KR20210018898A - 조직 손상 및 집중 치료 후 증후군의 치료 및 예방을 위한 할로겐 화합물의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 상해 또는 질병으로부터 야기되는 집중 치료 후 증후군 및 골격근 조직 손상을 치료 및 예방하기 위한 요오드화물을 포함한 할로겐 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

조직 손상 및 집중 치료 후 증후군의 치료 및 예방을 위한 할로겐 화합물의 용도

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2018년 6월 8일 출원된 미국 가출원 제62/682,574호; 2018년 9월 13일 출원된 미국 가출원 제62/730,927호; 및 2018년 9월 13일 출원된 미국 가출원 제62/730,945호에 대한 우선권을 청구하며, 이들 모두는 전문이 참고로 포함된다.

발명의 분야

본 개시내용은 환원된 형태(reduced form)의 할로겐 화합물, 예를 들어 할로겐화물을 포함하는 것을 포함하여 할로겐 화합물을 포함하는 조성물, 및 상해 또는 감염 후 조직 손상을 치료 또는 예방하고 집중 치료 후 증후군 (post-intensive care syndrome; PICS) 및 관련 장애를 치료 또는 예방하기 위해 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물(iodide)을 사용하는 방법에 관한 것이다.

상해, 질병 및 질환, 및 심지어 의학적 치료는 모두 원치 않는 이차 상해 또는 부작용을 초래할 수 있으며, 이것은 초기 공격 (insult), 즉 일차 상해 이후 몇 시간 또는 몇 주에 걸쳐 일어날 수 있다. 이차 상해 및 부작용은, 예를 들면, 출혈, 부종, 허혈, 재관류, 염증 및 면역 반응과 같이 일차 손상 동안 또는 후에 발생하는 다양한 생물학적 과정에 의해 발생할 수 있다. 이차 상해 및 부작용은 뇌 및 신경계, 골격근 조직 및 심장 근육 조직을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상체의 다른 영역 또는 위치에서 발생할 수 있다. 이차 상해 및 부작용은 일차 공격과 피험자의 동일하거나 상이한 영역 또는 위치에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 사지(limb)의 일차 상해가 심장의 이차 근육 조직 손상을 초래할 수 있다.

집중 치료 의학의 현대적 발전은 중대 질병을 가진 환자의 생존율을 개선시켰다. 그러나, 이러한 증가하는 환자 인구에 의해 부과되는 관련 의료 부담은 중대 질병의 생존을 상당한 의료 문제로 바꾸었다. 중대 질병 및 집중 치료로부터의 생존 증가와 병행하여, 생존자들 사이에서 흔한 특정 건강 및 삶의 질 관련 문제에 대한 인식 및 의식도 증가하였다. 집중 치료 후 증후군 (PICS)은 중대 질병에서 생존하고 퇴원 이후에 집중 치료를 받은 후에도 환자에게 남아있는 건강 문제의 집합을 기술한다.

집중 치료-관련 유발 요인 및 위험 요인을 피하는 것을 목표로 한 임상 시험은 약간의 이점을 보였지만, 현재 PICS를 치료 또는 예방하기 위한 표준 치료 또는 FDA-승인된 치료 개입은 없다. PICS의 발생률, 지속성 및 잠재적 증증도를 고려할 때, PICS에 대한 새로운 치료법에 대한 필요성이 존재한다.

게다가, 신체의 한 영역 내에서 발생하는 일차 상해 또는 질환은 신체의 다른 영역에 위치한 조직에 손상을 초래할 수 있다. 따라서, 당업계에는 초기 질환 또는 상해 부위로부터 먼 부위에서 발생하는 조직 손상의 중증도를 감소시키는 조성물 및 방법이 필요하다.

본 개시내용은 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되고 적어도 부분적으로 일차 상해 또는 질환으로부터 멀리 떨어진 부위에 위치하는 PICS 또는 근육 조직 (예를 들어, 골격근 조직) 손상과 같은 이차 상해를 치료 또는 예방하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다.

하나의 측면에서, 본 개시내용은 할로겐 화합물, 예를 들어 NaI와 같은 요오드화물을 상기 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS를 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법을 제공한다. 할로겐 화합물은 할로겐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 본 발명의 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, PICS 또는 관련 장애는 집중 치료 동안 및/또는 집중 치료로부터 퇴원한 후에 나타난 중대 질병에서 생존한 환자에서 신체적, 인지적 및 정신적 장애의 새로운 또는 악화된 증상을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 집중 치료를 받기 전 및/또는 집중 치료를 받는 동안 및/또는 집중 치료를 받은 후 NaI와 같은 할로겐 화합물을 상기 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS의 임의의 인지적, 심리적 또는 신체적 장애를 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 다음 중 하나 이상으로 진단되거나, 증상을 나타내거나, 달리 연관되거나 특성화될 수 있다: 통증 (pain), 흥분 (agitation), 혼란 (confusion), 중환자실 섬망 (ICU delirium), 중환자실 장기 체류 (prolonged length of stay in the ICU), 장기간 부동화 (prolonged immobilization), 코르티코스테로이드 치료 (corticosteroid treatment), 신경근 차단제 (NMBA)로의 치료 (treatment with neuromuscular blocking agents (NMBA)), 영양실조 (malnutrition), 노령 (old age), 급성 뇌 기능 장애 (acute brain dysfunction), 저산소증 (hypoxia), 저산소혈증 (hypoxemia), 외상 (trauma), 저혈압 (hypotension), 포도당 조절 장애 (glucose dysregulation), 인슐린 저항성 (insulin resistance), 저혈당증 (hypoglycemia), 고혈당증 (hyperglycemia), 장기간 기계 환기가 필요한 호흡 부전 (respiratory failure requiring prolonged mechanical ventilation), 전신 염증 반응 증후군 (systemic inflammatory response syndrome)(SIRS), 중증 패혈증 (severe sepsis), 신대체 요법 (renal replacement therapy)의 사용, 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome)(ARDS), 이전 인지 장애 (prior cognitive impairment), 다발성 장기 기능장애 증후군 (multiple organ dysfunction syndrome)(MODS) 및 다발성 장기 부전 (multiple organ failure)(MOF).

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 집중 치료를 받는 동안 또는 집중 치료를 받은 후에 대상체에서 처음 발생하거나 악화될 수 있는 PICS의 인지적, 심리적 또는 신체적 장애 중 어느 것의 중증도 또는 지속기간을 예방하거나 감소시키기 위해 실행된다. 특정 실시양태에서, 장애는 다음 중의 하나 이상으로부터 선택된다: 통증, 흥분, 혼란, 중환자실 섬망, 중환자실 장기 체류, 장기간 부동화, 코르티코스테로이드 치료, 신경근 차단제 (NMBA)로의 치료, 영양실조, 노령, 급성 뇌 기능 장애, 저산소증, 저산소혈증, 외상, 저혈압, 포도당 조절 장애, 인슐린 저항성, 저혈당증, 고혈당증, 장기간 기계 환기가 필요한 호흡 부전, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 중증 패혈증, 신대체 요법의 사용, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 이전 인지 장애, 다발성 장기 기능장애 증후군 (MODS) 및 다발성 장기 부전 (MOF).

이를 필요로 하는 대상체에서 PICS를 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법 중의 어느 것의 다양한 실시양태에서, 인지 장애 증상은 집행 기능, 기억, 주의력, 정신적 처리 속도 및 문제 해결력의 결함을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 NaI와 같은 할로겐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 제공함을 포함하여, PICS의 하나 이상의 인지 장애 증상을 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법을 제공한다.

이를 필요로 하는 대상체에서 PICS를 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법 중의 어느 것의 다양한 실시양태에서, 심리적 장애는 우울증 (depression), 불안 (anxiety) 또는 외상후 스트레스 장애 (post-traumatic stress disorder)의 형태의 정신 질환이다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 요오드화물 또는 NaI와 같은 할로겐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 조성물을 상기 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS의 심리적 장애 증상을 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법을 제공한다.

이를 필요로 하는 대상체에서 PICS를 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법 중의 어느 것의 다양한 실시양태에서, 신체 장애(physical impairment)는 중환자실 (ICU)-획득된 신경근 약화 (본원에서는 ICUAW라고도 함)이며, 이것은 중대 질병 다발신경병증 (critical illness polyneuropathy)(CIP), 중대 질병 근병증 (critical illness myopathy)(CIM), 장기간 신경근 차단 (prolonged neuromuscular blockade), 장기간 코르티코스테로이드 치료 (prolonged corticosteroid treatment), 기계적 침묵 (mechanical silencing), 불활동성 위축 (disuse atrophy), 장기간 부동성 (prolonged immobility), 불량한 기동성 (poor mobility), 허약 (frailty), 재발성 낙상 (recurrent falls), 사지불완전마비 (quadri paresis) 또는 사지부전마비 (tetra paresis)로 진단되거나 이에 의해 발생하거나 이로서 나타날 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 요오드화물 또는 NaI와 같은 할로겐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 조성물을 상기 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS의 신체 장애 증상의 치료 또는 예방을 개시한다.

본원에 개시된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 방법은 대사성 산증 (metabolic acidosis), 당뇨병성 산증 (diabetic acidosis), 고염소성 산증 (hyperchloremic acidosis), 젖산 산증 (lactic acidosis), 또는 신세뇨관 산증 (renal tubular acidosis), 예를 들어 PICS와 관련된 대사성 산증 (metabolic acidosis), 당뇨병성 산증 (diabetic acidosis), 고염소성 산증 (hyperchloremic acidosis), 젖산 산증 (lactic acidosis), 또는 신세뇨관 산증 (renal tubular acidosis)을 치료 또는 예방하기 위해 실행된다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 할로겐 화합물 또는 할로겐 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되는 골격근 조직의 손상을 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 대상체의 하나 이상의 영역에 국한되고, 국소 조직 손상은 일차 상해 또는 질환과 대상체의 하나 이상의 동일한 영역에서 발생하고, 원격 조직 손상(remote tissue damage)은 일차 상해 또는 질환과 대상체의 하나 이상의 다른 영역에서 발생한다. 예를 들면, 다른 영역은 일차 상해 또는 질환의 위치와 비교하여 대상체의 원위에 있어나 원격 부위에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체의 영역은 특정 조직, 기관 또는 사지이다. 특정 실시양태에서, 이차 상해 또는 원격 조직 손상은 일차 상해 또는 질환과는 다른 조직 또는 기관에서 발생한다. 특정 실시양태에서, 이차 손상은 대상체의 하나 이상의 사지, 횡경막 또는 몸통 내의 조직, 예를 들어 골격 조직에서 발생한다. 예를 들면, 환자는 신체의 특정 부위에의 둔상의 결과로서 조직과 기관에 즉각적이고 국소적인 손상을 경험할 수 있다. 국소 외상에 대한 전신 반응은 초기 국소 외상에 영향을 받지 않은 골격근과 같은 원위 부위에 이차 손상을 초래할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이차 손상은 대상체의 심장 조직에서 발생한다. 특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 대상체의 국소 영역에 대한 이차 상해 또는 손상, 예를 들어 근육 조직, 예를 들어 골격근, 평활근 또는 심근의 조직 손상을 초래하는 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환은 대상체의 하나 이상의 사지, 횡경막 또는 몸통 내의 골격 조직에 또는 대상체의 심장 조직에 이차 손상을 초래한다. 특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환으로부터 초래되는 이차 조직 손상은 횡격막 또는 늑간근에서 발생한다.

할로겐 화합물은 할로겐 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물, 예를 들어, 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물, 예를 들어, I- 또는 조성물은 일차 상해 또는 질환 전에, 도중에 또는 후에 대상체에게 제공된다. 특정 실시양태에서, 이차 상해는 근육 조직에 대한 상해이다. 특정 실시양태에서, 근육 조직은 골격근 (사지 및 호흡근을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 심장 근육 조직 또는 평활근 조직이다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 국소 외상, 예를 들어 둔력 외상 (blunt force trauma), 수술, 화상 손상 (burn injury), 허혈성 손상 (ischemic injury), 허혈 재관류 손상 (ischemia reperfusion injury), 외상성 뇌 손상 (traumatic brain injury), 뇌졸중 (stroke) 또는 방사선 손상 (radiation injury)이다. 일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 감염, 임의로 바이러스 감염, 효모 감염 또는 박테리아 감염이다. 일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 국소 염증 상태 (local inflammatory condition), 임의로 위염 (gastritis), 췌장염 (pancreatitis), 괴사성 장염 (necrotizing enterocolitis) 또는 대장염 (colitis)이다. 일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 대상체에서 전신 염증 반응 증후군 (systemic inflammatory response syndrome)(SIRS) 또는 패혈증 (sepsis)을 초래하였다. 일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 패혈증 (sepsis), 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease)(COPD), 만성 또는 급성 심부전 (chronic or acute heart failure) (예를 들어, 좌측, 우측, 수축기, 이완기 또는 울혈성 심부전), 요독증 (uremia), 신장 질환 (kidney disease), 간 질환 (liver disease), 암 (cancer), 만성 폐 질환 (chronic pulmonary disease), 간경변 (cirrhosis), 악액질 (cachexia) 또는 악액질이 일반적인 특징 또는 증상인 임의의 질환이다. 일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 만성 병태의 급성 악화가 빈번한 질환이다. 일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 만성 질환의 급성 에피소드(acute episode) 또는 악화이다. 일부 실시양태에서, 일차 상해는 의학적 치료 또는 중환자 관리, 예를 들어 화학요법 또는 면역요법에 의해 유발된다. 본원에 개시된 일차 상해 또는 질환 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 이차 상해는, 예를 들어 일차 상해 또는 질환에서 멀리 떨어진 위치에서의 근육 기능장애 또는 쇠약이다. 특정 실시양태에서, 근육은 평활근, 골격근 또는 심근이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 일차 상해 또는 질환 후 대상체의 생존 가능성을 향상시킨다. 특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 근육 조직과는 대상체의 다른 영역 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 할로겐 화합물, 예를 들어 I-, 또는 조성물은 경구 또는 비경구로 대상체에게 제공된다. 일부 실시양태에서, 할로겐 화합물, 예를 들어 I-, 또는 조성물은 일차 상해 또는 질환 전에 농축괴 용량(bolus dose)으로 대상체에게 제공되며, 임의로 여기서 농축괴 용량은 약 10 mg/kg 이하, 임의로 약 1.0 mg/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로겐 화합물, 예를 들어 I-, 또는 조성물은 일차 상해 또는 질환 후 대상체에게 제공된다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 할로겐 화합물, 예를 들어 NaI를 수 일 동안, 예를 들어 약 3일, 약 4일, 약 5일 또는 약 1주일 동안 약 2 mg/kg의 반복 일일 질환 (repeat daily disease)을 통해 제공받는다.

본원에 개시된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물, 예를 들어 I-, 또는 조성물은 할로겐 화합물의 혈중 농도를 적어도 일정 시간 동안 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배, 적어도 10,000배, 또는 적어도 100,000배 증가시키기에 충분한 양으로 대상체에게 제공된다.

특정 실시양태에서, 조성물은 할로겐 화합물, 예를 들어 할로겐화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 안정한 액체 약제학적 조성물이다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물을 포함하는 조성물은 환원제, 긴장성 제제(tonicity agent), 안정화제, 계면활성제, 동결방지제, 폴리올, 항산화제 또는 방부제 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화나트륨이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 조성물에 존재하는 할로겐을 환원된 상태로 유지하도록, 예를 들어 요오드화물을 -1 산화 상태로 유지하도록 제형화된다. 본 발명의 방법 및 조성물의 특정 실시양태에서, 조성물에 존재하는 환원된 형태의 할로겐 화합물의 적어도 90%는 실온에서 저장될 때 적어도 1시간, 적어도 1주일, 적어도 1개월 또는 적어도 6개월 동안 환원된 형태로 유지된다. 특정 실시양태에서, 조성물 중의 환원된 형태의 할로겐 화합물의 적어도 90%는 약 4℃에서 저장될 때 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년 동안 환원된 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물, 예를 들어 NaI이다.

본원에 개시된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물에 존재하는 할로겐은 화학적으로 환원된 형태, 예를 들어 할로겐화물이다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드, 브롬, 염소, 불소 또는 아스타틴을 포함한다. 할로겐 화합물이 요오드를 포함하는 특정 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 요오드화물이다. 다양한 실시양태에서, 요오드화물은 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화수소, 요오드화칼슘, 요오드화은, 요오드화리튬, 요오드화마그네슘 또는 요오드화아연이다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 브롬을 포함한다. 할로겐 화합물이 브롬을 포함하는 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 브롬화물이다.

본원에 개시된 방법의 다양한 실시양태에서, 조성물은 비경구 또는 경구로 대상체에게 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 예를 들어 단일 농축괴로서 정맥내 투여, 또는 주입, 예를 들어 일정 기간, 예를 들어 30분 내지 4시간에 걸친 연속 주입에 의한 투여를 위해 제형화된 안정한 환원 형태의 할로겐 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화된 안정한 환원 형태의 할로겐 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물, 예를 들어 NaI이다.

본원에 개시된 방법의 다양한 실시양태에서, 조성물은 할로겐 화합물의 혈중 농도를 적어도 일정 시간 동안 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배, 적어도 200배, 적어도 300배, 적어도 500배, 적어도 600배, 적어도 700배, 적어도 800배, 적어도 900배, 적어도 1000배, 적어도 10,000배, 또는 적어도 100,000배 증가시키기에 충분한 양으로 대상체에게 제공된다.

본원에 개시된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물을 함유하며, 요오드화물의 농도가 적어도 1시간, 12시간, 1일, 1주일 또는 1개월 동안 적어도 10 nM, 100 nM, 1 uM, 10 uM, 100 uM, 1mM의 수준으로 혈중에서 유지되도록 투여된다.

본원에 개시된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물을 함유하며, 약 10 pg/kg 내지 약 10 g/kg의 요오드화물이 대상체에게 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 10 μg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg의 요오드화물 또는 요오드화나트륨이 대상체에게 제공된다.

특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 예정된 의료 절차, 예를 들어 예정된 수술 또는 응급 의학적 치료 전에, 또는 의료 절차, 예를 들어 수술 또는 예정된 또는 응급 의학적 치료 후 약 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간 이내에 대상체에게 제공된다. 특정 실시양태에서, 이들 양 중 어느 것은 상해 또는 외상, 예를 들어 수술 후 약 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 96시간 이내에 대상체에게 제공된다.

도 1a 및 1b는 동물이 표시된 양의 요오드화나트륨 또는 모의 처리 (sham treatment)로 처리되었을 때 허혈 재관류 손상 후 크레아틴 키나제 (도 1a) 및 심장 트로포닌 (도 1b) 수준을 보여주는 그래프이다. 각 점은 한 마리의 동물로부터의 결과를 나타내고, *는 p<0.05를 나타낸다.
도 2는 요오드화물 또는 대조군으로 처리될 때 근육 또는 폐의 부종 형성 (습윤 중량/건조 중량)을 보여주는 그래프이다. 위에서 아래로 범례에 표시된 농도는 각 조직에 대해 그래프에서 왼쪽에서 오른쪽으로 표시된다. 각 원은 한 마리의 동물로부터의 결과를 나타내고, *는 p<0.05를 나타낸다.
도 3은 표시된 양의 요오드화나트륨 또는 모의 처리로 처리한 후 크레아틴 키나제 활성 수준을 보여주는 그래프이다.
도 4a-4c는 표시된 양의 요오드화나트륨 또는 모의 처리로 처리한 후 BUN (도 4a), ALT (도 4b) 및 AST (도 4c)의 농도를 보여주는 그래프이다. 각 점은 한 마리의 동물로부터의 결과를 나타낸다.
도 5는 비히클 단독 (하단 선) 또는 요오드화물 (상단 선)로 처리된 동물의 시간 경과에 따른 생존률을 보여주는 그래프이다.
도 6a-6b는 비히클 단독 또는 요오드화물로 처리될 때 처음 5일에 걸친 (도 6a) 또는 50일 후 (도 6b)의 재관류 후 마우스 HLI 생존 시간을 보여주는 그래프를 포함한다. 각 그래프에서, 맨 마지막 시점의 상단 선은 1mg/kg 요오드화물이고, 맨 마지막 시점의 하단 선은 비히클 대조군이다.
도 7a-7d는 재관류 24시간 후 NaI 투여시 근육 조직의 사이토카인 수준이 유의적으로 감소함을 보여주는 그래프를 제공한다. 도 7a는 인터루킨-6 (IL-6)을 보여주고; 도 7b는 인터루킨-10 (IL-10)을 보여주며; 도 7c는 (C-X-C 모티프) 리간드 1 (CXCL1 또는 KC)을 보여주고; 도 7d는 대식세포 염증성 단백질 2 (MIP-2)를 보여준다.
도 8은 재관류 24시간 후 FDY-5301 투여시 혈장 중의 사이토카인 수준이 유의적으로 감소함을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 9는 근육 조직에서 평가된 다양한 사이토카인의 열 지도를 제공한다.
도 10은 혈장에서 평가된 다양한 사이토카인의 열 지도를 제공한다.

본 발명은 특히 상이한 일차 상해, 질환, 장애 또는 의학적 치료로부터 초래되는 대상체의 이차 상해 또는 손상을 치료, 억제, 중증도 감소 또는 예방하기 위한 할로겐 화합물, 예를 들어, I-의 사용과 관련된 방법 및 조성물을 포함한다.

하나의 측면에서, 할로겐 화합물 (예를 들어, I-)은 일차 상해, 질환 또는 장애로부터 초래되는 이차 조직 손상을 치료, 억제, 중증도 감소 또는 예방한다. 특정 실시양태에서, 조직 손상은 일차 상해, 질환 또는 장애의 직접 또는 간접 결과이다. 특정 실시양태에서, 조직은 일차 상해 또는 질환 부위로부터 원위에 또는 멀리 떨어진 부위에 위치한다. 특정 실시양태에서, 이차 조직 손상은 이차 조직 손상이 발생하기 전에 일정 시간이 경과한다. 특정 실시양태에서, 손상이 발생하는 조직은 근육 조직, 예를 들어, 심장 근육 조직, 평활근 조직 또는 골격근 조직이다. 예를 들면, 첨부된 실시예에 나타난 바와 같이, 대상체를 요오드화물로 처리함으로써 뒷다리에 대한 허혈 재관류 손상으로부터 야기되는 대상체의 폐 조직 및 심장 조직의 손상이 감소되었다.

하나의 측면에서, 할로겐 화합물 (예를 들어, I-)은 PICS를 치료, 억제, 중증도 감소 또는 예방한다. 특정 실시양태에서, PICS는 의학적 치료 또는 중환자 관리로부터 야기되는 이차 손상이다.

또한, 본 발명은 PICS의 치료, 억제, 중증도 감소 또는 예방을 위한 또는 일차 상해, 질환 또는 장애로부터 야기되는 조직 손상의 치료, 억제, 중증도 감소 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 활성제와 병용된 할로겐 화합물의 사용과 관련된 방법 및 조성물을 포함한다. 이러한 방법은 할로겐 화합물을 포함하는 조성물을 하나 이상의 추가 활성제를 포함하는 추가 조성물과 병용하여 대상체에게 제공함을 포함할 뿐만 아니라 할로겐 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가 활성제 둘 다를 포함하는 단일 조성물을 대상체에게 제공함을 포함하는 방법을 포함한다. 조성물은 정맥내 투여, 주입에 의한 투여, 또는 경구 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 상이한 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.

정의 및 약어

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업계의 통상의 숙련가들에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 일반적으로, 본원에 기술된 화학, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약리학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 이의 기술은 당업계에 널리 공지되고 일반적으로 사용되는 것들이다.

본원에서 사용되는 다음 용어들은 달리 명시되지 않는 한 그에 따른 의미를 갖는다.

용어 "포함하는(including)"은 "포함하지만 이에 제한되지 않는(including but not limited to)"을 의미하는데 사용된다. "포함하는" 및 "포함하지만 이에 제한되지 않는"은 상호 교환적으로 사용된다.

단어 "a" 및 "an"은 특별히 언급되지 않는 한 하나 이상을 나타낸다.

"약"이란 기준 수량, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1%만큼 변하는 수량, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다. 용어 "약"과 함께 사용되는 수치의 맥락에서 논의된 임의의 실시양태에서, 용어 약이 생략될 수 있다는 것이 특별히 고려된다.

문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형, 예를 들어 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만, 이에 제한되지 않는"으로서 해석되어야 한다.

"구성된(consisting of)"이란 구절 "구성된" 뒤에 오는 모든 것을 포함하고 이에 제한됨을 의미한다. 따라서 문구 "로 구성된"은 나열된 요소가 필수이거나 의무적이며 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다.

"본질적으로 구성된(consisting essentially of)"이란 문구 뒤에 나열된 임의의 요소를 포함하고 나열된 요소에 대해 개시내용에 명시된 활성 또는 활동을 방해하거나 기여하지 않는 다른 요소로 제한됨을 의미한다. 따라서, 문구 "본질적으로 구성된"은 나열된 요소가 필수이거나 의무적이지만 다른 요소는 선택 사항이며 나열된 요소의 활성 또는 활동에 영향을 미치는지 여부에 따라 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다.

본 명세서 전체에서 "하나의 실시양태(one embodiment)" 또는 "실시양태(an embodiment)"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기술된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 문구 "하나의 실시양태에서(in one embodiment)" 또는 "실시양태에서(in an embodiment)"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.

"증가된(increased)" 또는 "향상된(enhanced)" 양은 전형적으로 "통계적으로 유의한(statistically significant)" 양이며, 본원에 기술된 양 또는 수준보다 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 또는 50배 또는 그 이상 (예를 들어, 100, 500, 1000배) (1 이상 및 그 사이의 모든 정수 및 소수점 포함, 예를 들어, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 등) 증가를 포함할 수 있다.

"감소된(decreased)" 또는 "감소된(reduced)" 또는 "더 적은(lesser)" 양은 전형적으로 "통계적으로 유의한" 양이며, 본원에 기술된 양 또는 수준보다 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 또는 50배 또는 그 이상 (예를 들어, 100, 500, 1000배) (1 이상 및 그 사이의 모든 정수 및 소수점 포함, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7. 1.8 등) 더 작은 감소, 예를 들면 본원에 기술된 양 또는 수준의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%인 양을 포함할 수 있다.

"조성물"은 활성제, 예를 들어, 할로겐 화합물, 및 불활성 또는 활성 담체, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 사용된 투여량 또는 농도에서 무균이거나, 내독소가 실질적으로 없거나, 수용자에게 무독성이다.

"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한없이 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 인간 또는 가축에 사용하기에 허용 가능한 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활탁제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.

용어 "포유동물" 및 "대상체"는, 예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이와 같은 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, 알파-하이드록시부티레이트, 부틴-l,4-디카복실레이트, 헥신-l,4-디카복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 말레이트, 하이드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 세바케이트, 수베레이트, p-브로모벤젠설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 에틸설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 메틸설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-l,5-설포네이트, 크실렌설포네이트, 및 타르트레이트 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 카복실산 관능 그룹과 같은 산성 관능 그룹, 및 염기를 갖는 본 발명의 길항제의 염을 지칭한다. 적합한 염기는 나트륨, 칼륨, 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물, 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물, 암모니아, 및 치환되지 않거나 하이드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘, N-메틸, N-에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-저급 알킬아민), 예를 들어 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록실-저급 알킬)-아민, 예를 들어 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 아민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 본 발명의 화합물의 수화물을 포함한다.

용어 "조직" 및 "기관"은 이들의 통상적이고 평범한 의미에 따라 사용된다. 조직은 세포로 구성되지만, 용어 "조직"은 명확한 종류의 구조 물질을 형성하는 유사한 세포의 집합체를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 더욱이, "기관"은 특정 기능 또는 기능 그룹을 수행하는 조직의 그룹에 속하거나 특정 유형의 조직이다. 특정 실시양태에서, 조직 또는 기관은 "단리"되어 있으며, 이것은 유기체 내에 위치하지 않음을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "완충제"는 약제학적 제제의 pH를 안정화시키는 약제학적으로 허용되는 부형제를 나타낸다. 적합한 완충액은 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 완충제는 아세테이트-완충제, 히스티딘-완충제, 시트레이트-완충제, 석시네이트-완충제, 트리스-완충제 및 포스페이트-완충제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 완충제의 농도는 약 0.01mM 내지 약 1000 mM, 약 0.1mM 내지 약 1000 mM, 약 0.1mM 내지 약 500 mM, 약 0.1 내지 약 200 mM, 약 0.1 내지 약 100 mM, 약 1 mM 내지 약 1000 mM, 약 1 mM 내지 약 500 mM, 약 1 mM 내지 약 200 mM, 약 1 mM 내지 약 100 mM, 약 1 mM 내지 약 50 mM, 약 2 mM 내지 약 60 mM, 약 4 mM 내지 약 60 mM, 또는 약 4 mM 내지 약 40 mM, 약 5 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 25 mM이다.

본원에 사용된 용어 "긴장성 제제" 또는 "장성 조절제"는 조성물의 장성을 조절하기 위해 사용되는 약제학적으로 허용되는 제제를 나타낸다. 적합한 긴장성 제제는 염화나트륨, 소르비톨, 트레할로스, 염화칼륨, 글리세린 및 본원에 정의된 바와 같은 아미노산, 당의 그룹으로부터 선택된 임의의 성분 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 긴장성 제제는 약 1 mM 내지 약 1000 mM, 약 1 mM 내지 약 500 mM, 약 5 mM 내지 약 500 mM, 약 10 mM 내지 약 450 mM, 약 20 mM 내지 약 400 mM, 약 50 mM 내지 약 300 mM, 약 100 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 125 mM 내지 약 175 mM의 양으로 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 긴장성 제제는 약 5 mM 내지 약 500 mM로 조성물에 존재하는 아미노산을 포함한다.

"항산화제"는 다른 분자의 산화를 늦추거나 방지할 수 있는 분자를 지칭한다. 항산화제는 종종 환원제, 킬레이트제 및 산소 제거제, 예를 들어 티올, 아스코르브산 또는 폴리페놀이다. 항산화제의 비제한적인 예는 아스코르브산 (AA, E300), 티오설페이트, 메티오닌, 토코페롤 (E306), 프로필 갈레이트 (PG, E310), 3급 부틸하이드로퀴논 (TBHQ), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA, E320) 및 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT, E321)을 포함한다.

명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다:

"포유동물"은 인간, 및 실험실 동물 및 가정용 애완 동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 및 토끼)과 같은 가축과 야생 동물 등과 같은 비-가축 동물 둘 다를 포함한다.

"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기술되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 설명이 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

"약제학적 조성물"은 포유동물, 예를 들어, 인간에게 생물학적 활성 화합물을 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 화합물 및 매질의 제형을 지칭한다. 따라서 이러한 매질은 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다.

"요오드화물" 및 "요오드화물의 환원된 형태" 둘 다는 -1 원자가 상태를 갖는 요오드화물 (예를 들어, NaI)을 지칭한다. "환원된 형태의 요오드"는 요오드화물을 포함한다.

"치료적 유효량"은 생물학적 소재, 예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 경우 생물학적 소재, 예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 질환, 상해 또는 병태의 아래 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양은 화합물 또는 조성물, 질환, 상해 또는 병태 및 이의 중증도, 투여 방식, 및 치료할 생물학적 소재, 예를 들어, 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이지만, 자신의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 당업계의 통상의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

본원에 사용된 "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 관심 질환 또는 병태를 갖는 생물학적 소재, 예를 들어, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 관심 질환, 상해 또는 병태, 예를 들어, PICS 또는 조직 손상의 치료를 포괄하며, (i) 생물학적 소재, 예를 들어, 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 병태에 걸리기 쉽지만 아직 병태를 갖는 것으로 진단되지 않은 경우, 질환, 상해 또는 병태가 발생하는 것을 예방 또는 억제하거나; (ii) 질환, 상해 또는 병태가, 예를 들어, 병태에 걸리기 쉬운 포유동물에서 발생하는 경우, 이들의 중증도 또는 기간을 감소시키거나; (iii) 질환, 상해 또는 병태를 억제, 즉 이의 발병을 막거나; (iv) 질환, 상해 또는 병태를 완화, 즉 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하거나; (v) 질환, 상해 또는 병태로부터 야기되는 증상을 완화시킴을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "예방 (prevention)"은 질환 또는 상해의 발병 또는 진행을 억제 또는 지연시키는 것, 또는 질환 또는 상해에 의해 유발되는 상해 또는 손상의 양을 감소시키는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "질환(disease)", "장애 (disorder)" 및 "병태 (condition)"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "상해 (injury)"는 수술 및 이식과 같은 의료 절차와 관련된 상해를 포함하여 "사람의 손에서" 발생하는 상해를 포함한 의도하지 않은 상해와 의도적인 상해를 포함한다.

할로겐 화합물

본 발명의 특정 실시양태는 주기율표의 17족에 포함된 임의의 원소를 포함하는 할로겐에 관한 것이다. 할로겐-함유 화합물은 "할로겐 화합물"이라고도 한다. 일부 실시양태에서, 할로겐 화합물은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아스타틴 또는 우눈셉튬을 함유하는 임의의 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 할로겐-함유 화합물은 할로겐화물, 즉 -1 산화 상태의 할로겐의 염이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 환원된 형태의 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 수소 할로겐화물, 금속 할로겐화물, 할로겐간 화합물, 오가노할로겐 화합물, 및 다할로겐화 화합물을 포함한 다른 형태의 할로겐 화합물이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

가장 가벼운 할로겐인 불소 (F)는 원자 번호 9를 갖는 비금속 원소이다. 표준 압력과 온도하에서 이것은 이원자 가스 F₂로 존재한다. 불소는 산소, 헬륨, 네온 및 크립톤을 제외한 다른 모든 원소와 반응하는 가장 화학적으로 반응성인 원소이다. 이것은 또한 가장 전기음성인 원소이며, 따라서 다른 모든 원소보다 더 강하게 전자를 끌어당긴다. 반감기가 알려진 11개의 불소 동위원소가 있으며, 상기 동위원소는 15 내지 25 범위의 질량수를 갖는다. 그러나, 천연 불소는 하나의 안정한 동위원소, ¹⁹F로 구성된다.

두 번째로 가벼운 할로겐인 염소 (Cl)는 원자 번호 17을 갖는 비금속 원소이다. 표준 압력과 온도하에서 이것은 이원자 가스 Cl₂로 존재한다. 염소는 가장 높은 전자 친화도와 세 번째로 높은 전기음성도를 갖는 원소이다. 반감기가 알려진 16개의 염소 동위원소가 있으며, 상기 동위원소는 31 내지 46 범위의 질량수를 갖는다. 자연적으로 발생하는 염소는 대략 3:1의 자연 존재비로 존재하는 두 개의 안정한 동위원소 ³⁵Cl 및 ³⁷Cl의 혼합물이다.

세 번째로 가벼운 할로겐인 브롬 (Br)은 원자 번호 35를 갖는 비금속 원소이다. 표준 압력과 온도하에서 이것은 이원자 액체 Br₂로 존재한다. 반감기가 알려진 26개의 브롬 동위원소가 있으며, 상기 동위원소는 68 내지 94 범위의 질량수를 갖는다. 자연적으로 발생하는 브롬은 대략 1:1의 자연 존재비로 존재하는 두 개의 안정한 동위원소 ⁷⁹Br 및 ⁸¹Br의 혼합물이다.

두 번째로 무거운 천연 할로겐인 요오드 (I)는 원자 번호 53을 갖는 비금속 원소이다. 표준 압력과 온도하에서 이것은 고체 이원자 I₂ 분자로 존재한다. 반감기가 알려진 34개의 요오드 동위원소가 있으며, 상기 동위원소는 108 내지 144 범위의 질량수를 갖는다. 그러나, 천연 요오드는 하나의 안정한 동위원소, ¹²⁷I로 구성된다.

가장 무거운 천연 할로겐인 아스타틴은 원자 번호가 85를 갖는 매우 방사성 비금속 원소이다. 이것은 매우 빠르게 붕괴되므로 (12시간 미만의 최장 반감기) 이의 성질은 확실하게 알려져 있지 않다. 아스타틴이 이원자 At₂ 분자로 존재하는지에 대해서는 논쟁의 여지가 있으며, 그 이유는 이 형태가 실제로 관찰된 적이 없기 때문이다. 아스타틴은 수소와 반응하여 하이드로겐 아스타티드를 형성할 수 있으며, 나트륨과 같은 금속과 반응하여 염을 형성할 것으로 예상된다. 37개의 알려진 아스타틴 동위원소가 있으며, 이들 모두는 방사성이고 반감기가 매우 짧다. 상기 동위원소는 207 내지 221 범위의 질량수를 갖는다. 아스타틴의 안정한 동위원소는 존재하지 않는다.

다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 다양한 형태의 요오드 또는 브롬과 같은 하나 이상의 할로겐 화합물을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 요오드를 함유하는 할로겐 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물과 같은 환원된 형태의 요오드를 함유한다. 특정 실시양태는 요오드화물, 요오드산염, 오가노요오다이드, 과요오드산염 또는 과요오드화물인 요오드-함유 할로겐 화합물을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 요오드화알루미늄, 일요오드화알루미늄, 요오드화암모늄, 삼요오드화안티몬, 이요오드화비소, 삼요오드화비소, 요오드화바륨, 요오드화베릴륨, 요오드화비스무트(III), 삼요오드화붕소, 요오드화카드뮴, 요오드화세슘, 요오드화칼슘, 요오드화칸도쿠로늄, 사요오드화탄소, 요오드화코발트(II), 콕시나이트, 요오드화구리(I), DiOC6, 사요오드화이인, 요오드화디티아자닌, 에코티오페이트, 요오드화아인시타이늄(III), 에센모저의 염(Eschenmoser's salt), 에틸렌디아민 디하이드로요오다이드, 요오드화갈륨(III), 겔그린(GelGreen), 겔레드(GelRed), 요오드화게르마늄, 일요오드화금, 삼요오드화금, 요오드화수소, 산화요오드, 요오드화요오도메틸아연, 요오도실란, 요오드화철(II), 요오드화납(II), 요오드화리튬, 요오드화마그네슘, 요오드화망간(II), 요오드화수은(I), 요오드화수은(II), 요오드화니켈(II), 삼요오드화질소, 요오드화팔라듐(II), 삼요오드화인, 다요오드화물, 요오드화칼륨, 칼륨 테트라요오도머큐레이트(II), 요오드화프로피듐, 요오드화루비듐, 요오드화루비듐은, 요오드화사마륨(II), 사요오드화규소, 요오드화은, 요오드화나트륨, 요오드화스트론튬, 요오드화텔루륨, 사요오드화텔루륨, 요오드화테르븀(III), 요오드화사에틸암모늄, 삼요오드화탈륨, 요오드화탈륨(I), 요오드화토륨(IV), 요오드화티베조늄, 요오드화티에모늄, 요오드화주석(II), 요오드화주석(IV), 사요오드화티탄, 삼요오드화물, 트리메틸실릴 요오드화물, 요오드화트리메틸설폭소늄, 오요오드화우라늄, 사요오드화우라늄, 삼요오드화우라늄, 요오드화바나듐(III), 요오드화아연, 및 요오드화지르코늄(IV)의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 요오드화물이다.

특정 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화수소, 요오드화칼슘, 또는 요오드화은을 포함한 요오드화물이다.

일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 요오드산칼슘, 요오드산, 요오드산칼륨, 시리게라이트(Seeligerite), 요오드산은, 및 요오드산나트륨의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 요오드산염이다.

특정 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 요오드산나트륨, 요오드산칼륨, 요오드산칼슘, 또는 요오드산은을 포함하는 요오드산염이다.

일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 ²⁵I-NBF, ²⁵I-NBMD, ²⁵I-NBOH, ²⁵I-NBOMe, 2C-I, 5, 5-I-R91150, 아세트리조산, 아디피오돈, 아도스테롤, 알트로판, AM-1241, AM-2233, AM-630, AM-679 (칸나비노이드), AM-694, AM251, 아미오다론, 벤지오다론, 브로모요오도메탄, 부디오다론, 부틸 요오다이드, 사요오드화탄소, 키니오폰, 클로로요오도메탄, 클리오퀴놀, 디아트리조산, 디요오도하이드록시프로판, 디요오도하이드록시퀴놀린, 디요오도메탄, 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민, 도미오돌, 에리트로신, 에틸 요오다이드, 에틸 요오도아세테이트, 피알루리딘, 플루오로요오도메탄, 할로프로긴, 헤라파타이트, IAEDANS, 이바시타빈, IDNNA, 이독시펜, 이독수리딘, 이니파립, 요오벤구안, 요오벤잠산, 요오비트리돌, 요오카름산, 요오세탐산, 요오다미드, 요오딕산올, 요오도아세타미드, 요오도아세트산, 파라-요오도암페타민, 요오도벤즈아미드, 요오도벤젠, 2-요오도벤조산, 19-요오도콜레스테롤, 요오도시아노핀돌롤, 요오도포름, 1-요오도모르핀, 요오도페놀, 요오도펜프로피트, 4-요오도프로포폴, 요오도프로피닐 부틸카바메이트, 요오도트리플루오로에틸렌, 요오독삼산, 2-요오독시벤조산, 요오페타민 (123I), 요오플루판 (123I), 요오글리스산, 요오글라캄산, 요오마제닐, 요오메프롤, 요오파미돌, 요오파노산, 요오펜톨, 요오프로미드, 요오피돌, 요오트롤란, 요오트록스산, 요오베르솔, 요옥사글린산, 요옥살란, 이포데이트 나트륨, 이소프로필 요오다이드, 메티오달, 메틸 요오다이드, 메트리자미드, 메트리조산, 펜타플루오로에틸 요오다이드, 플라코하이파포린(Plakohypaphorine), N-프로필 요오다이드, 프로필요오돈, 라폭사니드, 로즈 벤갈, RTI-121, RTI-229, RTI-353, RTI-55, SB-258,585, 나트륨 아세트리조에이트, 티라트리콜, 트리플루오로요오도메탄, 및 티로파노산의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 오가노요오다이드이다.

특정 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 오가노요오다이드이다. 유기 요오드 화합물은 하나 이상의 탄소-요오드 결합을 함유하는 유기 화합물이다. 거의 모든 유기 요오드 화합물은 하나의 탄소 중심에 결합된 요오드화물을 특징으로 한다. 이들은 통상적으로 I^-의 유도체로서 분류된다. 일부 유기 요오드 화합물은 보다 높은 산화 상태의 요오드를 특징으로 한다. 소독제 또는 살충제로서 자주 사용되는 유기 요오드 화합물은, 예를 들어, 요오도포름 (CHI₃), 요오드화메틸렌 (CH₂I₂), 및 요오드화메틸 (CH₃I)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 오가노요오다이드는 다중 요오드 유기 화합물이다. 다중 요오드 유기 화합물은 때때로 X선 조영제로서, 형광투시법, 의료 영상의 한 유형에서 사용된다. 이러한 다양한 다중 요오드 유기 화합물은 상업적으로 이용 가능하다; 다수가 1,3,5-트리요오도벤젠의 유도체이며 약 50중량%의 요오드를 함유한다. 특정 실시양태에서, 제제는 물에 용해되고 무독성이고/이거나 쉽게 배설된다. 대표적인 시약은 수용성 디올 치환체를 갖는 Ioversol이다. 다른 유기 요오드 화합물은 두 개의 갑상선 호르몬인 티록신 ("T₄") 및 트리요오도티로닌 ("T₃")을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 해면 플라코르티스 심플렉스 (Plakortis simplex)로부터 최근 발견된 플라코하이파포린을 포함하여 해양 천연 산물이 유기 요오드 화합물의 풍부한 공급원이다.

본 발명은 또한 요오드가 혼입된 화합물, 예를 들어, 약물 화합물의 사용을 포함한다. 예를 들면, 요오드는 N-아세틸 시스테인, 표준 진통제, 및 비스테로이드성 항염증 약물, 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센과 같은 기존 약물에 혼입될 수 있다. 대부분의 NSAID는 효소 사이클로옥시게나제 (COX)의 비선택적 억제제로 작용하여 사이클로옥시게나제-1 (COX-1) 및 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 동종효소를 둘 다 억제한다.

특정 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 다요오드화물이다. 다요오드화물은 전부 요오드 원자로 구성된 폴리할로겐 음이온의 부류이다. 가장 일반적이고 단순한 구성원은 삼요오드화물 이온, I₃ ^-이다. 다른 공지된, 더 큰 다요오드화물은 [I₄]^2-, [I₅]^-, [I₇]^-, [I₈]^2-, [I₉]^-, [I₁₀]^2-, [I₁₀]^4-, [I₁₁]^-, [I₁₂]^2-, [I₁₃]^3-, [I₁₆]^2-, [I₂₂]^4-, [I₂₆]^3-, [I₂₆]^4-, [I₂₈]^4- 및 [I₂₉]^3-을 포함한다. 다요오드화물의 한 가지 예는 Lugol 용액이라고도 불리는 Lugol의 요오드이다. Lugol의 용액은 1%, 2% 또는 5% 요오드의 다양한 효능으로 상업적으로 이용 가능하다. 5% 용액은 증류수에 혼합된 5% (wt/v) 요오드 (I₂) 및 10% (wt/v) 요오드화칼륨 (KI)으로 구성되며 130 mg/mL의 총 요오드 함량을 갖는다. 요오드화칼륨은 삼요오드화물 (I^-3) 이온의 형성을 통해 원소상 요오드가 물에 용해되도록 한다. Lugol 용액의 다른 이름은 I₂KI (요오드-칼륨 요오드화물); 마르코딘 (Markodine), 농용액 (Strong solution) (전신); 및 수성 요오드 용액 (Aqueous Iodine Solution) BCP이다. 이온 및 짝-양이온을 포함한 다요오드화물의 예는 표 1에 나타내어져 있다.

하나의 실시양태에서, 할로겐 화합물은 물과 알콜에 용해된 요오드화물 염 및 원소상 요오드를 포함하거나 이들로 구성된 요오드 용액의 팅크 (tincture)이다.

일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 데스-마틴 페리오디난, I, 2-요오독시벤조산, 과요오드산, 과요오드산칼륨, 및 과요오드산나트륨의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 과요오드산염이다.

특정 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 과요오드산나트륨, 과요오드산칼륨, 과요오드산칼슘, 또는 과요오드산은을 포함하는 과요오드산염이다.

특정 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 페리오디난이다. 페리오디난은 다가 요오드를 함유하는 화학적 화합물이다. 일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 (비스(트리플루오로아세톡시)요오도)벤젠, 데스-마틴 페리오디난, 요오도벤젠 디클로라이드, 요오도소벤젠, 및 2-요오독시벤조산의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 페리오디난이다.

하나의 실시양태에서, 할로겐 화합물은 오일-주입된 요오드화물 또는 요오드 오일 주입물이다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 브롬을 함유하는 할로겐 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태는 브롬화물, 브롬산염, 오가노브로마이드, 또는 과브롬산염인 브롬-함유 할로겐 화합물을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 브롬화아클리디늄, 브롬화알루미늄, 브롬화암모늄, ANNINE-6plus, 삼브롬화안티몬, 삼브롬화비소, 브롬화바륨, 브롬화벤조도데시늄, 브롬화베릴륨, 브롬화비벤조늄, 삼브롬화비스무트, 삼브롬화붕소, 브로마기라이트 (Bromargyrite), 브로모(테트라하이드로티오펜)금(I), 브롬화브로모펜타아민코발트(III), 브로모펜타카보닐레늄(I), 브롬화카드뮴, 브롬화세슘, 브롬화세슘카드뮴, 브롬화칼슘, 브롬화세륨(III), 브롬화세트리모늄, 브롬화크로뮴(III), 브롬화시메트로퓸, 브롬화클리디늄, 브롬화코발트(II), 브롬화구리(I), 브롬화구리(II), 브롬화시아노겐, 브롬화데메카륨, 브롬화디텔루륨, DODAB, 브롬화도미펜, 브롬화에티듐, 브롬화파자디늄, 펜토늄, 브롬화갈륨(III), 브롬화금(I), 브롬화금(III), 브롬화헥사플루로늄, 브롬화수소산, 브롬화수소, 브롬화인듐(I), 브롬화인듐(III), 일브롬화요오드, 브롬화철(II), 브롬화철(III), 브롬화란탄(III), 브롬화납(II), 브롬화리튬, 브롬화마그네슘, 브롬화망간(II), 브롬화수은(I), 브롬화수은(II), 모르핀 메틸브로마이드, 브롬화니켈(II), 브롬화니오븀, 브롬화니오븀(V), 삼브롬화질소, 니트로실 브로마이드, 브롬화오틸로늄, 브롬화옥시트로퓸, 브롬화옥시페노늄, 브롬화팔라듐(II), 브롬화판쿠로늄, 칠브롬화인, 오브롬화인, 삼브롬화인, 피피트린, 브롬화피페쿠로늄, 브롬화백금(II), 브롬화백금(IV), 이브롬화폴로늄, 브롬화칼륨, 브롬화프로판텔린, 브롬화라듐, 브롬화루비듐, 사브롬화규소, 브롬화은, 브롬화나트륨, 브롬화스트론튬, 브롬화탄탈룸(V), 사브롬화텔루륨, 브롬화테르븀(III), 테트라브로모아우르산, 테트라브로모메탄, 브롬화탈륨(I), 브롬화티메피듐, 브롬화주석(II), 브롬화주석(IV), 사브롬화티탄, 트리브로모실란, 트리페닐사이클로프로페늄 브로마이드, 브롬화텅스텐(V), 텅스텐(VI) 옥시테트라브로마이드, 오브롬화우라늄, 사브롬화우라늄, 브롬화바나듐(III), 브롬화이터븀(III), 브롬화이트륨(III), 브롬화아연 및 브롬화지르코늄(IV)의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 브롬화물이다.

특정 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 브롬화수소, 브롬화칼슘, 또는 브롬화은을 포함하는 브롬화물이다.

일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 브롬산, 브롬산칼슘, 브롬산칼륨, 브롬산은, 브롬산나트륨, 및 브롬산스트론튬의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 브롬산염이다.

일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 2-브로모부티르산, 25B-NBOMe, 2C-B, 2C-B-BZP, 2C-B-FLY, 2CB-Ind, 2CBCB-NBOMe, 2CBFly-NBOMe, 66-Br-APB, 아세카르브로말, 아겔리페린, 알릴 브로마이드, AM-087, 암브록솔, 아르비돌, AS-8112, BCDMH, 벤즈브로마론, 벤질 브로마이드, 비브로카톨, 브랄로바르비탈, 브레타제닐, 브레틸륨, 심실 세동의 치료를 위한 브레틸륨, 브리모니딘, 브리부딘, 브로디파쿰, 브로디모프림, 브로파로민, 브로마실, 브로마디올론, 브로마돌린, 브로만탄, 브로마제팜, 브로마진, 브로메탈린, 브롬페낙, 브롬헥신, 브롬화 난연제, 브로미소발, 2-브로모-1-클로로프로판, 4-브로모-3,5-디메톡시암페타민, 2-브로모-4,5-메틸렌디옥시암페타민, 브로모-DragonFLY, 브로모아세트산, 브로모아세톤, 브로모아세틸랄프레놀롤메탄, 8-브로모아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트, 파라-브로모암페타민, 4-브로모아닐린, 브로모아니솔, 브로모벤젠, 브로모비만, 1-브로모부탄, 2-브로모부탄, 브로모클로로디플루오로메탄, 브로모클로로메탄, 브로모클로로살리실아닐리드, 브로모크레솔 그린, 브로모크레솔 퍼플, 브로모크립틴, 브로모사이클로헥산, 브로모데옥시우리딘, 브로모디클로로메탄, 브로모디플루오로아세틸 클로라이드, 브로모디플루오로메탄, 브로모디페닐메탄, B cont.브로모에탄, 브로모플루오로메탄, 브로모포름, 3-브로모푸란, 8-브로모구아노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트, 1-브로모헥산, 2-브로모헥산, 브로모요오도메탄, 브로모메탄, 4-브로모-N-메틸카티논, 브로모펜탄, 브로모페놀 블루, 브로마돌, 2-브로모프로판, 브로모피루브산, N-브로모석신이미드, 브로모트리플루오로메탄, 5-브로모우라실, 5-브로모우리딘, 브롬옥시닐, 브롬페리돌, 브롬페니라민, 브롬설프탈레인, 브로니독스, 브로노폴, 브로페바르비탈, 브로피리민, 브로티졸람, 브록사테롤, 브록시퀴놀린, 부탈릴로날, 3급-부틸 브로마이드, C-8813, 카르브로말, 클로르페나피르, 시클로티졸람, 콘볼루틴돌 A, DBDMH, DBNPA, 데카브로모디페닐 에테르, 델타메트린, 데스포르밀플루스트라브로민, 덱스브롬페니라민, 디아릴피리미딘, 1,2-디브로모-3-클로로프로판, 1,4-디브로모벤젠, 디브로모클로로메탄, 디브로모디플루오로메탄, 1,1-디브로모에탄, 1,2-디브로모에탄, 디브로모플루오로메탄, 디브로모메탄, 1,2-디브로모프로판, 1,3-디브로모프로판, 디브로모테트라플루오로에탄, 디브로모티로신, 디브롬프로파미딘, 디페티알론, 2,5-디메톡시-4-브로모암페타민, DS-1 (약물), 에브로티딘, 엠브라민, 에오신, 에오신 B, 에오신 Y, 에틸 브로모아세테이트, 에트라비린, FL3 (플라바글린), 플루브로마졸람, 기다제팜, H-89, 할로푸기논, 할로몬, 할로탄, 할록사졸람, 헥사브로모사이클로도데칸, 이브롤리핌, 이미다제닐, 이소브로민디온, JWH-249, JWH-424, KF-26777, 로나파르닙, 메브로콸론, 메르브로민, 메타-DOB, 메타클라제팜, 미토브로니톨, 무코브롬산, 나르코바르비탈, 넬로탄세린, 넬테넥신, NGD-4715, 니세르골린, O-806, 옥타브로모디페닐 에테르, 유기 브롬 화합물, P7C3, 파마브롬, PEAQX, 펜타브로모디페닐 에테르, 페나실 브로마이드, 페나제팜, 2-페닐에틸브로마이드, 플록신, 피나베륨, 핀도빈드, 피포브로만, PNU-282,987, 다브롬화 비페닐, 다브롬화 디페닐 에테르, 프로팔릴로날, 프로파르길 브로마이드, N-프로필 브로마이드, 레목시프리드, 로미피딘, RTI-51, SB-357,134, 시그모달, SSR-180,711, 스탐피딘, 수리나반트, 수루가톡신, TCB-2, 테트라브로모비스페놀 A, 테트라브로모에탄, 테트라브로모에틸렌, 테트라브로모메탄, TH-302, 틸브로퀴놀, 트랄로메트린, 2,4,6-트리브로모아니솔, 및 트리브로모플루오로메탄의 비제한적인 목록으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 오가노브로마이드이다.

일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 과브롬산염이고, 상기 과브롬산염은 과브롬산나트륨, 과브롬산칼륨, 과브롬산수소, 또는 과브롬산은을 포함한다.

본 발명의 특정 실시양태는 할로겐 화합물의 환원된 형태에 관한 것이다. 할로겐 화합물의 다수의 허용 가능한 환원 수단이 가능하며 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. 할로겐 화합물의 환원된 형태의 예는 NaI와 같은 염 형태를 포함하여 할로겐이 -1의 원자가를 갖는 할로겐화물, 예를 들어, 요오드화물 및 브롬화물을 포함한다. 환원 방법의 비제한적인 예는 전기양성 원소 금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 마그네슘, 철, 아연 및 알루미늄), 수소화물 전달 시약 (예를 들어, NaBH₄ 및 LiAIH₄)을 사용한 화학적 환원 또는 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매과 함께 수소 가스의 사용을 포함한다.

본 발명의 특정 실시양태는 포유동물 대상체에게 상기 포유동물에 상당히 독성이지 않은 조성물, 농축물 또는 제형, 예를 들어, 약제학적 조성물로 본원에 기술된 유형의 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물 (예를 들어, NaI)과 같은 할로겐화물을 투여하는 것과 관련된다. 특정 실시양태에서, 포유동물 대상체에게 독성인 것으로 알려진 할로겐 화합물은 본 발명에서 배제된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 요오드화칼륨은 본 발명에서 배제된다. 또한, 일부 실시형태는 개별적으로 상당히 독성이지 않은 상기 화합물의 조합이 병용될 때에도 상당히 독성이지 않도록 상기 포유동물에 하나 이상의 상기 할로겐 화합물을 동시에 또는 별도로 투여함을 포함할 수 있는 것으로 고려된다.

할로겐 화합물 또는 할로겐 원소를 포함하는 다른 화합물이 또한 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있고/있거나 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 할로겐 화합물은 상업적으로 이용 가능한 물질이다. 특정 실시양태에서, 상기 상업적으로 이용 가능한 물질은 방사선 조영제, 국소 요오드 제제, 용액 또는 약물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 상업적으로 이용 가능한 물질은 요오드를 포함하며, 디아트리조에이트, 이파노산, 이포데이트, 이오탈라메이트, 메트리자마이드, 디아트로지드, 디요오도하이드록시퀴놀론, 요오드 팅크, 포비돈 요오드, 요오도클로로하이드록시퀴놀론, 요오도포름 거즈, 포화 요오드화칼륨 (SSKI), Lugol 용액, 요오드화 글리세롤, 에코티오페이트 요오다이드, 요오드화수소산 시럽, 요오드화칼슘, 아미오다론, 익스펙토란 (Expectorants), 요오드 함유 비타민, 요오도클로로하이드록시퀴놀론, 디요오도하이드록시퀴놀론, 요오드화칼륨, 벤지오다론, 이소프로파미드 요오다이드, 레보티록신, 및 에트로신의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 상업적으로 이용 가능한 물질은 브롬을 포함하며, 알파겐 (브리모니딘), 아트로벤트 (이프라트로퓸), 셀렉사 (시탈로프람), 콤비벤트 (이프라트로퓸 브로마이드), 에나블렉스 (다리페나신), 구아이페넥스 DM (덱스트로메토르판), 라자다인 (갈란타민), 및 스피리바 (티오트로퓸)의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다.

조성물 및 단위 투여 형태

본 발명은 또한 할로겐 화합물 (예를 들어, 요오드화물 또는 브롬화물)을 포함하는 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 할로겐 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 예를 들어, 완충제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 추가 활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 할로겐 화합물, 임의로 할로겐화물, 예를 들어, NaI와 같은 요오드화물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 환원된 형태의 할로겐 화합물, 즉, -1 원자가 상태의 할로겐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 할로겐의 환원된 형태는 요오드화물과 같은 요오드의 환원된 형태이다. 특정 실시양태에서, 요오드의 환원된 형태를 함유하는 화합물은 NaI, KI, HI, CaI 또는 AgI이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 할로겐 화합물, 예를 들어, 환원된 형태의 할로겐 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 -1 원자가 상태의 할로겐을 포함하는 할로겐 화합물의 환원된 형태, 예를 들어, 요오드화나트륨과 같은 요오드화물 또는 브롬화물이다. 환원된 형태의 할로겐 화합물은 본원에 기술된 것들 중의 어느 것일 수 있다. 본원에 기술된 조성물 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 조성물은 글루타티온 또는 다른 환원제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 글루타티온 및 요오드화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 요오드화물 또는 요오드산염의 적어도 일부는 환원된 형태이고, 글루타티온은 조성물에서 할로겐 화합물의 산화를 억제한다.

특정 실시양태에서, 조성물은 일정 기간에 걸쳐 저장될 때 할로겐을 환원된 형태로 유지하도록 제형화된다. 따라서, 조성물은 산화 생성물을 생성하는 산화 반응의 결과로서 통상적으로 제조 및 저장 동안 치료제로서의 유효성이 저하될 수 있는 환원된 형태의 할로겐 화합물 또는 이의 염 또는 전구체의 안정한 조성물일 수 있다. 본 발명의 조성물은 증가된 저장 수명을 갖고, 용이하고 재현 가능하게 제조되며, 표준 투여 경로를 위해 설계되었으며, 따라서 다수의 질환, 병태 및 상해의 치료 및 예방에 유리하다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물을 포함하는 안정한 조성물은 글루타티온 또는 다른 환원제를 포함한다.

조성물의 특정 실시양태에서, 조성물은, 실온, 4℃, 25℃, 40℃ 또는 50℃에서 저장될 때, 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 90%가 적어도 1시간 동안 환원된 형태로 존재하면, 안정한 것으로, 즉 안정한 조성물로 간주된다. 관련 실시양태에서, 조성물은, 실온에서 저장될 때 또는 4℃에서 저장될 때, 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 적어도 1시간 동안 환원된 형태로 존재하면, 안정한 것으로 간주된다. 안정한 조성물의 특정 실시양태에서, 실온에서 저장될 때 또는 4℃, 25℃, 40℃ 또는 50℃에서 저장될 때, 상기 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 90%는 적어도 1일, 적어도 1주일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 상기 환원된 형태로 존재한다. 관련 실시양태에서, 실온에서 저장될 때 또는 4℃에서 저장될 때, 안정한 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%는 적어도 1일, 적어도 1주일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 상기 환원된 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 4℃에서 저장될 때, 안정한 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 98%는 적어도 1개월 또는 적어도 6개월 동안 상기 환원된 형태로 존재한다. 관련 실시양태에서, 실온에서 저장될 때 또는 실온 또는 25℃에서 저장될 때, 안정한 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%는 적어도 1일, 적어도 1주일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 상기 환원된 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 실온 또는 25℃에서 저장될 때, 안정한 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 98%는 적어도 1개월 또는 적어도 6개월 동안 상기 환원된 형태로 존재한다. 관련 실시양태에서, 실온에서 저장될 때 또는 40℃ 또는 50℃에서 저장될 때, 안정한 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%는 적어도 1일, 적어도 1주일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 상기 환원된 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 40℃ 또는 50℃에서 저장될 때, 안정한 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 98%는 적어도 1개월 또는 적어도 6개월 동안 상기 환원된 형태로 존재한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 액체 약제학적 조성물인 반면, 또 다른 실시양태에서, 조성물은 고체 또는 분말이거나, 건조, 냉동건조 또는 동결건조된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 요오드화물을 포함하는 안정한 액체 조성물에 관한 것이며, 여기서 안정한 액체 조성물은 하기 요오드화물 (-1 산화 상태)의 산화 생성물 중의 어느 것을 1% 미만으로 포함한다: 차아요오드산염 (+1 산화 상태), 아요오드산염 (+3 산화 상태), 요오드산염 (+5 산화 상태) 또는 과요오드산염 (+7 산화 상태). 특정 실시양태에서, 요오드화물을 포함하는 안정한 액체 조성물은 1% 미만의 요오드 (I₂)를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물 중의 어느 것은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 또한, 조성물 중의 어느 것은 완충제, 환원제, 긴장성 제제, 안정화제, 계면활성제, 동결방지제, 폴리올, 항산화제, 또는 방부제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물 중의 어느 것은 글루타티온을 포함한다.

특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매는 물이다. 특정 실시양태에서, 용매는 인산염-완충 염수이다.

본 발명의 조성물 및 본 발명의 방법은 할로겐 화합물, 또는 이의 염 또는 전구체를 임의의 원하는 농도로 포함할 수 있다. 농도는 적절한 시간 프레임에 걸쳐 편리한 방식으로 유효량을 전달하도록, 예를 들어, 치료되는 상해 또는 질환의 유형 및 투여 경로에 따라 용이하게 최적화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 할로겐 화합물 또는 이의 염 또는 전구체 (예를 들어, NaI와 같은 요오드화물)의 농도는 약 0.0001 mM 내지 약 100 M, 약 0.0005 mM 내지 약 50 M, 약 0.001 mM 내지 약 10 M, 약 0.001 mM 내지 약 5 M, 약 0.001 mM 내지 약 1 M, 약 0.005 mM 내지 약 10 M, 약 0.005 mM 내지 약 5 M, 약 0.005 mM 내지 약 1 M, 약 0.005 mM 내지 약 0.5 M, 약 0.01 mM 내지 약 10 M, 약 0.01 mM 내지 약 5 M, 약 0.01 mM 내지 약 2 M, 약 0.1 mM 내지 약 1 M, 약 0.1 mM 내지 약 0.5 M, 약 0.5 mM 내지 약 5 M, 약 0.5 mM 내지 약 2 M, 약 0.5 mM 내지 약 1 M, 약 0.5 mM 내지 약 0.5 M, 약 1 mM 내지 약 5 M, 약 1 mM 내지 약 2 M, 약 1 mM 내지 약 1 M, 약 1 mM 내지 약 0.5 M, 약 5 mM 내지 약 5 M, 약 5 mM 내지 약 2 M, 약 5 mM 내지 약 1 M, 약 5 mM 내지 약 0.5 M, 약 5 mM 내지 약 0.25 M, 약 10 mM 내지 약 1 M, 약 10 mM 내지 약 0.5 M, 약 10 mM 내지 약 0.25 M, 또는 약 10 mM, 약 50 mM 약 100 mM, 또는 약 200 mM이다.

본원에 사용된 용어 "%"는 조건 없이 사용될 때 (w/v, v/v, 또는 w/w에서와 같이) s (w/v) 단위의 고체의 용액에 대한 용적당 중량% (% weight-in-volume), s (w/v) 단위의 기체의 용액에 대한 용적당 중량% (% weight-in-volume), s (v/v) 단위의 s 용액에 대한 용적당 용적% (% volume-in-volume), 및 고체와 반고체 혼합물에 대한 중량당 중량 (weight-in-weight)을 의미한다 (Remington's Pharmaceutical Sciences (2005); 21st Edition, Troy, David B. Ed. Lippincott, Williams and Wilkins).

특정 실시양태에서, 조성물은 약 1.5 μM 내지 약 10 M, 약 15 μM 내지 약 1 M, 약 150 μM 내지 약 1 M, 약 1.5 mM 내지 약 1 M, 약 10 mM 내지 약 500 mM, 약 10 mM 내지 약 250 mM, 또는 약 100 mM, 약 120 mM, 약 150 mM, 약 170 mM, 또는 약 200 mM의 농도로 글루타티온을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 할로겐 화합물 (예를 들어, NaI와 같은 요오드화물), 및 임의로 글루타티온을 포함하며, 여기서 글루타티온의 농도는 약 100 μM 내지 약 1 M, 약 1 mM 내지 약 1 M, 또는 약 10 mM 내지 약 500 mM이고, 할로겐 화합물의 농도는 약 0.01 mM 내지 약 5 M, 약 1 mM 내지 약 0.5 M, 또는 약 10 mM 내지 약 250 mM이다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물이다. 이러한 조성물 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 조성물은 경구 전달용으로 제형화되거나, 경구 투여 형태이고, 할로겐 화합물 (존재하는 경우)은 요오드를 포함한다 (예를 들어, 요오드화물). 특정 실시양태에서, 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화되며, 할로겐 화합물 (존재하는 경우)은 요오드화물이다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 요오드화물 및 글루타티온을 포함하고, 각각은 본원에 기술된 농도 범위 중의 어느 것 내에 있거나 본원에 기술된 농도이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 pH는 (3.0-12.0)의 범위인 반면, 또 다른 실시양태에서, pH는 (5.0-9.0)의 범위이다. 약제학적 조성물의 pH는 생리적으로 적합한 범위로 조정될 수 있다. 예를 들면, 하나의 실시양태에서, 안정한 조성물의 pH는 6.5-8.5의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 7.5-8.5 또는 7.4-9.0 범위의 pH를 갖는다.

특정 실시양태에서, 산소는 0 μM^-5 μM 또는 0 μM^-1 μM 또는 0 μM^-0.1 μM 또는 0 μM-0.01 μM 범위의 농도로 본 발명의 조성물에 존재한다. 특정 실시양태에서, 산소는 3 μM 미만, 1 μM 미만, 0.1 μM 미만, 0.01 μM 미만, 또는 0.001 μM 미만의 농도로 조성물에 존재한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 제한된 양의 산화 생성물을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 다양한 실시양태에서 존재할 수 있는 산화 생성물은 요오드, 요오드산염, 브롬, 및 브롬산염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 이러한 산화 생성물 중의 하나 이상은 조성물 중의 총 할로겐 화합물의 10% 미만, 5.0% 미만, 2.0% 미만, 1.0% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만, 또는 0.01% (w/v) 미만의 양으로 조성물에 존재한다.

하나의 실시양태에서, 조성물은 200-400 mOsmol/L 범위의 삼투압 농도를 갖는다. NaCl이 삼투압 농도를 조절하기 위한 부형제로서 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 조성물의 등장성은 투여시 통증을 감소시키고 고장성 또는 저장성 조성물과 관련된 잠재적 용혈 효과를 최소화하기 때문에 바람직하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 증가된 저장 안정성을 가질 뿐만 아니라 산 및 염 형태의 산으로 구성된 다른 보다 전통적인 완충제 시스템을 사용하는 제형과 비교할 때 투여시 통증이 실질적으로 감소되는 추가 이점을 갖는다.

특정 실시양태에서, 액체는 수산화나트륨이다.

특정 실시양태에서, 조성물은 6.5 내지 8.5 범위의 pH를 가지며 23° 내지 27°의 온도 범위 내에서 저장될 때 3개월 동안 또는 (23°-27°)의 온도 범위 내에서 저장될 때 6개월 동안 5 μM 이하의 산소 함량을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 250-330 mOsmol/L 범위의 삼투압 농도를 갖는다. 이것은 등장성 또는 거의 등장성일 수 있다.

본 발명은 추가로 본 발명의 조성물(들)을 포함하는 키트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 키트는 본 발명의 조성물(들)을 저장하기 위한 하나 이상의 용기를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 용기에서 불활성 가스 또는 희가스하에 저장되며, 용기는 밀봉되고 산소 불투과성 광-보호 용기 (예를 들어, 호박색 바이알)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 키트는 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물과 같은 요오드의 환원된 형태를 포함하는 제1 약제학적 조성물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 조성물은 불투과성 용기에 포장된다. "불투과성 용기"는 기체 분자의 통과에 대한 차단막을 제공하는 용기를 지칭한다. 불투과성 용기는 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있으며 가스 불투과성 구조 물질을 포함하는 "i.v. 백" 또는 시린지, 또는 밀봉된 유리 바이알을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 불활성 대기, 불활성 가스, 또는 희가스를 함유하는 불투과성 용기에 포장될 수 있다. 희가스는 헬륨 (He), 네온 (Ne), 아르곤 (Ar), 크립톤 (Kr), 크세논 (Xe) 및 라돈 (Rn)을 지칭한다. 불활성 가스는 질소 (N2)를 지칭한다. 용어 "불활성 대기"는 용기 내의 질소 또는 아르곤 대기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용기는 환원된 산소 또는 산소-비함유 환경을 포함한다. "환원된 산소 환경"은 100ppm (parts per million) 미만의 산소 농도를 갖는 환경이다. 조성물은 광-보호 바이알 또는 용기, 예를 들어, 호박색 바이알에 포장될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 유리 앰플에 밀봉되고 저장된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 저장 동안 할로겐 화합물의 산화를 방지하기 위해 포함되는 하나 이상의 부형제를 포함하고, 여기서 저장은 1 내지 12개월 또는 그 이상의 범위이다. 일부 실시양태에서, 저장은 1 내지 6개월의 범위이다. 일부 실시양태에서, 저장은 3 내지 6개월의 범위이다. 일부 실시양태에서, 저장은 4 내지 5개월의 범위이다. 본 발명의 실시양태는 단일 부형제 또는 부형제의 조합을 사용할 수 있다. 다수의 적합한 부형제가 있다. 예는 킬레이트화제, pH 조절제, 환원제, 항산화제, 회전-포착제(spin-trap agent) 및 방부제를 포함한다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다. pH 조절제는 무기 염, 예를 들어 탄산아연, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 인산수소칼슘, 아세트산칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 말레산칼슘, 올레산칼슘, 옥살산칼슘, 인산칼슘, 아세트산마그네슘, 인산수소마그네슘, 인산마그네슘, 락트산마그네슘, 말레산마그네슘, 올레산마그네슘, 옥살산마그네슘, 염화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 중탄산나트륨, 티오글리콜산, 아세트산아연, 인산수소아연, 인산아연, 락트산아연, 말레산아연, 올레산아연, 옥살산아연, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또 다른 pH 조절제는, 예를 들어, 아세트산, 푸마르산, 말산, 질산, 인산, 프로피온산, 황산, 타르타르산, 이산화탄소, 탄산, N-메틸-D-글루카민, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 트로메타민, 오로트산, 및 염산을 포함한다. 하나의 실시양태에서, pH 조절제는 수산화나트륨이다.

pH 조절제는 이미 산성 또는 염기성인 용액에 첨가될 때 완충제로서 역할을 할 수 있으며, 그 후 새로운 pH로 조절 및 유지된다 (참조: The United States Pharmacopeia-National Formulary 29th Edition, (2006) Rockville, Md.; Stahl, P. Wermuth, C. ed. Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use. Wiley (2002)).

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 글루타티온 (참조: 미국 특허 제6,586,404호), 트리스(2-카복시에틸) 포스핀 하이드로클로라이드 (TSEP), 티오설페이트, I-시스테인, 시스테인 또는 메티오닌과 같은 환원제인 하나 이상의 부형제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 환원제는 글루타티온 (참조: Vincent et al., Endocrine Reviews (2004) 25:612-628), 디티오트레이톨 (DTT) (Weir et al., Respir and Physiol Biol; (2002) 132:121-30) 또는 디티오에리트리톨 (DTE)이다. 특정 실시양태에서, 글루타티온의 농도는 약, 적어도 약, 또는 최대 약 0, 0.001, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0 mM 또는 M 또는 그 이상 또는 그 안에서 유도 가능한 임의의 범위이다. 특정 실시양태에서, 존재하는 디티오트레이톨 (DTT)의 농도는 약, 적어도 약, 또는 최대 약 0, 0.001, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0 mM 또는 1 M, 또는 그 안에서 유도 가능한 임의의 범위이다. 특정 실시양태에서, 환원제는 디티오에리트리톨 (DTE)이며, 약, 적어도 약, 또는 최대 약 0, 0.001, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0 mM 또는 M, 또는 그 안에서 유도 가능한 임의의 범위이다.

본 발명의 조성물은 자유 라디칼 제거제 또는 항산화제를 임의로 포함할 수 있다. 자유 라디칼 제거제 또는 항산화제의 예는 아스코르브산 (비타민 C), D-알파 토코페롤 아세테이트, DL-알파-토코페롤 (비타민 E), 멜라토닌, 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 트롤록스 (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸 크로만-2-카복실산), 트리스(2-카복시에틸) 포스핀 하이드로클로라이드 (TCEP), 멜라토닌, 아디티온산염, 피로아황산염, 시스테인, 이아황산칼륨, 티오글리콜산나트륨, 티오에틸렌 글리콜, L-트레오아스코브산, 아세틸살리실산, 살리실산, 레시틴, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니돌, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시퀴논, 부틸하이드록시아니솔, 하이드록시코마린, 부틸화 하이드록시톨루엔, 세팔린, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 트리하이드록시부티로페논, 디메틸페놀, 레시틴, 에탄올아민, 메글루민 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다 (미국 제2005/0106214호 참조). 하나의 실시양태에서, 항산화제는 회전-포착제이다. 회전-포착제의 예는 N-t부틸-페닐니트론 (PBN) (참조: Kotake, Y., Antioxid Redox Signal (1999) 481), 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (TEMPOL) (Gariboldi, M. B., et al. (2000), Free Radic. Biol. Med. 29:633; Miura, Y., et al. J. Radiat. Res. (Tokyo) (2000) 41:103; Mota-Filipe, H., et al. (1999), Shock 12:255R: 22-41; S: 39-26 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (TEMPO) (참조: Lapchak, et al., Stroke (2001) 32:147-53); (이나트륨-[(3급-부틸이미노)메틸]벤젠-1,3-디설포네이트 N-옥사이드 (NXY-059) (참조: Lapchak et al., CNS Drug Rev (2003) 9:253-62)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 회전-포착제는 TEMPO이며, 이것은 0 mg/kg-1,000 mg/kg의 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 회전-포착제는 TEMPO이며 100 mg/kg-1,000 mg/kg의 범위로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 회전-포착제는 TEMPO이며 0 mg/kg-100 mg/kg의 범위로 존재한다.

본 발명의 조성물은 방부제를 임의로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "방부제"는 미생물의 성장을 방지하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 단위 투여 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 PICS를 치료, 중증도 또는 지속기간 감소, 또는 예방하기 위해 유효량의 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물을 포함하거나 이들로 구성된다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 본원에 기술된 조건 중의 어느 것 하에서 할로겐 화합물을 환원된 형태로 유지하는데 효과적인 양으로 글루타티온을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 정맥내 투여, 주입에 의한 투여 또는 경구 투여용으로 제형화된다.

특정 실시양태에서, 요오드화물 또는 NaI와 같은 할로겐 화합물을 포함하는 단위 투여 형태는 약 0.005 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.05 내지 약 1000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 2.5 mg 내지 약 100 mg, 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 2.5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 또는 약 15 mg을 포함하거나 이들로 구성된다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 150 mg (이 범위의 모든 간격 포함), 약 1 mg 내지 약 125 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 75 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 할로겐 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 150 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 약 25 mg 또는 약 10 mg의 할로겐 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 50 mg 내지 500 mg, 약 50 mg 내지 100 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg (이 범위의 모든 간격 포함), 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 250 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg 또는 약 300 mg 내지 약 700 mg의 할로겐 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1000 mg의 할로겐 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 1000 mg 이하, 800 mg 이하, 700 mg 이하, 500 mg 이하, 250 mg 이하, 200 mg 이하, 또는 150 mg 이하의 할로겐 화합물을 포함한다. 관련 실시양태에서, 단위 투여 형태는 150 mg 이하, 125 mg 이하, 100 mg 이하, 75 mg 이하, 50 mg 이하, 25 mg 이하, 또는 10 mg 이하의 할로겐 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 방법의 관련 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 이러한 범위 또는 값 중의 어느 것 내에 드는 양의 할로겐 화합물, 예를 들어, NaI와 같은 요오드화물을 투여받는다.

예를 들어, 단위 투여 형태가 액체로서, 예를 들어, 정맥내 투여 또는 주입에 의한 투여용으로 제형화되는 실시양태를 포함하는 일부 실시양태에서, 본 발명의 단위 투여 형태에 존재하는 할로겐 화합물 또는 이의 염 또는 전구체의 농도는 약 0.0001 mM 내지 약 100 M, 약 0.0005 mM 내지 약 50 M, 약 0.001 mM 내지 약 10 M, 약 0.001 mM 내지 약 5 M, 약 0.001 mM 내지 약 1 M, 약 0.005 mM 내지 약 10 M, 약 0.005 mM 내지 약 5 M, 약 0.005 mM 내지 약 1 M 약 0.005 mM 내지 약 0.5 M, 약 0.01 mM 내지 약 10 M, 약 0.01 mM 내지 약 5 M, 약 0.01 mM 내지 약 2 M, 약 0.1 mM 내지 약 1 M, 약 0.1 mM 내지 약 0.5 M, 약 0.5 mM 내지 약 5 M, 약 0.5 mM 내지 약 2 M, 약 0.5 mM 내지 약 1 M, 약 0.5 mM 내지 약 0.5 M, 약 1 mM 내지 약 5 M, 약 1 mM 내지 약 2 M, 약 1 mM 내지 약 1 M, 약 1 mM 내지 약 0.5 M, 약 5 mM 내지 약 5 M, 약 5 mM 내지 약 2 M 약 5 mM 내지 약 1 M, 약 5 mM 내지 약 0.5 M, 약 5 mM 내지 약 0.25 M, 약 10 mM 내지 약 1 M, 약 10 mM 내지 약 0.5 M, 약 10 mM 내지 약 0.25 M, 또는 약 10 mM, 약 50 mM 약 100 mM, 또는 약 200 mM이다. 단위 투여 형태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 요오드화물, 예를 들어, NaI를 포함하며, 유효량은 약 150 μg 이상, 약 300 μg 이상, 약 500 μg 이상, 약 1 mg 이상, 약 2 mg 이상, 약 5 mg 이상, 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 또는 약 20 mg 이상이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 150 μg 내지 1000 mg, 300 μg 내지 1000 mg, 500 μg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 1000 mg, 2 mg 내지 1000 mg, 5 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 1000 mg, 150 μg 내지 100 mg, 300 μg 내지 100 mg, 500 μg 내지 100 mg, 1 mg 내지 100 mg, 2 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 100 mg, 또는 10 mg 내지 100 mg이다.

특정 실시양태에서, 대상체는 유효량의 할로겐화물, 예를 들어, NaI를 투여받으며, 여기서 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg 또는 약 10 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 150 μg 내지 50 mg, 300 μg 내지 20 mg, 500 μg 내지 10 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 10 mg, 또는 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 또는 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 1 mg 내지 약 150 mg (이 범위의 모든 간격 포함), 약 1 mg 내지 약 125 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 75 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg 또는 약 1 mg 내지 약 10 mg의 할로겐 화합물이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 150 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 약 25 mg 또는 약 10 mg의 할로겐 화합물이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1000 mg 이하, 800 mg 이하, 700 mg 이하, 500 mg 이하, 250 mg 이하, 200 mg 이하, 또는 150 mg 이하의 할로겐 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 100 mg 내지 약 1000 mg (이 범위의 모든 간격 포함), 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 250 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg 또는 약 300 mg 내지 약 700 mg의 할로겐 화합물이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1000 mg의 할로겐 화합물이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 1일당 양이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 즉시 또는 변형 방출 제형의 형태일 수 있다. 예를 들면, 할로겐 화합물의 제형은 투여 빈도를 줄이거나 주어진 활성제의 약동학 또는 독성 프로파일을 향상시키기 위해 화합물의 방출을 제어 및 조절하는 제어 방출을 제공하는데 사용될 수 있다.

일반적으로 조성물 또는 단위 투여 형태에 존재하는 활성 화합물의 양은 특히 특정 화합물 및 제형, 대상체의 연령 및 상태, 및 치료되거나 예방되는 상해, 병태 또는 질환의 특정 특징, 투여 경로 및 투여 빈도에 따라 좌우된다.

투여 빈도는 또한 치료되거나 예방되는 상해, 병태 또는 질환, 화합물의 양 또는 농도, 사용된 특정 조성물, 투여 경로에 따라 좌우되며 연령, 체중, 성별 또는 전반적인 건강을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상체-특이 변화를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 환제, 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 농축괴, 산제, 과립제, 중합체 방출 제형, 혀에 적용하기 위한 페이스트, 정제, 당의정 또는 캡슐제의 형태이다. 환제는 정제 및 캡슐제의 출현 전에 사용되었던 작고 둥근 고체 약제학적 경구 투여 형태이다. 구어체 사용에서, 정제, 캡슐제 및 당의정은 여전히 종종 통틀어 "환제"라고 한다. 특정 실시양태에서, 환제는 활성 성분을 글루코스 시럽과 같은 부형제와 절구 및 막자에서 혼합하여 페이스트를 형성한 다음 적절한 크기로 분할하고 종종 당으로 코팅하여 더 맛있게 만듦으로써 제조된다.

본원에 기술된 조성물에 존재하는 할로겐 화합물의 투여량 수준은 대상체에게 독성이 없으면서 특정 대상체, 할로겐 화합물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 효과를 달성하기에 효과적인 양을 수득하도록 변경될 수 있다.

다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 단위 투여 형태는 원하는 전달 경로에 적합한 임의의 상이한 방식으로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 제형은 모든 생리학적으로 허용되는 조성물을 포함한다. 이러한 제형은 할로겐 화합물을, 임의로 하나 이상의 추가 활성제와 조합하여, 임의의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 할로겐 화합물은 물, 완충 염수, 폴리올 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 생물학적으로 허용되는 매질과 함께 투여를 위해 제형화될 수 있다. "생물학적으로 허용되는 매질"은 약제학적 조성물의 원하는 투여 경로에 적합할 수 있는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질 등을 포함한다. 적합한 생물학적으로 허용되는 매질 및 이들의 제형은, 예를 들면, 가장 최근의 Remington 's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985)에 기술되어 있다.

제형 및 이의 단위 투여 형태는 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 할로겐 화합물 및/또는 기타 활성제의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 적절한 생리학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 제형, 및 이의 단위 투여 형태는 또한 할로겐 화합물 및/또는 다른 활성제의 생체이용률을 증가시키거나 달리 영향을 미치는 제제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "생체이용률"은 대상체에게 투여된 후 활성제(들)의 효과, 이용 가능성 및 지속성을 지칭한다.

약제학적으로 허용되는 담체는 대상 효능제를 기관, 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는데 관여하는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클일 수 있다.

본 발명은 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내 투여 또는 주입에 의한 투여용으로 제형화된 안정한 액체 약제학적 조성물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 안정한 액체 약제학적 조성물은 할로겐 화합물의 환원된 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 글루타티온을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여용으로 제형화된 안정한 액체 약제학적 조성물은 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물, 및 글루타티온을 포함한다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여용으로 제형화된 안정한 액체 약제학적 조성물은 요오드화물, 및 글루타티온을 포함한다. 요오드화물 및 글루타티온은 본원에 기술된 농도로, 또는 본원에 기술된 양을 대상체에게 전달하기에 충분하거나 적절한 양으로 존재할 수 있다. 조성물 중의 각 활성제의 농도는 이를 필요로 하는 대상체에게 전달될 각 활성제의 원하는 양에 기초하여 용이하게 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 mM 내지 약 1M 또는 약 10 mM 내지 약 500 mM의 농도의 요오드화물, 예를 들어, NaI, 및 약 1 mM 내지 약 500 mM 또는 약 10 mM 내지 약 500 mM의 농도의 글루타티온을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 산소-불투과성 용기 내에 담겨 있으며, 질소 또는 아르곤 가스하에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 용기에 존재하는 조성물의 양은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 투여량을 포함하거나 이로 구성된 단위 투여량이다.

비경구 투여를 위한 할로겐 화합물의 제형은 할로겐 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 분말과 조합하여 포함할 수 있다. 비경구 제형은 항산화제; 제형을 의도된 대상체의 혈액과 등장성으로 만드는 완충제 또는 용질; 정균제; 현탁제; 또는 증점제를 함유할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 조성물 또는 단위 투여 형태를 포함하는 키트를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 키트는 본 발명의 조성물을 저장하기 위한 하나 이상의 용기를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 조성물은 불활성 가스 또는 희가스 하에서 용기에 저장되며, 용기는 밀봉되고 산소 불투과성 광-보호 용기 (예를 들어, 호박색 바이알)를 갖는다.

요오드화물 및 브롬화물과 같은 환원된 형태의 할로겐 화합물을 포함한 할로겐 화합물을 포함하는 조성물은 공지되고 입수 가능한 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 물 또는 NaCl 완충액과 같은 적합한 완충액에 용해된다.

특정 실시양태에서, 일단 생산되면, 다양한 실시양태에서, 조성물은 불투과성 용기, 예를 들어, 산소 불투과성 용기에 저장된다. 이것은 환원된 형태의 할로겐 화합물의 산화를 방지하는데 특히 바람직하다. 불투과성 용기는 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있으며 가스 불투과성 구조 물질을 포함하는 "i.v. 백", 또는 밀봉된 유리 바이알을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 불투과성 용기는 10^-10 [cm³(STP)/cm/(cm²+s+Pa)] 미만의 산소 투과 계수를 갖는 산소 불투과성 물질을 포함하며, 여기서 STP = 표준 온도 및 압력 (섭씨 25도 및 압력 1 기압); PA = 파스칼, 및 s = 초. 예를 들면, 용기의 벽은 산소 불투과성 중합체의 층을 포함할 수 있다. 예시적인 산소 불투과성 중합체는 실리콘 고무, 천연 고무, 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE), 폴리스티렌 (PS), 폴리에틸렌 (PE), 폴리카보네이트 (PC), 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 무정형 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (APET), 폴리비닐 클로라이드 (PVC), 나일론 6 (Ny6), 폴리비닐 플루오라이드 (PVF), 폴리비닐리덴 클로라이드 (PVdC), 폴리아세토니트릴 (PAN), 에틸렌 비닐 알콜 (EVOH), 및 폴리비닐 알콜 (PVA)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 중합체의 산소 투과 계수는 10^-10 [cm³(STP)/cm/(cm²+s+Pa)] 미만이다. 특정 실시양태에서, 용기의 벽은 하나 이상의 산소 불투과성 중합체의 다중 층을 포함한다.

기밀 저장 용기에서 공기에 대한 노출을 방지하기 위해, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스 또는 희가스가 밀폐 전에 본 발명의 조성물을 함유하는 용기에 도입될 수 있다.

또 다른 관련 실시양태에서, 조성물은 광-저항성 또는 광-보호성 용기 또는 바이알, 예를 들어 호박색 바이알에 저장된다. 조성물은 유리 바이알에 포장될 수 있다. 이것은 불활성 대기, 예를 들어 질소에서 약간의 과압으로 충전되어 조성물의 산화적 분해를 방지/지연할 수 있으며, 빛의 유입이 방지되어 조성물의 광화학적 분해를 방지하도록 하는 형태로 함유될 수 있다. 이것은 호박색 바이알을 사용하여 달성될 수 있다. 다수의 정맥내 용액이 산소에 민감하기 때문에, 용액이 산소-비함유 환경에 저장될 수 있게 하는 추가의 용기 시스템이 알려져 있다. 예를 들면, 충전 및 밀봉 공정 동안 산소가 퍼징된 유리 용기가 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 산소를 밀봉하기 위해 겉포장에 싸여 있을 수 있는 가요성 플라스틱 용기가 이용 가능하다. 기본적으로, 산소가 안정한 조성물과 상호작용하는 것을 방지하는 모든 용기가 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제6,458,758호 참조). 하나의 실시양태에서, 용기는 하나 이상의 산소 제거제를 포함한다. 예를 들면, 산소 제거 조성물은 생성물 지원 또는 보유 수단의 내부 표면 상의 코팅 또는 라이닝으로 적용되어 산소 투과에 대한 장벽으로 기능할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,492,742호 참조).

특정 실시양태에서, 용기 또는 바이알은 본 발명의 조성물의 단위 투여량을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 대상체에서 본원에 기술된 것들 중의 어느 것을 포함하여 질환, 병태 또는 상해를 치료 또는 예방하기 위한 유효량의 조성물을 포함하거나 이들로 구성된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 할로겐, 예를 들어, 요오드화물 또는 브롬화물의 예비혼합된 액체 조성물을 포함하는 염수 백과 같은 용기를 포함하며, 여기서 예비혼합된 액체 조성물의 양은 이를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기술된 것들 중의 어느 것, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하여 질환, 병태 또는 상해를 치료 또는 예방하는데 유용한 투여량을 구성한다. 특정 실시양태에서, 액체 조성물은 멸균성이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물 또는 브롬화물의 건조 조성물을 포함하는 바이알과 같은 용기를 포함하며, 여기서 건조 조성물의 양은 이를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기술된 것들 중의 어느 것을 포함하여 질환, 병태 또는 상해를 치료 또는 예방하는데 유용한 투여량을 구성한다. 건조 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에의 전달 전에, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 예를 들어, 멸균수로 재구성될 수 있다.

할로겐 화합물의 사용 방법

본 발명은 그중에서도, 다른 일차 상해, 질환, 장애 또는 의학적 치료로부터 야기되는 대상체의 이차 상해 또는 손상을 치료, 억제, 중증도 감소 또는 예방하기 위한, 할로겐 화합물, 예를 들어, I-의 사용과 관련된 방법 및 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이차 상해 또는 손상은 적어도 일차 상해, 질환, 장애 또는 의학적 치료의 위치로부터 원위에 또는 멀리 떨어진 해부학적 위치, 예를 들어, 다른 장기 또는 조직에서 발생한다. 특정 상해 또는 질환의 경우, 이차 상해 또는 손상은 대상체 내의 특정 해부학적 위치 내에서 발생할 수 있으며, 이것은 특정 실시양태에서 특정 조직 또는 기관에 제한될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이차 상해 또는 손상은 일차 상해, 질환, 장애 또는 의학적 치료의 발생 후 한 번에 발생한다. 특정 실시양태에서, 일차 상해, 질환, 장애 또는 의학적 치료가 발생한 후 및 이차 상해 또는 손상이 발생하기 전에 기간이 경과한다. 예를 들면, 기간은 약 1시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 1일, 약 2일, 약 4일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 또는 약 1개월일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이차 상해 또는 조직 손상은 일차 상해 또는 질환에 의해 개시되거나 증가되거나 격화된 전신 염증 반응으로부터 야기된다.

조직 손상

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 할로겐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되는 원격 및/또는 국소 조직 상해 또는 손상을 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 대상체의 하나 이상의 영역에 국한되고, 국소 손상은 임의로 일차 상해 또는 질환과 대상체의 동일한 영역 중의 하나 이상에서 발생할 수 있으며, 원격 조직 손상은 일차 상해 또는 질환과는 대상체의 하나 이상의 상이한 영역에서 발생할 수 있다. 특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 대상체의 특정 조직 및/또는 기관에서 발생하며, 원격 또는 이차 상해, 예를 들어, 조직 손상은 대상체의 하나 이상의 다른 조직 및/또는 기관에서 발생한다. 특정 실시양태에서, 손상된 이차 조직은 근육 조직, 예를 들어, 골격근 조직, 심장 근육 조직 또는 평활근 조직이다. 특정 실시양태에서, 손상된 이차 조직은 대상체의 하나 이상의 사지 (예를 들어, 팔 또는 다리), 횡경막 또는 몸통 내의 골격 조직이다. 특정 실시양태에서, 손상된 이차 조직은 대상체의 심장 조직이다. 특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되는 이차 조직 손상은 횡경막 또는 늑간근에서 발생한다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물, 예를 들어, NaI이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 할로겐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되는 근육 조직에 대한 손상을 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물, 예를 들어, NaI이다. 특정 실시양태에서, 손상이 치료, 감소 또는 예방되는 근육 조직은 일차 상해 또는 질환의 위치 또는 영역과는 대상체 신체의 다른 위치 또는 영역 내에 위치한다. 이것은 본원에서 대상체의 "원거리" 또는 "원위" 또는 "원격" 위치 또는 영역으로 지칭될 수 있다. 심근, 본원에 나타낸 골격근 영역, 및 본원에 나타낸 평활근 영역은 모두 대상체 신체의 상이한 영역을 구성한다. 특정 실시양태에서, 손상된 이차 조직은 대상체의 하나 이상의 사지 (예를 들어, 팔 또는 다리), 횡경막 또는 몸통 내의 골격 조직이다. 특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되는 이차 조직 손상은 횡격막 또는 늑간근에서 발생한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 대상체에서 원격의 원거리 상해 또는 질환, 예를 들어, 일차 상해 또는 질환으로부터 야기된 조직 손상의 중증도를 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 조직 손상은 조직 약화를 야기한다.

특정 실시양태에서, 조직 손상이 치료, 감소 또는 예방되는 근육 조직은 골격근 조직, 심장 근육 조직 또는 평활근 조직이다. 특정 실시양태에서, 조직 손상은 허혈 재관류 손상이다. 특정 실시양태에서, 근육 조직은 사지 근육 조직, 호흡 근육 조직 또는 심장 근육 조직이다. 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)으로 임상적으로 나타나는 급성 폐 손상은 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이차 조직 손상은 횡격막 또는 늑간근에서 발생하며, 호흡기 질환 또는 호흡 곤란을 야기할 수 있다.

골격근은 전형적으로 뼈에 부착된 횡문근의 한 형태이다. 인체에는 적어도 656개의 골격근이 있다. 일부 실시양태에서, 골격근은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 대상체의 다음 영역에 위치한다: 머리, 예를 들어, 이마/눈꺼풀, 외안근, 귀, 코, 입, 저작, 혀 (예를 들어, 외근 또는 내근), 연구개, 인두, 후두; 목, 예를 들어, 쇄골, 설골상, 설골하/스트랩; 목 (예를 들어, 전방, 측면, 또는 후방); 몸통, 예를 들어, 등, 가슴, 복부, 골반, 회음; 상지, 예를 들어, 척추, 흉부 벽, 어깨, 팔 (예를 들어, 전방 구획 또는 후방 구획), 팔뚝 (예를 들어, 표면 또는 심부 전방 구획, 또는 표면 또는 심부 후방 구획); 손, 예를 들어, 횡 손바닥 (예를 들어, 무지구, 내측 손바닥, 또는 중간); 하지, 예를 들어, 장골 부위, 둔근, 허벅지 (예를 들어, 전방 구획, 후방 구획/햄스트링, 내측 구획), 다리 (예를 들어, 전방 구획 또는 후방 구획, 표면 또는 심부), 측면 구획; 또는 발, 예를 들어, 등쪽, 발바닥 (예를 들어, 제1 층, 제2 층, 제3 층 또는 제4 층). 특정 실시양태에서, 골격근은 늑간근이다.

심장 근육은 심장의 벽의 주요 조직을 구성하는 비자발적 횡문근이다.

평활근은 일반적으로 폐, 위, 장 및 방광을 포함한 대상체의 신체 부위를 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 및 중공 내부 기관의 지지 조직을 형성한다.

개시된 방법의 특정 실시양태에서, 치료, 감소 또는 예방되는 조직 손상은 염증으로부터 야기된다.

특정 실시양태에서, 치료, 감소 또는 예방되는 조직 손상은 염증, 패혈증, 또는 SIRS, 예를 들어, 대상체에서 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되는 염증, 패혈증 또는 SIRS로부터 야기된다. 특정 실시양태에서, 조직 손상은 원거리 (또는 원위) 조직 또는 기관 손상 및 심지어 다중 장기 기능장애 증후군 (MODS)이다. 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)으로 임상적으로 나타나는 급성 폐 손상은 다양한 병인의 MODS의 주요 구성요소이다. 초기 염증성 공격에서 살아남은 ARDS 발작이 있는 환자는 통상적으로 생명을 위협하지 않는 비교적 사소한 이차 사건 후 사망할 수 있다. 투-히트 가설에 따르면, 초기 과민성 SIRS는 염증 반응을 유발한다. 추가의 공격이 발생하지 않으면 회복이 가능하다. 그러나, 가계성 전염 또는 흉부 전염과 같은 비교적 사소한 이차 사건은 과장된 이차 염증 반응 및 가능하게는 사망을 야기할 것이다. 염증 매개체는 이러한 병태에서 주요 사망 원인인 ARDS의 발병기전에서 중요한 역할을 한다. SIRS가 MODS 및 장기 부전을 야기하는 경우, 사망률이 높아지고 50% 이상이 될 수 있다.

대상체의 일차 상해 또는 질환은 다양한 상해, 질환, 장애 또는 감염 중 어느 것일 수 있다.

일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 만성 질환의 급성 에피소드 또는 격화일 수 있다. 예를 들면, 급성 에피소드는 만성 질환에 비해 새로운 또는 증가된 원격 조직 손상을 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 만성 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 심부전, 신장 질환, 간 질환, 췌장염, 위염, 암 또는 감염이다.

일부 경우에, 일차 상해 또는 질환은 국소적인 외상이다. 국소적 외상은 전신이 아니라 대상체의 신체의 하나 이상의 영역에서 발생하는 외상을 지칭한다. 국소적 외상의 비제한적인 예는 둔력 외상, 총상 부상, 찔린 부상, 수술, 예를 들어, 심폐우회술, 화상 부상, 허혈성 손상, 허혈성 재관류 손상, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 골절 또는 다발성 골절, 공기 또는 양수 색전, 또는 방사선 손상을 포함한다.

일부 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 의학적 치료이다. 예를 들면, 이차 상해는 약물, 예를 들어, 화학요법제, 면역요법, 또는 수술로의 치료로부터 야기될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 일차 상해는 대상체의 종양을 치료하기 위한 CAR T-세포 요법이며, 이것이 이차 상해 또는 이차 조직 손상을 초래한다.

일부 경우에, 일차 상해 또는 질환은 감염, 임의로 바이러스 감염, 진균 (예를 들어, 효모) 감염, 또는 박테리아 감염이다. 감염은 국소성, 즉 대상체 신체의 하나 이상의 영역 내에 존재할 수 있거나, 전신성, 즉 대상체의 혈류에 존재할 수 있다.

일부 경우에, 일차 상해 또는 질환은 위염, 췌장염, 괴사성 장염, 또는 대장염과 같은 국소 염증 상태와 같지만 이에 제한되지 않는 염증 상태이다. 조직 또는 장기 손상, 기능장애 및 부전으로 이어지는 염증 상태는, 예를 들어, 패혈증, 쇼크, 중증 화상, 급성 췌장염, 출혈성 쇼크, 중증 흉곽외 외상, 약물 과다 복용, 다중 수혈, 자간증, 파종성 혈관내 응고, 및 외상과 같은 다른 많은 임상 상태에서 상해 후 주요 문제이다.

특정 실시양태에서, 일차 상해 또는 질환은 대상체에서 전신 면역 또는 염증 반응을 유발한다. 일부 경우에, 일차 상해 또는 질환은 자가면역 질환이다. 일부 경우에서, 일차 상해 또는 질환은 대상체에서 전신 염증 반응 증후군 (SIRS) 또는 패혈증을 초래한다. 패혈증은 식별 가능한 감염 초점이 있는 SIRS로 정의된다. 특정 실시양태에서, 치료, 감소 또는 예방되는 조직 손상은 조직 손상을 초래하는 자가면역 질환, 염증 반응, 예를 들어, SIR 또는 패혈증에 의해 유발된다.

일반적인 말로, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)은 손상에 대한 전적으로 정상적인 반응이다. 그러나, 전신 백혈구 활성화는 SIRS의 직접적인 결과이며, 과도한 경우 원거리 조직 또는 장기 손상 및 심지어 다중 장기 기능장애 증후군 (MODS)으로 이어질 수 있다. SIRS가 MODS 및 장기 부전을 야기하는 경우, 사망률이 높아지며 50% 이상이 될 수 있다. 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)으로 임상적으로 나타나는 급성 폐 손상은 다양한 병인의 MODS의 주요 구성요소이다.

SIRS의 몇 가지 전염성 및 비전염성 원인이 인식되며, 이들 중 어느 것은 일차 상해 또는 질환일 수 있다. SIRS의 전염성 원인은 패혈증 및 패혈성 쇼크, 세균성 병원체, 바이러스, 진균 및 기생충에 의한 유발된 전염을 포함한다. SIRS의 비전염성 원인은 출혈성 쇼크, 급성 췌장염 및 화상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전신 백혈구 활성화 (사이토카인-매개됨)는 SIRS의 직접적인 결과이며, 과도한 경우 MODS 및 다발성 장기 부전으로 이어질 수 있다. 과민성 SIRS 반응에서, 백혈구는 일반 순환내에서 활성화되고 폐 미세순환 내에 머무른다. 상태가 발달함에 따라, 백혈구가 폐 간질로 이동하고 증가된 내피 투과성이 조직 부종으로 이어진다. 폐의 백혈구는 ARDS의 염증 과정에 반응하고 기여한다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 일차 임상 상태, 예를 들어, 상해 또는 질환에 따른 SIRS, 패혈증 또는 MOD의 가능성 또는 중증도를 치료, 감소시키는데 사용된다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 요오드화물, 예를 들어, NaI를 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 이차 근육 조직 손상을 치료, 억제, 중증도 감소 또는 예방하는 방법을 포함하며, 여기서 이차 근육 조직 손상은 패혈증, COPD, 만성 또는 급성 심부전, 요독증, 신장 질환, 간 질환, 화학요법, 면역요법, 췌장염, 위염 및 바이러스 감염 (예를 들어, 시토메갈로바이러스 (CMV) 감염으로부터 선택된 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되고, 여기서 이차 조직 손상의 적어도 일부 (또는 전부)는 일차 상해 또는 질환보다 해부학적으로 멀리 떨어진 부위에서 발생한다. 특정 실시양태에서, 치료는 요오드화물로의 치료 부재시와 비교하여 근력 저하를 감소시키거나 근력을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 용량으로 요오드화물을 제공받으며, 여기서 다중 용량은 일정 기간에 걸쳐, 예를 들어, 하루, 일주일 등으로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각 용량은 약 1 mg/kg 또는 약 2 mg/kg의 요오드화나트륨을 포함한다.

따라서, 본원에 개시된 방법은 대상체에서 일차 상해 또는 질환 (또는 PICS) 후, 또는 SIRS, 패혈증 또는 MODS의 발병 후 대상체의 생존 가능성을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 생존 가능성을 향상시킨다는 것은 대상체가 일차 임상 상태 후 또는 SIRS, 패혈증 또는 MODS의 발병 후에 생존하고 죽지 않을 가능성을 증가시키는 것을 의미한다. 본원에 개시된 방법은, 예를 들어, 대상체에서 허혈성 손상 또는 허혈 재관류 손상 후에 대상체에서 순환 크레아틴 키나제 또는 심장 트로포닌 수준을 감소시키기 위해 실시될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체 혈액 또는 혈장에 존재하는 크레아틴 키나제 또는 심장 트로포닌의 농도는 손상 후 치료 전의 어느 시간에 존재하는 농도에 비해 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%까지 감소된다. 특정 실시양태에서, 방법은 요오드화물, 예를 들어, NaI를 대상체에게, 예를 들어, 경구 또는 비경구로 제공함을 포함한다.

본원에 개시된 방법은, 예를 들어, 대상체에서 허혈성 손상 또는 허혈 재관류 손상 후 대상체에서 조직 또는 기관의 부종을 감소시키기 위해 실시될 수 있다. 특정 실시양태에서, 부종은 손상 후 치료 전의 어느 시간에 존재하는 농도에 비해 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%까지 감소된다. 특정 실시양태에서, 부종은 근육 또는 폐에 존재하며, 특정 실시양태에서, 부종은 근육 조직, 예를 들어, 심장 근육, 골격근 또는 평활근, 예를 들어 폐 근육 조직에 존재한다. 특정 실시양태에서, 방법은 요오드화물, 예를 들어, NaI를 대상체에게, 예를 들어, 경구 또는 비경구로 제공함을 포함한다.

PICS

집중 치료 후 증후군 (PICS)은 중대 질병에서 생존하고 퇴원 이후에 집중 치료를 받은 후에도 환자에게 남아있는 건강 문제의 모음을 기술한다. PICS의 증상은 인지, 심리적 건강, 및 신체 기능의 새로운 또는 악화된 장애를 포함한다. PICS를 가진 환자는 증상 중 단지 하나, 조합 또는 세 가지 모두를 나타낼 수 있다.

인지 장애는 집행 기능, 기억, 주의력, 정신적 처리 속도 및 문제 해결력의 결함을 포함하지만, 반드시 이에 제한되지는 않는다. 이것은 중대 질병의 생존자에 대한 주요 위험 요소이며, 중환자실 (ICU) 섬망의 기간, 급성 뇌 기능장애, 저혈압, 포도당 조절 장애, 장기간의 기계적 환기가 필요한 호흡 부전, 중증 패혈증, 신대체 요법의 사용, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 및 이전 인지 장애와 관련이 있다.

심리적 장애는 우울증, 불안 또는 외상후 스트레스 장애 (post-traumatic stress disorder)의 형태의 정신 질환을 포함하지만, 반드시 이에 제한되지는 않는다. 이것은 생존자에 대한 주요 위험 요소이며, 중증 패혈증 (severe sepsis), 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome), 호흡 부전 (respiratory failure), 외상 (trauma), 저혈당증 (hypoglycemia) 및 저산소혈증 (hypoxemia)과 관련이 있다. 환자는 종종 잠들거나 수면을 유지하는데 문제가 생기고 악몽 및 원치 않는 기억을 가질 수 있다.

신체적 장애는 허약 (frailty), 근육 소모 및 약화 (muscle wasting and weakness), 불량한 기동성 (poor mobility), 재발성 낙상 (recurrent falls), 및 사지불완전마비 (quadri paresis) 또는 사지부전마비 (tetra paresis)를 포함하지만, 반드시 이에 제한되지는 않는다. 중환자실-획득된 약화 (ICUAW)는 중대 질병 생존자에서 근력 저하 및 마비와 일반적으로 관련된 일련의 신경근 증후군 (neuromuscular syndrome)을 총칭하여 지칭한다. 이러한 신경근 증후군은 중대 질병 다발신경병증 (critical illness polyneuropathy)(CIP), 중대 질병 근병증 (critical illness myopathy)(CIM), 및 이들의 조합 (때때로 중대 질병 다발 신경근병증 (critical illness polyneuromyopathy) (CIPM)이라고 함)을 포함한다. ICUAW의 발병은 질병 중증도, ICU 입원 기간, 장기간의 기계적 환기 (>7일), 노령, 전신 염증 반응 증후군 (systemic inflammatory response syndrome)(SIRS), 패혈증, 고혈당증 및 인슐린 저항성, 코르티코스테로이드 치료, 신경근 차단제 (NMBA) 치료, 다발계 장기 부전 (multisystem organ failure), 및 장기간 부동화 (immobilization) 및 진정 (sedation)과 관련이 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 할로겐 화합물 (예를 들어, 요오드화물) 또는 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS 또는 관련 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 PICS 또는 관련 병태의 중증도를 줄이거나 지속시간을 줄인다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어, 인간이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물 또는 NaI와 같은 할로겐화물을 환원된 상태로 유지하도록 제형화된 안정한 제형이다. 본원에 기술된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 대상체는 의학적 치료 또는 집중 치료 전, 동안 및/또는 후에 치료된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 예정된 의학적 치료 또는 집중 치료 전, 동안 및/또는 후에 치료된다. 본원에 기술된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, PICS 대상체는 의학적 치료, 중대 질병, 또는 집중 치료에서 생존하였다. 특정 실시양태에서, PICS 대상체는 병원에서 퇴원한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 개시된 특정 장애 중의 어느 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신체 장애, 인지 장애 및 심리 장애로부터 선택된 하나 이상의 PICS-관련 장애를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PICS로 진단되었거나 PICS의 위험이 있는 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PICS, 예를 들어 신체 장애, 인지 장애 또는 심리 장애로 진단되었거나 이의 위험이 있는 것으로 간주된다.

특정 실시양태에서, PICS 또는 본원에 개시된 관련 장애 또는 증상 중의 어느 것은 예정된 또는 응급 의학적 치료 후에 발생하거나 발생할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료는 마취의 사용을 포함하고/하거나 환자는 치료 동안 무의식 상태이다. 특정 실시양태에서, 의학적 치료는 외상, 낙상, 골절, 심장 마비 또는 뇌졸중 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외상은 큰 뼈, 복부 기관, 가슴 기관 또는 머리에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 의학적 치료는 수술이다. 일부 실시양태에서, 수술은 복부, 흉부, 정형외과, 심장, 뇌, 폐, 눈 또는 두경부 수술이다.

특정 실시양태에서, PICS는 패혈증, 기계적 환기, 근육 부하감약 (muscle unloading), 부동화, 주입, 스테로이드 치료, 또는 탈신경 (denervation)에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 48시간 동안 부동화하였다. 일부 실시양태에서, 주입은 고염소성 산증 (hyperchloremic acidosis)과 관련이 있다. 특정 실시양태에서, PICS는 패혈증 (sepsis), 전신 염증 반응 증후군 (systemic inflammatory response syndrome)(SIRS), 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome)(ARDS) 또는 다발성 장기 부전 기능장애 (multiple organ failure dysfunction)의 존재 및 지속성과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, PICS는 대사성 산증 (metabolic acidosis), 예를 들어, 신장 기능장애 또는 부전과 관련된 대사성 산증과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, PICS는 당뇨병성 산증 (diabetic acidosis), 고염소성 산증 (hyperchloremic acidosis), 젖산 산증 (lactic acidosis) 또는 신세뇨관 산증 (renal tubular acidosis)과 관련이 있다. 특정 실시양태에서, PICS는 폐렴, 약물-유도된 장기 부전, 열 손상, 또는 복막염 (peritonitis)과 같은 중대 질병과 관련된다.

일부 실시양태에서, PICS는 약물, 예를 들어, 화학요법제, 면역요법, 또는 수술로의 치료로부터 야기된다. 하나의 실시양태에서, 면역요법은, 예를 들어, 대상체에서 종양을 치료하기 위한 CAR T-세포 요법이며, 이것이 PICS를 초래한다.

특정 실시양태에서, 치료받는 대상체는 PICS에 더 취약한 것으로 간주될 수 있으며, 예를 들어, 대상체는 50세 이상, 60세 이상, 65세 이상, 70세 이상, 75세 이상 또는 80세 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 집중 치료 동안 하나 이상의 약제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 신경근 차단제로의 치료는 대상체를 PICS에 더 취약하게 만든다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PICS 또는 관련 장애가 대상체에서 발생할 가능성을 감소시키거나, 대상체에서 PICS 또는 관련 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나, 대상체에서 PICS 또는 관련 장애의 하나 이상의 증상의 지속기간을 감소시키는 유효량의 할로겐화물, 예를 들어, NaI와 같은 요오드화물을 제공받는다. 특정 실시양태에서, 할로겐화물은 의학적 치료 전 및/또는 의학적 치료 동안 비경구로, 예를 들어, 정맥내 또는 주입, 예를 들어, 농축괴 주입에 의해 대상체에게 제공된다.

특정 실시양태에서, PICS 증상은 근감소증 (myopenia) 또는 ICUAW를 포함하거나 나타낸다. 근감소증이라는 용어는 근육량 및/또는 근력의 손실과 관련된 신체적 약화를 설명하기 위해 제안되었다. 근육 소모 또는 근육 소모 질환이라고도 하는 근감소증은 다양한 급성 및 만성 질환 및 병태에서 자주 관찰되며, 삶의 질 저하와 이환율 및 사망율의 위험 증가와 관련이 있다. 최근 국제 질병 분류 (ICD)에 근육감소증 (sarcopenia) (노령과 관련된 근육 소모) 및 악액질 (cachexia) (만성 질환, 즉 암, 심부전 및 신장 질환과 관련된 근육 소모)이 포함된 것은 근감소증과 관련된 임상 결과 및 건강 관리 부담에 대한 인식 증가, 및 또한 치료 목표로서의 이의 관련성을 반영한다. 급성 근감소증인 ICUAW는 일반적으로 ICU에 머무는 동안 중대 질병 환자에서 일반적으로 발생하는 이해할 수 없는 근육 소모와 쇠약을 기술하며, 중대 질병 생존자의 경우, 이의 진단은 장기간 근육 약화 및 기능 장애를 예측하고, 사망 위험 증가 및 건강-관련 삶의 질 저하와 관련이 있다. ICUAW는 신경근 증후군 (neuromuscular syndromes), 중대 질병 다발신경병증 (critical illness polyneuropathy)(CIP), 중대 질병 근병증 (critical illness myopathy)(CIM) 및 중대 질병 다발신경근병증 (critical illness polyneuromyopathy)(CIPM 또는 CINM)의 집합을 총칭하여 지칭하며, 주로 쇠약이 근육에 공급하는 신경 (CIP), 근육 조직 단독 (CIM) 또는 둘의 조합 (CIPM)과 관련되는지 여부애 의해 구분된다. CIP는 근육 조직의 감각 운동 축삭 변성 및 탈신경을 특징으로 하는 손상된 신경 흥분 및 근육 수축의 자극을 기술한다. CIM은 신경병증이 없는 근육 약화를 지칭하며, II형 근섬유의 위축 및 우선적인 미오신 단백질 손실을 특징으로 한다.

ICUAW에서 신경근 손상 및 기능장애의 병태생리학은 복잡하고 다인성이다. 미세순환 기능장애와 관련된 혈관 투과성 증가는 중환자에게 흔하며 신경 섬유로의 세포독성 물질의 전달을 촉진하는 것으로 생각된다. 또한 투과성 증가의 결과인 부종은 뉴런 및 근세포에서 산소 전달을 손상시키고, 이에 따라 세포 에너지 생산을 손상시킬 수 있다. 인슐린 저항성과 간 포도당 신합성 (hepatic gluconeogenesis)은 고혈당증 (hyperglycemia)에 기여하며, 이들 모두는 중대 질병의 일반적인 특징이다. 높은 수준의 포도당은 신경근 조직에 직접적인 세포독성 효과를 가지며, 또한 미토콘드리아 기능장애에 기여한다.

TNF-α, IL-1, 및 IL-6을 포함한 특정 사이토카인은 중환자에서 증가하고 근세포에 다수의 직접적인 영향을 미쳐, 근육 손실 및 근육 세포 단백질에 대한 순 이화작용 효과를 야기한다. 이러한 효과는 근세포 아폽토시스의 사멸 수용체-매개된 유도, 칼파인 및 유비퀴틴 프로테아제의 단백질분해 활성의 향상, 및 PI3K/Akt-매개 동화 신호전달의 억제를 포함한다. TNF-α 및 IL-1은 또한 골격근의 수축력을 억제할 수 있다.

다양한 실시양태에서 본원에 개시된 방법은 대상체에서 하나 이상의 사이토카인의 수준을 감소시키는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 사이토카인은 IL-6, IL-10, KC, 또는 MIP-2이다. 특정 실시양태에서, IL-6, IL-10, KC, 또는 MIP-2 중 하나 이상은 근육 조직 또는 혈장에서 상당히 감소된다. 하나의 실시양태에서, IL-6은 혈장에서 상당히 감소된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 사이토카인은, 예를 들어, 근육 조직 또는 혈장에서 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%까지 감소된다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 대상체에서 근육내 및/또는 전신 염증을 줄이는데 사용될 수 있다.

본원에 개시된 방법 중의 어느 것의 다양한 실시양태에서, 하나 이상의 증상의 중증도 또는 하나 이상의 증상의 지속시간은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%까지 감소된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 할로겐화물 또는 조성물을 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 유효량의 하나 이상의 할로겐화물 및 임의로 본원에 기술된 것들 중의 어느 것을 포함한 하나 이상의 추가의 활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 할로겐화물 또는 할로겐 화합물은 요오드, 예를 들어, NaI와 같은 요오드화물 또는 요오드산염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 또한 글루타티온 또는 다른 환원제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 조성물을 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS와 관련된 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 요오드화물, 예를 들어, NaI를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 PICS로 진단받았거나 PICS에 취약한 대상체, 예를 들어, PICS를 유발할 수 있는 의학적 치료 또는 집중 치료를 받을 예정인 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 의학적 치료 또는 집중 치료 전, 동안 및/또는 후에 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 의학적 치료 또는 집중 치료 전에 할로겐화물, 예를 들어, NaI와 같은 요오드화물의 농축괴로 치료된다. 대상체는 또한 의학적 치료 또는 집중 치료 동안 및/또는 후에 할로겐화물, 예를 들어, NaI로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 발생하는 PICS의 가능성을 예방 또는 감소시키거나, 대상체에서 PICS의 발생을 예방 또는 억제하거나, 대상체에서 PICS의 중증도를 예방 또는 감소시키는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 PICS와 관련된 장애 또는 증상 중의 어느 것을 치료, 억제 또는 예방하는데 사용된다.

하나의 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 할로겐화물, 예를 들어, NaI와 같은 요오드화물을 대상체가 의학적 치료 또는 집중 치료 과정을 받는 동안 약간의 시간 전 및/또는 동안에 대상체에게 제공함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS 또는 관련 장애를 치료, 예방 또는 중증도 또는 기간을 감소시키는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 중대 질병 및 집중 치료에서 생존하여 퇴원한 대상체에서 관련된 신체 장애, 인지 장애 또는 정신 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 PICS를 치료하는데 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS-관련 인지 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 이러한 인지 장애는 집행 기능, 기억, 주의력, 정신적 처리 속도 및 문제 해결력의 결함을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS-관련 심리 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 이러한 심리 장애는 우울증, 불안 또는 외상후 스트레스 장애 (post-traumatic stress disorder)의 형태의 정신 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 PICS-관련 신체 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 이러한 신체 장애는 중대 질병 다발신경병증 (critical illness polyneuropathy)(CIP), 중대 질병 근병증 (critical illness myopathy)(CIM) 형태의 중환자실 (ICU)-획득된 신경근 약화, 패혈증-유도된 근병증 (sepsis-induced myopathy) (SIM), 스테로이드-탈신경 근병증 (steroid-denervation myopathy) (SDM), 장기간 신경근 차단 (prolonged neuromuscular blockade), 불활동성 위축 (disuse atrophy), 불량한 기동성 (poor mobility), 재발성 낙상 (recurrent falls), 사지불완전마비 (quadri paresis) 또는 사지부전마비 (tetra paresis)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

투약 및 투여

특정 실시양태에서, 할로겐 화합물 (예를 들어, NaI와 같은 요오드화물)은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 액체 약제학적 조성물로 대상체에게 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 할로겐 화합물의 적어도 90%는 실온에서 저장될 때 적어도 1시간, 적어도 1주일, 적어도 1개월, 또는 적어도 6개월 동안 환원된 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물을 포함하는 조성물은 환원제, 긴장성 제제, 안정화제, 계면활성제, 동결방지제, 폴리올, 항산화제, 또는 방부제 중의 하나 이상을 포함한다.

특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 일차 상해 또는 질환, 또는 의료 절차 전에, 동안에 또는 후에 대상체에게 제공된다.

특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 대상체에게 제공된다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 일차 상해 또는 질환, 또는 의학적 치료 전에 농축괴 용량으로 대상체에게 제공될 수 있으며, 여기서 농축괴 용량은 약 10 mg/kg 이하의 할로겐 화합물 (예를 들어, NaI), 임의로 약 1.0 mg/kg 또는 약 2 mg/kg을 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 일차 상해 또는 질환 또는 의학적 치료 후에 대상체에게 제공된다. 일부 실시양태에서, 다중 용량의 할로겐 화합물 (예를 들어, NaI)이 대상체에게 제공된다. 특정 실시양태에서, 각 용량은 약 10 mg/kg 이하의 할로겐 화합물, 임의로 약 1.0 mg/kg 또는 약 2.0 mg/kg의 할로겐 화합물 (예를 들어, NaI)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 할로겐 화합물은 일정 기간에 걸쳐, 예를 들어, 4시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 4일, 1주일, 2주일, 3주일, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 1년, 또는 그 이상에 걸쳐 대상체에게 제공된다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물 (예를 들어, NaI)은 연속 주입으로서, 임의로 일차 상해 또는 질환 또는 의학적 치료 전에 및/또는 동안에 및/또는 후에 대상체에게 제공된다. 특정 실시양태에서, 약 100 mg/kg 미만의 요오드화물이 일정 시간에 걸쳐, 예를 들어, 4시간, 8시간, 12시간, 1일, 2일, 4일, 1주일, 2주일, 3주일, 1개월, 2개월, 4개월, 8개월, 1년, 또는 그 이상에 걸쳐 대상체에게 제공된다.

본원에 개시된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물, 예를 들어, 요오드화나트륨 (NaI)이다.

본원에 개시된 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어, 인간이다.

특정 실시양태에서, 조성물은 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화물 또는 NaI와 같은 할로겐화물을 환원된 상태로 유지하도록 제형화된 안정한 제형이다.

본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드 또는 요오드화물, 예를 들어, NaI를 포함하며, 유효량은 약 150 μg 이상, 약 300 μg 이상, 약 500 μg 이상, 약 1 mg 이상, 약 2 mg 이상, 약 5 mg 이상, 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 또는 약 20 mg 이상이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 150 μg 내지 1000 mg, 300 μg 내지 1000 mg, 500 μg 내지 1000 mg, 1 mg 내지 1000 mg, 2 mg 내지 1000 mg, 5 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 1000 mg, 150 μg 내지 100 mg, 300 μg 내지 100 mg, 500 μg 내지 100 mg, 1 mg 내지 100 mg, 2 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 100 mg, 또는 10 mg 내지 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 150 μg 내지 50 mg, 300 μg 내지 20 mg, 500 μg 내지 10 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 10 mg, 또는 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 또는 약 20 mg이다.

본 발명의 방법 중의 어느 것의 특정 실시양태에서, 대상체는 유효량의 본 발명의 조성물 또는 화합물로 치료되거나 접촉되며, 여기서 상기 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg 또는 약 1.2 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 할로겐 화합물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 요오드 또는 요오드화물의 유효량은 아래 열거된 바와 같은 평균 1일 권장량의 적어도 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 12배, 15배, 20배, 50배, 100배, 1,000배, 10,000배 또는 100,000배 양이다. 특정 실시양태에서, 요오드 또는 요오드화물의 유효량은 아래 열거된 바와 같은 요오드의 평균 1일 권장량의 2배 내지 20배, 5배 내지 15배, 또는 5배 내지 10배 양이다.

¹NIH Office of Dietary Supplements Iodine Fact Sheet for Consumers, 2011년 6월 24일 검토, 2013년 입수.

본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드, 예를 들어, NaI를 포함하고, 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg 또는 약 1.2 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드를 포함하고, 유효량은 아래 열거된 바와 같은 평균 1일 권장량의 적어도 또는 약 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 12배, 15배, 또는 20배인 유효량의 요오드에 의해 달성되는 대략 동일한 농도 또는 양을 달성하는 양이다.

본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 유효량의 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드, 브롬, 또는 불소를 포함하는 할로겐 화합물, 예를 들어, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화마그네슘, 요오드화수소, 요오드화칼슘, 또는 요오드화은과 같은 요오드화물을 제공받는다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 20 ppb (parts per billion) 내지 20 ppm (parts per million)의 혈중 농도를 도달하기에 충분한 양으로 비경구, 경구 또는 전신으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

특정 실시양태에서, 조성물은 할로겐 화합물의 혈중 농도를 적어도 일정 시간 동안 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 또는 적어도 1000배 증가시키기에 충분한 양으로 대상체에게 제공된다.

할로겐 화합물을 포함하는 조성물, 및 추가 활성제를 포함하는 조성물은 대상체에게 동시에, 상이한 시간에, 또는 겹치는 기간 동안 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 둘 다 존재하는 경우, 할로겐 화합물 및 추가 활성제는 동일하거나 상이한 조성물에 존재한다.

조성물이 글루타티온 및 할로겐 화합물을 포함하는 특정 실시양태에서, 글루타티온은 본원에 기술된 범위 중의 어느 것을 포함하여 할로겐 화합물의 산화를 억제하기에 충분한 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 할로겐 화합물은 요오드화물, 예를 들어, NaI이다.

본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서, 대상체는 약, 적어도, 적어도 약, 또는 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 1, 2, 3, 4주일, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개월 또는 그 이상, 및 그 안의 임의의 범위 또는 조합 동안 본 발명의 조성물에 노출된다.

게다가, 본 발명에 따르는 조성물의 투여가 정맥내 또는 주입에 의해 이루어지는 경우, 다음 매개변수가 적용될 수 있음이 고려된다. 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 gtts/min 또는 μgtts/min, 또는 그 안에서 유도 가능한 임의의 범위의 유량. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 조성물 중의 할로겐 화합물의 농도에 따라 용적으로 명시된다. 시간의 양은 약, 적어도 약, 또는 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60분, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 1, 2, 3, 4, 5주일, 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 그 안에서 유도 가능한 임의의 범위일 수 있다.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 441, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000 ml 또는 리터, 또는 그 안의 임의의 범위의 용적이 전체적으로 또는 단일 세션으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법의 다양한 실시양태에 따르면, 대상체는 본 발명의 조성물을, 예를 들어, 정맥내, 피내, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 비강내, 유리체내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 근육내, 복강내, 안내, 피하, 결막하, 방광내, 점막내, 심장주위내, 제대내, 안구내, 경구, 국소, 국재, 주사, 주입, 연속 주입, 흡수, 흡착, 침지, 국소 관류에 의해, 카테터를 통해, 또는 세척(lavage)을 통해 제공받는다. 특정 실시양태에서, 이것은 비경구, 예를 들어, 정맥내, 또는 흡입에 의해 제공된다. "비경구"는 소화관을 통하는 것 이외의 물질의 투여 경로를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 할로겐 화합물은 정맥내 투여 또는 주입에 의해 대상체에게 제공된다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 활성제의 환원된 형태, 예를 들어, NaI와 같은 할로겐 화합물의 환원된 형태의 산화를 제한, 방지 또는 억제하도록 설계된 약물 전달 장치를 포함한다. 특정 실시양태에서, 장치는 환원된 형태의 활성제를 이의 환원된 형태로 유지한다. 특정 실시양태에서, 장치는, 예를 들면, 할로겐 화합물의 환원된 형태와 같은 활성제의 환원된 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약물 장치는 본 발명의 조성물을 포함한다.

제조업체-준비된, 사전혼합된 즉시 사용 가능한 제품은 정맥내 또는 주입 약물을 측정하고 희석하는 것과 관련된 오류를 없애기 때문에 정맥내 약물 안전성에 대한 유용한 접근책을 나타낸다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 환원된 형태의 활성제를 포함하는 즉시 사용 가능한 제품의 투여를 위한 약물 전달 장치를 포함한다. 특정 실시양태에서, 활성제의 환원된 형태는 할로겐 화합물, 예를 들어, NaI의 환원된 형태이다.

관련 실시양태에서, 본 발명은 그 안에 유효량의 본 발명의 조성물 또는 유효량의 할로겐 화합물을 갖는 용기를 포함한다. 유효량은 액체 형태일 수 있으며, 예를 들어, 활성제는 용액에 용해될 수 있거나, 또는 대상체에게 투여하기 전에 활성제가 용액으로 용해될 수 있도록 건조 형태 (예를 들어, 건조, 냉동건조 또는 동결건조)일 수 있다.

본원에 기술된 조성물의 모든 실시양태에서, 조성물은 약제학적 조성물일 수 있는 것으로 이해된다.

실시예

실시예 1

요오드화물은 뒷다리 허혈-재관류 손상에 따른 손상으로부터 골격근을 보호한다

마취시킨 성체 수컷 C57BL/6 마우스에게 뒷다리 허혈 재관류 손상 (2시간 동안 양측 다리 지혈대 (허혈)에 이은 지혈대 제거 후 3시간 재관류)을 적용하였다. 외인성 요오드화물이 허혈 재관류 손상에 의해 유발된 심장 및 폐 조직에 대한 손상을 줄일 수 있는지를 알아보기 위해, 다양한 용량의 요오드화물 (0 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg 또는 20 mg/kg)을 뒷다리의 재관류 5분 전에 동물에게 안구뒤 (r.o.)에 의해 정맥내 (i.v.) 투여하였다.

그후 동물을 희생시키고 혈액 (혈장)과 폐 및 GC 근육 샘플을 입수하였다. 혈액 (혈장) 샘플을 분석하여 각각에 존재하는 크레아틴 키나제 및 심장 트로포닌의 농도를 결정하였다. 또한, 폐 및 GC 근육에 존재하는 부종의 양은 습윤 중량/건조 중량으로서 결정하였다.

도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 크레아틴 키나제 (CK) 및 심장 트로포닌의 수준은 요오드화물로 처리된 동물에서 유의적으로 감소되었다. 1 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg 요오드화나트륨의 투여는 비히클 투여에 비해 혈장 CK 수준을 유의적으로 감소시켰다 (도 1a). 심장 트로포닌의 수준은 10 mg/kg의 i.v. 투여 후 유의적으로 감소되었다 (도 1b). 또한, 폐 부종 (폐) 및 근육 부종 (비복근) 둘 다는 요오드화물의 i.v. 투여 후 감소되었다 (도 2).

크레아틴 키나제와 심장 트로포닌의 순환 수준은 근육 손상을 가리키기 때문에, 이러한 결과는 요오드화물로의 치료가 뒷다리 허혈성 재관류 손상으로부터 원위 부위에서 발생하는 골격 및 심장 근육 손상을 줄이거나 예방한다는 것을 나타낸다. 또한, 요오드화물로의 치료는 뒷다리 허혈 재관류 손상 후 근육과 폐 둘 다에서 부종을 감소시켰으며, 이것은 요오드화물로의 치료가 허혈 재관류 손상 위치로부터 원위에 있는 조직을 손상으로부터 보호한다는 것을 추가로 입증하였다.

실시예 2

요오드화나트륨은 전신 염증의 치료에 효과적이다.

전신 염증을 줄이고 사망률을 개선하기 위한 정맥내 (i.v.) 또는 경구 (p.o.)로 전달되는 요오드화나트륨 (NaI)의 효능을 입증하기 위해 연구가 수행되었다.

연구 A

양측 뒷다리 허혈 모델을 사용하여 전신 염증을 유도하였다. 수컷 C57Bl/6 마우스 (7-10주령)에게 2시간의 양측 뒷다리 허혈에 이어 3시간의 재관류를 적용하였다. 허혈은 McGivney 치질 결찰기를 사용하여 보다 큰 전자 (trochanter) 위에 라텍스 O-링을 적용하여 유도하였다. 3시간의 재관류 후, 혈장을 크레아틴 키나제 (CK) 또는 기타 장기 손상 지표인 혈중 요소 질소 (BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)의 수준에 대해 분석하였다.

1, 3, 10, 또는 20 mg/kg 농축괴의 요오드화나트륨을 뒷다리의 재관류 5분 전에 안구뒤 (r.o.) 경로에 의해 정맥내 (i.v.) 투여하였다.

1 mg/kg 요오드화나트륨의 투여는 비히클 투여에 비해 혈장 CK 수준을 유의적으로 감소시켰다 (도 3). 혈중 요소 질소 (BUN), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)의 혈장 수준은 1, 3, 10, 또는 20 mg/kg 요오드화나트륨의 투여 후 감소되었다 (도 4a-4c).

연구 B

생존을 평가하는데 사용된 모델은 연구 A에 대해 이전에 기술된 바와 유사하였다; 그러나, 허혈 시간은 2.5시간으로 증가시켰다. 재관류로부터 사망시까지의 시간을 다음 24시간 동안 모니터링하였다.

마우스의 음용수에 84 μM NaI를 보충하고, 마우스를 뒷다리 허혈 이전에 > 5일 동안 이 물에 자유롭게 접근하도록 (p.o.) 허용하였다.

84 μM 요오드화나트륨의 투여는 비히클에 비해 생존을 유의적으로 증가시켰다 (도 5). 24시간에, 요오드화나트륨 처리된 동물의 90%가 살아 있었지만, 비히클 처리된 동물의 50% 만이 살아 있었다.

연구 C

생존을 평가하는데 사용된 모델은 연구 A에 대해 이전에 기술된 바와 유사하였다; 그러나, 허혈 시간은 3시간으로 증가시켰다. 재관류로부터 사망시까지의 시간을 다음 2개월 동안 모니터링하였다.

1 mg/kg 농축괴의 요오드화나트륨을 뒷다리의 재관류 5분 전에 안구뒤 (r.o.) 경로에 의해 정맥내 (i.v.) 투여하였다.

1 mg/kg 요오드화나트륨의 투여는 비히클 투여에 비해 생존을 증가시켰다. 72시간 후, 비히클을 제공받은 동물의 0%가 생존하였지만, 요오드화나트륨을 제공받은 동물의 20%가 살아 있었다 (도 6a). 이 동물들은 또 다른 2개월 동안 계속 살아 있었다 (이 시점에서 연구가 종료되었다) (도 6b).

실시예 3

요오드화나트륨은 근육내 및 전신 염증의 치료에 효과적이다

근육 및 혈장에서의 사이토카인 수준의 정량적 분석에 의해 손상 후 근육내 및 전신 염증을 감소시키기 위한 정맥내 (i.v.) 또는 경구 (p.o.)로 전달되는 요오드화나트륨 (NaI)의 효능을 입증하기 위해 연구가 수행되었다.

뒷다리 허혈의 마우스 모델을 사용하여 근육내 및 전신 염증을 유도하였다. ~7-10주령 수컷 C56Bl/6 마우스를 2.5시간 동안 양쪽 뒷다리에 O-링을 배치함으로써 양측 뒷다리 허혈 (HLI)에 적용하였다. 재관류 5분 전에 1 mg/kg 농도의 요오드화나트륨 (NaI; FDY-5301)의 정맥내 농축괴를 전달하였다. 비히클 처리된 동물은 염수의 i.v. 농축괴를 제공받았다. i.v. 전달 후, 2.5시간 표시에서, O-링을 절단하고 제거하여 조직 재관류를 허용하였다. 재관류한지 24시간 후 마우스를 희생시켰다. 희생시, 전혈을 제거하고 (그후 혈장을 분리하여 -80℃에서 동결시킴), 비장근 (gastrocnemius muscle)을 제거하고 액체 질소에서 급속 동결한 다음 -80℃에 저장하였다. INF-γ, IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-10, KC, LIX, MIP-2 & TNF-α를 함유한 사이토카인을 MilliporeSigma (MCYTOMAG-70K-09)로부터의 맞춤형 멀티플렉스 분석 키트를 사용하여 MAGPIX® 기기 (Luminex Corp)에서 평가하였다.

NaI로 처리된 마우스는 근육 조직에서 IL-6, IL-10, KC, 및 MIP-2의 유의적인 감소 (p <0.05) (도 7) 및 혈장 IL-6의 유의적인 감소 (도 8)를 나타냈다. 게다가, 근육 또는 혈장에서 평가된 모든 사이토카인의 열 지도 (각각 도 9 및 도 10)는 FDY-5301 투여 후 염증의 전반적인 감소를 나타낸다. 이러한 결과는 국소 손상이 원위 조직 손상을 초래할 수 있는 전신 공격을 유발할 수 있음을 입증한다.

본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 상기 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공보 모두는 전문이 본원에 참고로 포함된다.

전술한 바로부터, 본 발명의 특정 실시양태가 예시의 목적으로 본원에 기술되었지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 수정이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims (34)

1. 유효량의 요오드화물(iodide)을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공함을 포함하여, 상기 대상체에서 일차 상해(injury) 또는 일차 질환으로부터 야기되는 이차 상해 또는 이차 조직 손상을 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 이차 상해 또는 조직 손상이 집중 치료 후 증후군 (post-intensive care syndrome) (PICS)인 방법.
3. 제1항에 있어서, 이차 상해 또는 조직 손상이 조직 손상인 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 요오드화물이 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화수소, 요오드화칼슘, 요오드화은, 요오드화마그네슘, 요오드화아연, 또는 요오드화리튬인 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 요오드화물이 요오드화나트륨인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 요오드화물이 할로겐 화합물의 혈중 농도를 적어도 일정 시간 동안 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 1000배, 적어도 10,000배, 또는 적어도 100,000배 증가시키기에 충분한 양으로 대상체에게 제공되는 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 요오드화물이 할로겐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 안정한 액체 약제학적 조성물 중에 존재하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 실온에서 저장될 때, 조성물 중의 요오드화물의 적어도 90%가 적어도 1시간, 적어도 1주일, 적어도 1개월, 또는 적어도 6개월 동안 환원된 형태(reduced form)로 존재하는 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 요오드화물을 포함하는 조성물이 환원제, 긴장성 제제(tonicity agent), 안정화제, 계면활성제, 동결방지제, 폴리올, 항산화제, 또는 방부제 중 하나 이상을 포함하는 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 요오드화물이 일차 상해 또는 질환 이전에, 동안에, 또는 후에 대상체에게 제공되는 방법.
11. 제10항에 있어서, 일차 상해 또는 질환으로부터 야기되는 원격 조직 손상(remote tissue damage)을 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하기 위한 것이고, 여기서 조직이 근육 조직, 임의로 심장 근육 조직, 골격근 조직, 또는 평활근 조직인 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 일차 상해 또는 질환이 국소 외상 (localized trauma)인 방법.
13. 제12항에 있어서, 국소 외상이 둔력 외상 (blunt force trauma), 수술, 화상 손상 (burn injury), 허혈성 손상 (ischemic injury), 허혈 재관류 손상 (ischemia reperfusion injury), 외상성 뇌 손상 (traumatic brain injury), 뇌졸중 (stroke), 또는 방사선 손상 (radiation injury)인 방법.
14. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 일차 상해 또는 질환이 감염, 임의로 바이러스 감염, 진균 감염 또는 박테리아 감염인 방법.
15. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 일차 상해 또는 질환이 국소 염증 상태 (local inflammatory condition), 임의로 위염 (gastritis), 췌장염 (pancreatitis), 괴사성 장염 (necrotizing enterocolitis), 또는 대장염 (colitis)인 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 일차 상해 또는 질환이 대상체에서 전신 염증 반응 증후군 (systemic inflammatory response syndrome) (SIRS) 또는 패혈증 (subject)을 야기한 방법.
17. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 일차 상해 또는 질환이 만성 질환의 급성 에피소드(acute episode), 임의로 만성 폐쇄성 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease)(COPD), 심부전 (heart failure) (임의로, 좌측, 우측, 수축기, 이완기 또는 울혈성 심부전), 요독증 (uremia), 신장 질환 (kidney disease), 간 질환 (liver disease), 췌장염 (pancreatitis), 위염 (gastritis), 또는 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염인 방법.
18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 일차 상해 또는 질환이 이차 상해 또는 원격 조직 손상과는 대상체의 다른 영역 내에, 임의로 다른 기관, 조직 또는 사지(limb) 내에 존재하는 방법.
19. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 PICS를 치료하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 예방하기 위한 것이고, 여기서 요오드화물이 의학적 절차 또는 중환자 치료(critical care) 이전에, 동안에 또는 후에 대상체에게 제공되는 방법.
20. 제19항에 있어서, 치료가 대상체에서 하나 이상의 인지 장애(cognitive impairment)의 개시를 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 개선시키고, 여기서 하나 이상의 인지 장애가 집행 기능, 기억, 주의력, 정신적 처리 속도, 및 문제 해결력의 결함으로부터 임의로 선택되는 방법.
21. 제19항에 있어서, 치료가 대상체에서 하나 이상의 심리적 장애의 개시를 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 개선시키고, 여기서 하나 이상의 심리적 장애가 우울증 (depression), 불안 (anxiety), 및 외상후 스트레스 장애 (post-traumatic stress disorder)의 형태의 정신 질환으로부터 임의로 선택되는 방법.
22. 제19항에 있어서, 치료가 대상체에서 하나 이상의 신체 장애(physical impairment)의 개시를 억제하거나, 이의 중증도를 감소시키거나 또는 이를 개선시키고, 여기서 하나 이상의 신체 장애가 임의로 중대 질병 다발신경병증 (critical illness polyneuropathy)(CIP), 중대 질병 근병증 (critical illness myopathy)(CIM) 형태의 중환자실 (ICU)-획득된 신경근 약화, 장기간 신경근 차단 (prolonged neuromuscular blockade), 장기간 기계 환기 (prolonged mechanical ventilation), 불활동성 위축 (disuse atrophy), 장기간 부동성 (prolonged immobility), 불량한 기동성 (poor mobility), 재발성 낙상 (recurrent falls), 사지불완전마비 (quadri paresis) 및 사지부전마비 (tetra paresis)로부터 임의로 선택되는 방법.
23. 제19항에 있어서, 치료가 대사성 산증 (metabolic acidosis), 당뇨병성 산증 (diabetic acidosis), 고염소성 산증 (hyperchloremic acidosis), 젖산 산증 (lactic acidosis), 또는 신세뇨관 산증 (renal tubular acidosis)을 치료 또는 예방하는 방법.
24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 요오드화물이 경구 또는 비경구로 대상체에게 제공되는 방법.
25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 요오드화물이 농축괴 용량(bolus dose)으로, 임의로 의학적 절차 또는 중환자 치료 이전에 대상체에게 제공되는 방법.
26. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 다중 용량의 요오드화물이 대상체에게 제공되는 방법.
27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 용량이 약 10 mg/kg 이하의 요오드화물, 임의로 약 1.0 mg/kg 또는 약 2.0 mg/kg의 요오드화물을 포함하는 방법.
28. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 요오드화물이 연속 주입으로서, 임의로 일차 상해 또는 질환 이전에 및/또는 동안에 및/또는 이후에 대상체에게 제공되는 방법.
29. 제28항에 있어서, 약 100 mg/kg 미만의 요오드화물이 대상체에게 제공되는 방법.
30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 일차 상해 또는 질환 후의 대상체의 생존 가능성을 향상시키는 방법.
31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체의 근육 조직 또는 혈장에서 하나 이상의 사이토카인의 수준을 감소시키는 방법.
32. 제31항에 있어서, 하나 이상의 사이토카인이 IL-6, IL-10, KC, 또는 MIP-2를 포함하는 방법.
33. 제32항에 있어서, IL-6, IL-10, KC, 또는 MIP-2 중의 하나 이상이 대상체의 근육 조직에서 유의적으로 감소되는 방법.
34. 제32항에 있어서, IL-6이 대상체의 혈장에서 유의적으로 감소되는 방법.

Images