】マイケル付加物形成の著しい減少は、ま
た、乾燥粉末混合物にとって適切な粒子サイズ範囲の選
択によっても（酸の非存在下で）達成することができる
ことが見い出されており、代表的には、１０％を超える
粒子が１０ミクロンより大きいサイズを有する。
【００１８】従って、本発明の別の態様によれば、その
１０％超が１０ミクロンより大きいサイズを有する粒子
をこの組成物が更に含むことを特徴とする、アムロジピ
ンマレイン酸塩および薬学的に許容することのできる担
体を含む医薬組成物が提供される。
【００１９】マイケル付加物形成の著しい減少は、ま
た、適切な担体、特に水の浸入を嫌う粒子形状を有する
ものの選択によっても（酸の非存在下で）達成すること
ができることが見い出された。例えば、なめらかで形状
が平らで多孔性でない表面を有する長い薄層粒子を有す
るエルセマ（登録商標）は、水の接近を制限することに
より付加物形成を減少させるようである。エチルセルロ
ース、マンニトールおよびスターチ１５００（登録商
標）も又、この目的のために特に好適である。
【００２０】従って、本発明の別の態様によれば、その
担体が、エルセマ（登録商標）、エチルセルロース、マ
ンニトール、またはスターチ１５００（登録商標）であ
ることを特徴とする、アムロジピンマレイン酸塩および
薬学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物が
提供される。
【００２１】本発明による安定化乾燥粉末混合物は、例
えば、錠剤へと圧縮またはカプセル剤へと充填すること
により（実施例１８および１９で説明するような方法に
より顆粒化粉末に前もって変換して又はしないで）製造
して卓越したシェルフライフを有する医薬組成物を得る
ことができる。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明による錠剤は、代表的に
は、０．１ｍｇから２０ｍｇのアムロジピンマレイン酸
塩を含有し、５０ｍｇから５００ｍｇの充填重量を有す
る。適切な担体としては、微結晶セルロース、ラクトー
ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二塩基
カルシウム、グリシンおよびデンプン（このましくは、
トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、
デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース
ナトリウムおよび特定の複合珪酸塩のような崩壊剤、な
らびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシルプロピルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴ
ムのような顆粒化結合剤が挙げられる。ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよび
タルクのような滑沢剤を含有しても良く、錠剤の芯を、
適切な保護膜で被覆しても良い。
【００２３】本発明によるカプセル剤は、代表的には、
ゼラチンまたはＨＰＭＣでできている。好ましい医薬品
添加物としては、ラクトース、デンプン、セルロース、
乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げら
れる。
【００２４】
【一般的実施例手順】本発明は、以下の実施例により具
体的に説明される。
【実施例】
【００２５】実施例１（比較例） アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、アビセル
（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１（登録商標、微結晶セルロ
ース）（７３．５％）、トウモロコシデンプン（２４．
３％）およびステアリン酸マグネシウム（０．５％）を
含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００２６】実施例２ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、マンニトー
ル（７３．６％）、トウモロコシデンプン（２４．３
％）およびステアリン酸マグネシウム（０．５％）を含
む、二成分乾燥粉末混合物。
【００２７】実施例３ １０％超の粒子が１０ミクロンより大きいサイズを有す
る、アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、マンニ
トール（７３．６％）、トウモロコシデンプン（２４．
３％）およびステアリン酸マグネシウム（０．５％）を
含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００２８】実施例４ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、マンニトー
ル（７３．１％）、トウモロコシデンプン（２３．８
％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）およびマ
レイン酸（１％）を含む、乾燥粉末混合物。
【００２９】実施例５ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、マンニトー
ル（７２．８％）、トウモロコシデンプン（２３．５
％）、ステアリン酸マグネシウム（０．５％）およびア
スコルビン酸（１．５１％）を含む、乾燥粉末混合物。
【００３０】実施例６ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、マンニトー
ル（７３％）、トウモロコシデンプン（２１％）、ステ
アリン酸マグネシウム（０．５％）およびアスコルビン
酸（３％）を含む、乾燥粉末混合物。
【００３１】実施例７ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、マンニトー
ル（７３％）、トウモロコシデンプン（２４％）、ステ
アリン酸マグネシウム（０．５％）およびソルビン酸
（０．９６％）を含む、乾燥粉末混合物。
【００３２】実施例８（比較例） アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびアシジ
ソール（登録商標）を含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００３３】実施例９（比較例） アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびアビセ
ルＰＨ１０１（登録商標）を含む、二成分乾燥粉末混合
物。
【００３４】実施例１０（比較例） アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）および炭酸カ
ルシウムを含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００３５】実施例１１（比較例） アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびジタブ
（Ｄｉ−Ｔａｂ）（登録商標、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ
２Ｏ）を含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００３６】実施例１２（比較例） アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびエクス
プロタブ（ＥｘｐｌｏＴａｂ）（登録商標、グリコール
酸デンプンナトリウム）を含む、二成分乾燥粉末混合
物。
【００３７】実施例１３（比較例） アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびステア
リン酸マグネシウムを含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００３８】実施例１４ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびエルセ
マ（登録商標）を含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００３９】実施例１５ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびエチル
セルロースを含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００４０】実施例１６ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびマンニ
トールを含む、二成分乾燥粉末混合物。
【００４１】実施例１７ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）およびスター
チ１５００（登録商標）を含む、二成分乾燥粉末混合
物。
【００４２】実施例１−１７の乾燥粉末混合物は、適切
な容器の中にアムロジピンマレイン酸塩を量り入れ； （２）別の容器に医薬品添加物を量り入れ、タービュラ
（Ｔｕｒｂｕｌａ）ミキサーで１０分間混合し； （３）アムロジピンマレイン酸塩に約８重量％の医薬品
添加物予備混合物を加え、タービュラミキサーで１０分
間混合し、次いで、５００μｍメッシュのふるいを介し
てふるい分けし； （４）アムロジピンマレイン酸塩混合物に約４０重量％
の医薬品添加物予備混合物を加え、タービュラミキサー
で１０分間混合し、次いで、５００μｍメッシュのふる
いを介してふるい分けし；そして （５）アムロジピンマレイン酸塩混合物に残りの５２重
量％の医薬品添加物予備混合物を加え、タービュラミキ
サーで１０分間混合し、５００μｍメッシュのふるいを
介してふるい分け、タービュラミキサーで１０分間最終
的に混合することにより得られた。
【００４３】実施例１−１７の乾燥粉末混合物を、ＨＰ
ＬＣにより均質性をチェックした。
【００４４】実施例１−１７の結果 ４０℃／７５％の相対湿度で６週間後、実施例１−１７
の安定化乾燥粉末混合物を、ＨＰＬＣによりマイケル付
加物について分析した。結果は、次の通りである： 実施例 マイケル付加物の重量％ １（比較例） ０．４ ２ ０．２ ３ ０．３ ４ ０．０６ ５ ０．１ ６ ０．１ ７ ０．２ ８（比較例） ０．１ ９（比較例） ０．９ １０（比較例） １．０ １１（比較例） ２．２ １２（比較例） ５．６ １３（比較例） ０．３ １４ ０．３ １５ ０．２ １６ ０．０９ １７ ０．２
【００４５】４０℃／７５％の相対湿度で１２週間後、
実施例１−５、９、１４、１６および１７の安定化乾燥
粉末混合物を、再度ＨＰＬＣによりマイケル付加物につ
いて分析した。結果は、次の通りである： 実施例 マイケル付加物の重量％ １（比較例） １．０ ２ ０．４ ３ ０．４ ４ ０．０９ ５ ０．１ ９（比較例） １．０ １４ ０．３ １６ ０．１ １７ ０．２
【００４６】実施例１８（比較例） アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、アビセルＰ
Ｈ１０１（登録商標）（７５％）、スターチ１５００
（登録商標）（１３％）およびアシジソール（登録商
標）（１０％）を含む乾燥粉末混合物を、実施例１−１
７のために説明したものと類似した混合／篩い分け法を
用いて得、以下の更なる工程： （６）ＥＤＴＡ（０．０５％）の水溶液を調製し； （７）圧縮した場合混合物がきれいに砕けるように更な
る水を加えながら、高せん断ミキサーを用いて‘湿式塊
状化’法により乾燥粉末混合物に溶液を加え； （８）混合物を１ｍｍのふるいを通して顆粒化粉末を
得；そして （９）その結果できた粉末をトレー上で５０℃で一晩乾
燥することにより顆粒化粉末に変換した。
【００４７】実施例１８の顆粒化粉末を、ＨＰＬＣによ
り分析して初めのアムロジピンマレイン酸塩濃度を測定
した。
【００４８】実施例１９ アムロジピンマレイン酸塩（１．６７％）、アビセルＰ
Ｈ１０１（登録商標）（７５％）、スターチ１５００
（登録商標）（１３％）およびアシジソール（登録商
標）（１０％）を含む乾燥粉末混合物を、実施例１−１
７のために説明したものと類似した混合／篩い分け法を
用いて得、以下の更なる工程： （６）ＥＤＴＡ（０．０５％）および燐酸（０．０１
％）の水溶液を調製し； （７）圧縮した場合混合物がきれいに砕けるように更な
る水を加えながら、高せん断ミキサーを用いて‘湿式塊
状化’法により乾燥粉末混合物に溶液を加え； （８）混合物を１ｍｍのふるいを通して顆粒化粉末を
得；そして （９）その結果できた粉末をトレー上で５０℃で一晩乾
燥することにより顆粒化粉末に変換した。
【００４９】実施例１９の顆粒化粉末を、ＨＰＬＣによ
り分析して初めのアムロジピンマレイン酸塩濃度を測定
した。
【００５０】実施例１８および１９の結果 ４０℃／７５％の相対湿度で６週間後、実施例１８およ
び１９の顆粒化粉末を、ＨＰＬＣによりマイケル付加物
について分析した。結果は、次の通りである： 実施例 マイケル付加物の重量％ １８（比較例） ２．３ １９ ０．３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 47/26 47/26 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 (72)発明者 シャロン パビット イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・グローバル・リサ ーチ・アンド・デベロップメント内 (72)発明者 アラン ジョン ペットマン イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・グローバル・リサ ーチ・アンド・デベロップメント内 (72)発明者 ゼーナ エリザベス フローレンス スミ ス イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市ラムスゲート・ロード（番 地なし） ファイザー・グローバル・リサ ーチ・アンド・デベロップメント内 Ｆターム(参考） 4C054 AA07 BB03 CC01 DD04 DD08 DD12 EE33 FF05 FF11 4C076 AA36 AA53 CC01 CC11 CC13 CC29 DD26Q DD38Q DD41C DD41Q DD42Q DD59Q EE31A EE32A EE33B EE38A FF06 FF09 FF63 FF65 4C086 AA01 AA02 BC26 MA02 MA05 MA07 MA09 NA03 NA10 ZA15 ZA36 ZA42 ZC50

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アムロジピンマレイン酸塩および薬学的
    に許容することのできる担体を含む医薬組成物であっ
    て、当該組成物が、Ｎ−（２−｛［４−（２−クロロフ
    ェニル）−３−（エトキシカルボニル）−５−（メトキ
    シカルボニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−２−
    ピリジル］メトキシ｝エチル）アスパラギン酸の形成を
    妨げるのに十分な量で存在する１．５より大きいｐＫ１
    を有する酸を更に含むことを特徴とする前記医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 当該酸が、３重量％までの量で存在す
    る、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 当該酸が、マレイン酸、燐酸、アスコル
    ビン酸、またはソルビン酸である、請求項１または２に
    記載の組成物。
  4. 【請求項４】 担体がマンニトールである、請求項１か
    ら３のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】 担体がセルロース性物質である、請求項
    １から３のいずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】 セルロース性物質が、粉末セルロースま
    たはエチルセルロースである、請求項５に記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】 担体がデンプンである、請求項１から３
    のいずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】 担体がトウモロコシデンプンまたは部分
    アルファー化デンプンである、請求項７に記載の組成
    物。
  9. 【請求項９】 担体が少なくとも９０重量％の量で存在
    する、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 更に崩壊剤を含む、請求項１から９の
    いずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 当該崩壊剤が１０重量％までの量で存
    在する、請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 当該崩壊剤がクロスリンクド・カルボ
    キシメチルセルロース・ナトリウムである、請求項１０
    および１１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 更に滑沢剤を含む、請求項１から１２
    のいずれかに記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 当該滑沢剤が１重量％までの量で存在
    する、請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 当該滑沢剤がステアリン酸マグネシウ
    ムである、請求項１２および１３に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 錠剤の形態である、請求項１から１５
    のいずれかに記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 カプセル剤の形態である、請求項１か
    ら１５のいずれかに記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 アムロジピンマレイン酸塩および薬学
    的に許容することのできる担体を含む医薬組成物であっ
    て、その中の１０％超の粒子が、１０ミクロンを超える
    大きさを有する、前記医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 アムロジピンマレイン酸塩および薬学
    的に許容することのできる担体を含む医薬組成物であっ
    て、当該担体が、粉末セルロース、エチルセルロース、
    マンニトール、または部分アルファー化デンプンであ
    る、前記医薬組成物。
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