DK171498B1 - Mevinolinlignende forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdene sådanne forbindelser - Google Patents

Mevinolinlignende forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdene sådanne forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK171498B1
DK171498B1 DK537684A DK537684A DK171498B1 DK 171498 B1 DK171498 B1 DK 171498B1 DK 537684 A DK537684 A DK 537684A DK 537684 A DK537684 A DK 537684A DK 171498 B1 DK171498 B1 DK 171498B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
methyl
chloro
hydrogen
Prior art date
Application number
DK537684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK537684A (da
DK537684D0 (da
Inventor
William F Hoffman
Ta Jyh Lee
Gerald E Stokker
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK537684D0 publication Critical patent/DK537684D0/da
Publication of DK537684A publication Critical patent/DK537684A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171498B1 publication Critical patent/DK171498B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 171498 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser med formlen I:
HO
V
5 hvori Z er en mono* eller bicarbocyclisk gruppe med forskellige substituenter, der er velkendte for fagmanden på området for 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (HMG-CoA) reduktase-inhibitorer, der er nyttige ved behandlingen af hypercholesterolæmi, hyperlipæmi 10 og atherosklerose.
Opfindelsen angår også en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil tikendte forbindelser og farmaceutiske præparater omfattende en hidtil ukendt forbindelse som aktiv bestanddel.
15 I patentskrifterne US 4.137.322, GB 2.055.100, GB 2.073.199, EP-A1-52.366, EP-A1-68.038 og FI-B-70.925 er der rapporteret om en række strukturelt beslægtede antihypercholesterolæmiske midler, der virker ved inhibering af HMG-CoA reduktase. Forbindelserne har varieret fra de naturlige fermenteringsprodukter compactin og 20 mevinolin
. V
2 DK 171498 B1
Η CH
ch3 R2^W^
Compactin (R2-H)
Mevinolin (R2-CH3) 5 til di- og tetrahydro-derivater deraf, til analoge med andre estere i 8-stillingen i polyhydronaphthalendelen, til totalt syntetiske analoge, hvori polyhydronaphthalendelen er erstattet med mono- og bicycliske aromatiske grupper og biphenyler. I alle tilfalde indeholdt den aktive forbindelse dog en A-hydroxytetrahydropyran-2-on-10 ring eller den tilsvarende 3,5-dihydroxysyre eller derivater deraf dannet ved åbning af pyranon-ringen, såsom: vr 'X£
f* eller E
i 1 1 z II IIa 15 4-hydroxytetrahydropyran-2-on. 3,5-dihydroxysyre I alle disse forbindelser er 3,5-dihydroxysyren eller den tilsvarende lactongruppe tilstede, og den sarlige stereokemi, der er vist, er vasentlig for manifestationen af den optimale enzyminhiberende aktivitet.
3 DK 171498 B1
Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes forbindelser, der er strukturelt beslægtede med de lactoner og dihydroxysyrer, der ikke har nogen 5-hydroxy*funktionalitet, ikke danner en lacton-ring og er ude af stand til at danne forskellige stereokemiske former i 5-5 stillingen i syren, fordi 5-carbonatornet ikke er asymmetrisk.
Modsætningsvis bærer S-carbonatomet en oxogruppe, der i høj grad letter den totale syntese af aktive forbindelser derved, at den eliminerer et asymmetrisk center, og det er unødvendigt at adskille diastereoisomere eller at udfore en stereoselektiv syntese til 10 opnåelse af den optimale enzyminhibitoriske aktivitet. Det har overraskende vist sig, at disse nemt syntetiserbare forbindelser med formlen I er potente hæmmere af HMG-CoA-reduktase til trods for, at de mangler det asymmetriske centrum i 5-stillingen. Det menes, at forbindelser med formlen 1 reduceres in situ under dannelse af de 15 aktive inhibitorer med formlen II eller Ila.
De aktive forbindelser ifølge opfindelsen er nyttige såvel på racemisk form som i form af den 3(R)-isomere. De forbindelser, der dannes ved totalsyntese, opnås indledningsvis som racemater, men kan opspaltes ved standardmetoder i 3(R)- og 3(S)-isomere. Forbindelser 20 med formlen I, som fremstilles ud fra naturlige fermenterings- produkter, såsom mevinolin og analoge dermed, opnås som de optisk rene 3(R)-isomere.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har formlen:
Y
E
z 25 hvori r! er 1) hydrogen, 2) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, 3) 2,3-dihydroxypropyl, 4 DK 171498 B1 4) alkalinetalkation, såsom Na+ eller K*, eller 5) ammonium med formlen N+R^R^R^R8, hvori R8, R^, R^ og R8 uafhængigt er valgt blandt hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller to af grupperne R8, r\ R^ 5 og R8 er knyttet sammen under dannelse af en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, såsom pyrrolidino eller piperidino, med det nitrogenatom, hvortil det er knyttet; E er -CH2CH2-, -CH-CH- eller (CH2)3-, og 10 Z er 1) 0 K7 i R ^3 hvor de stiplede linier repræsenterer alle de mulige oxidationsstadier af det bicycliske system, såsom 15 naphthalen, dihydro-, tetrahydro-, hexahydro-, octahydro- og deoahydronaphthalen; X er -0- eller >NR^, hvori R^ er H eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer; R7 er alkyl med 2 til 8 carbonatomer; og 20 R8 er H eller -CH3; 2) 5 DK 171498 B1
R10_p>-RU
^R12 hvori R^·®, R^ og R^ uafhængigt betegner 5 a) hydrogen, b) halogen, såsom brom, chlor eller fluor, c) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, d) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, e) phenyl eller phenyl substitueret med en 10 eller flere af grupperne i) alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, ii) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, iii) alkanoyloxy med 2 til 8 carbonatomer, iv) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, 15 eller v) halogen, såsom brom, chlor eller fluor, f) OR13 hvori R13 er i) hydrogen, ii) alkanoyl med 1 til 8 carbonatomer, 20 iii) benzoyl, iv) phenyl, v) phenyl substitueret med 1 til 3 halogenatomer, vi) phenylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i 25 alkylgruppen eller substitueret phenylalkyl med 1 til 4 carbonatomer i alkylgruppen, hvor substituenten kan være en eller flere grupper valgt blandt halogen, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 30 carbonatomer og halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, 6 DK 171498 B1 vii) alkyl med 1 til 9 carbonatomer, viii) cinnamyl, ix) halogenalkyl med 1 til 9 carbonatomer i alkylgruppen, 5 x) allyl, xi) cycloalkylalkyl med 3 til 6 carbonatomer i cycloalkylgruppen og 1 til 3 carbonatomer i den alifatiske alkylgruppe eller xii) adamantylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i 10 alkylgruppen, 3) \i > . —H— (R 1 |\ /l' _ / I n hvori de stiplede linier har den ovenfor anførte betydning, n er 15 0-2, og R^ er halogen, såsom chlor, brom eller fluor, eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller 4) 0
η I
15 m 20 hvori de stiplede linier betegner eventuelle dobbeltbindinger, idet der er 0, 1 eller 2 dobbeltbindinger; m betegner 1, 2 eller 3; er hydrogen, en alkalimetalkation eller en 25 ammoniumkation; og R^ er 1) methyl, 2) hydroxy, 7 DK 171498 B1 3) alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, 4) oxo eller 5) halogen.
Foretrukne forbindelser er sådanne, hvori: 5 R* er hydrogen, en alkalimetalkation eller en ammoniumkation; E er -CH-CH- eller -CH2CH2-; og Z er 1) η r8
O
7 11 10 hvori R/-C- er 2-methylbutyryl eller 2,2-dimethylbutyryl; 2) κ10ώ-811 Λ12 hvori R^- og R1^ uafhængigt betegner 15 a) halogen, b) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, c) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, d) phenyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer og alkoxy 20 med 1 til 4 carbonatomer, e) OR*-·*, hvori R^ er i) phenyl, ii) halogenphenyl, iii) phenyl substitueret med 1 til 3 alkylgrupper med 1 til 25 4 carbonatomer, DK 171498 B1 s iv) phenylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen eller en sådan phenylalkylgruppe substitueret med en eller flere grupper valgt blandt halogen, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 5 til 4 carbonatomer eller halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer eller 3) Λΐ (p3.4.
|v jJkwT| (R 'n 10 hvori n er 0, 1 eller 2, og er methyl, og ringsystemet er naphthalen eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen.
En hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er særlig nyttig, når man går ud fra forbindelser med en foruddannet 4-hydroxytetrahydropyran-2-on-15 gruppe eller den tilsvarende 3,5-dihydroxysyre, hvilken fremgangsmåde er illustreret i det følgende: ! ! “* i hvori er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, specielt methyl. Efter 20 beskyttelse af 4-hydroxylgruppen i lactonen med en dimethyl-tert.-butylsilylgruppe og fremstilling af en alkylester på i og for sig kendt måde oxideres den resulterende 5-hydroxylgruppe i den åben-kædede syre til ketonen. Egnede oxidationsmidler omfatter pyridiniumchlorchromat i en chloreret alkan, såsom methylenchlorid 25 eller chloroform ved 0eC til ca. 25*C i ca. 1 til 4 timer; 9 DK 171498 B1 oxalylchlorid i dimethylsulfoxid ved ca. -70eC til ca. 40eC i ca.
0,25 til 0,5 timer; trifluoreddikesyreanhydrid i dimethylsulfoxid ved ca. -70®C til ca. -40*C i ca. 0,25 til 0,5 timer; og pyridiniumdichromat i dimethylformamid ved 0*C til 25*C i 1 til 8 5 timer.
Silylethergruppen hydrolyseres derpå ved behandling med eddikesyre og tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran.
En dermed beslægtet procedure er tilgængelig for fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvori E betegner -CH2-CH2-. Med 10 denne undgår man behovet for beskyttelse af 3-hydroxylgruppen for oxidation af 5-hydroxylgruppen, og den er vist som følger: I Mn02 \ n-Bu^SriH f
r (aktiveret) ^ (ø^Pd S
z z i I det første trin behandles dihydroxyforbindelsen med aktiveret 15 mangandioxid i et chloreret carbonhydrid, såsom chloroform, methylenchlorid, 1,2-diohlorethan eller lignende, ved ca. 0®C til ca. 40eC, foretrukkent ved omgivelsernes temperatur, i ca. 15 til 30 timer. Den fremstillede 5-oxoforbindelse behandles derpå med tri-n-butyltinhydrid og tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(O) i et 20 etherisk opløsningsmiddel, såsom ether, THF, 1,2-dimethoxyethan eller lignende, ved omkring stuetemperatur i ca. 15 til 30 timer.
Hvis alternativt 3-hydroxy-5-oxocarboxylsyregruppen syntetiseres, opnås 5-oxogruppen direkte ved en fremgangsmåde, som er eksemplificeret som følger: 16 10 DK 171498 B1 (’ Ύ^“ ^°2 V Ο 9 ^ r
Nitroforbindelsen behandles med et alkyl-3-butenoat, hvor alkylgruppen har 1 til 4 carbonatomer, foretrukkent methyl-3-5 butenoat, og et aromatisk isocyanat, såsom p-toluoylisocyanat, p-chlorphenylisocyanat, phenylisocyanat eller lignende, foretrukkent sidstnævnte, og en smule triethylamin som katalysator i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom toluen, benzen, xylen eller lignende, ved ca. 15 til 30*C, foretrukkent omkring stuetemperatur i ca. 5 til 10 ca. 24 timer.
Det resulterende isoxazolin reduceres katalytisk med palladium-på-carbon, platinoxid eller lignende i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom en alkanol med 1 til 3 carbonatomer, eddikesyre eller lignende indeholdende lidt vand i nærværelse af 15 borsyre ved ca. 15 til 30*C og ca. 1 til 2 atmosfæres hydrogentryk i ca. 1 til 6 timer.
Den ester, der dannes ved et af de i det foregående angivne synteseskemaer, forsæbes let til det tilsvarende carboxylsyresalt ved behandling med vandig alkali, såsom kalium- eller 20 natriumhydroxid, til dannelse af kalium- eller natriumsaltet eller med et kvatemært ammoniumhydroxid med formlen HONR^R^R^R^, hvor ingen af grupperne R er hydrogen, til dannelse af det kvartemære ammoniumsalt.
Syrning af et vilkårligt af disse salte med en mineralsyre 25 resulterer i dannelsen af den frie carboxylsyre.
Syrerne føres let tilbage i salte ved behandling med den passende base eller i estere ved behandling med en alkanol med 1 til 4 11 DK 171498 B1 carbonatomer i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre, såsom hydrogenchlorid, ved ca. 50 til 100’C i ca. 3 til 6 timer.
De tidligere beskrevne salte overføres igen til estere ved behandling med et alkylhalogenid, såsom 2,3-dihydroxypropyliodid, i 5 et aprotisk opløsningsmiddel, såsom N,N-dimethylformamid, lime thylpyr ro lidon eller hexamethylphosphoramid, ved ca. 25 til 100‘C
1 ca. 18 til 36 timer.
De forbindelser, hvori Z er af undertypen (4), dvs. hvori polyhydronaphthalendelen er substitueret med hydroxy eller oxo, 10 halogen eller alkoxy, fremstilles ud fra det tilsvarende stof, hvori 5-oxogruppen i heptensyren allerede er på plads. De fremgangsmåder, som de 5-hydroxyanaloge eller de tilsvarende lactoner udsættes for, er omhandlet i EP ansøgning nr. 76601, i britiske patentskrifter nr.
2 111 052 og 2 075 013, EP ansøgning nr. 74222 og de japanske 15 offentliggjorte ansøgninger nr. J58010572 og J57155995. Under anvendelse af disse fremgangsmåder fremstilles følgende forbindelser: H° 15 ^ <R15>m
Dobbelt- 20 bindinger R7 (R15)m
3,4:4a,5 1-methylpropyl 6-OH
3,4:4a,5 1,1-dimethylpropyl 6-OH
4,4a 1-methylpropyl 3-OH, 5-OH
25 4,4a 1,1-dimethylpropyl 3-OH, 5-OH
4,4a:5,6 1-methylpropyl 3-OH
12 DK 171498 B1
4,4a:5,6 1,1-dimethylpropyl 3-OH
1-methylpropyl 6-OH
1.1- dimethylpropyl 6-OH
1-methylpropyl 3-OH
5 - 1,1-dimethylpropyl 3-OH
4,4a 1-methylpropyl 6-OH
4,4a 1,1-dimethylpropyl 6-OH
4,4a 1-methylpropyl 3-OH
4,4a 1,1-dimethylpropyl 3-OH
10 4a,5 1-methylpropyl 6-OH
4a,5 1,1-dimethylpropyl 6-OH
4a, 5 1-methylpropyl 3-OH
4a, 5 1,1-dimethylpropyl 3-OH
4,4a 1-methylpropyl 3-OH, 5-0 15 4,4a 1,1-dimethylpropyl 3-OH, 5-0 4,4a 1-methylpropyl 3—0, 5-0 4,4a 1,1-dimethylpropyl 3—0, 5—0
1-methylpropyl 3-OH, 5-OH
1.1- dimethylpropyl 3-OH, 5-OH
20 4,4a 1-methylpropyl 3-Cl, 5-Cl 4,4a 1,1-dimethylpropyl 3-Cl, 5-Cl
4,4a 1-methylpropyl 3-OCH3' 5-OH
4,4a 1,1-dimethylpropyl 3-OCH3' 5-OH
4,4a 1-methylpropyl 3-OC2H5' 5-OH
25 4,4a 1,1-dimethylpropyl 3-OC2H5, 5-OH
4,4a 1-methylpropyl 3-OC4H9' 5-OH
4,4a 1,1-dimethylpropyl 3-OC4H9, 5-OH
4,4a 1-methylpropyl 6-CH3, 3-OH, 5-OH
4,4a 1,1-dimethylpropyl 6-CH3, 3-OH, 5-OH
30 Det hidtil ukendte farmaceutiske prsparat ifølge opfindelsen omfatter mindst én af forbindelserne med formlen I i forbindelse med et farmaceutisk hjælpemiddel eller fortyndingsmiddel. Det farmaceutiske præparat kan formuleres på klassisk måde under anvendelse af faste eller væskeformige hjælpemidler eller fortyndingsmidler og 35 farmaceutiske additiver af en type, der passer til den ønskede administreringsmåde. Forbindelserne kan administreres oralt, f.eks. i form af tabletter, kapsler, granuler eller pulvere, eller de kan 13 DK 171498 B1 administreres parenteralt i form af injicerbare præparater.
En typisk kapsel til oral administrering indeholder aktiv bestanddel (25 mg), lactose (75 mg) og magnesiumstearat (15 mg). Blandingen passeres gennem en 60 mesh sigte og pakkes i en gelatinekapsel nr. 1.
5 Et typisk injicerbart præparat fremstilles ved aseptisk at anbringe 25 mg af et vandopløseligt salt af en steril aktiv bestanddel i en medicinflaske, frysetørre og lukke aseptisk. Til anvendelse blandes flaskens indhold med 2 ml fysiologisk saltvand til fremstilling af et inj icerbart præparat.
10 Til behandling af atherosklerose, familial hypercholesterolæmi eller hyperlipæmi indgiver man en effektiv antihypercholesterolæmisk mængde af en forbindelse med formlen I til en patient med behov for sådan behandling.
Med henblik på bestemmelse af den HMG-CoA-hæmmende effekt af 15 forbindelserne ifølge opfindelsen benyttedes en in vitro målemetode til bestemmelse af intrinsic HMG-CoA-reductase aktivitet. Metoden er publiceret i J. Med. Chem. 28 pp. 347-358, 1985. Følgende repræsentative forbindelser blev målt med henblik på relativ potens: 14 DK 171498 B1 A) B) Lj A ^ YT«
o J „V
-^s f -Vs», r
JL d ./lu · X
C) D) HP·^---v^.0 bCHj bi«, k^° M, Y^J Y . * -CHj
YYs^V·*' WY
y ei c»j E) U°*Y^Y° o V' HIC tf'kvkv 15 DK 171498 B1
Ved den relative potens forstås her det procentiske forhold mellem IC5Q af den målte forbindelse og den kendte forbindelse compactin. Relative potenser på 50 og 200 repræsenterer således potenser, som er halvt og dobbelt så store som compactins. Målingerne gav følgende 5 resultater:
Forbindelse Relativ potens A 90 B 42 10 C 26 D 18 E 42
Som det ses er potensen af forbindelserne ifølge opfindelsen 15 overraskende af samme størrelsesorden som compactins på trods af den manglende tilstedeværelse af et asymmetrisk centrum i 5-stillingen.
Den dosis, der skal administreres, afhænger af enhedsdosis, symptomerne, alderen og legemsvægten af patienten. En dosis for voksne er foretrukkent mellem 20 og 2000 mg pr. dag, som kan 20 administreres i en enkelt dosis eller i form af opdelte doser fra 1 til 4 gange pr. dag.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har også nyttige antifungale aktiviteter. De kan f.eks. anvendes til bekæmpelse af stammer Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus 25 miyabeorus og Helminthosporium cynodnotis. Til denne anvendelse blandes de med egnede formuleringsmidler, pulvere, emulgerings-midler eller opløsningsmidler, såsom vandig ethanol, og sprøjtes som væske eller pulver på de planter, der skal beskyttes.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende 30 eksempler.
EKSEMPEL 1 16 DK 171498 B1 7-[2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2(S)-methylbutyryloxy)-1,2,6,7,8,8a(R) -hexahydro-l(S)-naphthyl]-3(R)-hydroxy-5-oxoheptansyre 5 Trin A: Fremstilling af 6(R)-[2-(8(S)-methylbutyryloxy)-2(S),6(R) -dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-l(S))-ethyl]-4(R) -(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on 4,04 g (0,01 mol) mevinolin blev opløst i 25 ml tør di-10 methylformamid (DMF) og behandlet med 2,7 g (0,04 mol) imidazol og 3 g (0,02 mol) dimethyl-tert.-butylsilylchlorid, og opløsningen blev omrørt under nitrogen natten over. Blandingen blev udhældt i 200 ml ether, vasket med 2 x 50 ml vand, 1 x 25 ml 1 N saltsyre, 1 x 25 ml mættet vandig natriumcarbonat og 2 x 50 ml saltvand, tørret over 15 MgSO^ og koncentreret til tørhed. Resten blev chromatograferet på en "Still” søjle af silicagel (6,0 x 17,7 cm, 230-400 mesh) ved eluering med 45X's ether i hexan (vol./vol.) under opsamling af fraktioner på 20 ml. De fraktioner, der indeholdt produktet (21-52), blev kombineret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 5,2 olie.
20 Trin B: Fremstilling af methyl-7-[2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2(S)-methylbutyryloxy)-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-l(S)-naphthyl]-3(R) -(tert.-butyldimethylsilyloxy)-5(R)hydroxyheptanoat 25 Silyletheren fra trin A (1,03 g, 0,002 mol) blev opløst i 10 ml methanol, behandlet med 2 ml 1 N vandig natriumhydroxid, og blandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Methanolen blev afdampet under reduceret tryk og resten befriet for vand ved azeotropisk destillation med 4 x 10 ml toluen. Den faste rest blev 30 opløst i 5 ml tør DMF, behandlet med 300 μϋίβΓ (0,68 g, 0,0048 mol) methyliodid, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev udhældt i 100 ml ether og vasket med 20 ml vand og 20 ml saltvand, tørret (MgSO^) og koncentreret til tørhed til opnåelse af 1,0 g rest (indeholdende DMF). Dette materiale 17 DK 171498 B1 blev chromatograferet på en "Still" søjle af silicagel (6,0 x 17,7 cm, 230-400 mesh) under eluering med 45X's ether i hexan (vol./vol.) under opsamling af fraktioner på 20 ml. Fraktionerne 32-50 indeholdende størstedelen af komponenten blev kombineret og 5 koncentreret til tørhed til opnåelse af 576 mg olieagtigt produkt.
Trin C: Fremstilling af methyl-7-[2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2(S)-methylbutyryloxy)-1.2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-1(S)-naphthyl]-3(R) -(tert.-butyldimethylsilyloxy)-5-oxoheptanoat 10
Esteren fra trin B (586 mg, 0,001 mol) blev opløst i 10 ml methylenchlorid og afkølet til 0*C. 0,56 g (0,0026 mol) pyridinchlorchromat blev tilsat, og den omrørte blanding fik lov at opvarme spontant i løbet af 2 timer. Yderligere 224 mg (0,001 mol) 15 pyridinchlorchromat blev tilsat og omrøring fortsat endnu 1 time.
Methylenchloridet blev afdampet i vakuum. Resten blev suspenderet i 5 ml ether, anbragt på toppen af en 4 x 40 cm søjle af silicagel (70-230 mesh) og elueret med 40X's ether i hexan (vol./vol.) under opsamling af fraktioner på 15 ml. Fraktionerne 10-23 blev kombineret 20 og koncentreret til 130 mg olieagtigt produkt.
Trin D: Fremstilling af methyl-7-[2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2(S)-methylbutyryloxy)-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-1(S)-naphthyl]-3(R) -hydroxy-5 -oxoheptanoat 25
Silyletheren fra trin C (230 mg, 0,00024 mol) blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran (THF) og behandlet med 54 /iliter (0,057 g, 0,00095 mol) eddikesyre og 710 μϋίβΓ (1 M i THF, 0,00071 mol) tetrabutylammoniumfluorid (Bu^N+F"), og blandingen blev omrørt natten 30 over ved stuetemperatur. Endnu 57 μϋίβΓ eddikesyre og 710 μΐϊίβτ Bu4N+F* blev tilsat og omrøring fortsat i yderligere 24 timer.
Blandingen blev udhældt i 100 ml ether og vasket med 1 x 5 ml 1 N saltsyre, 1 x 10 ml mættet vandig natriumbicarbonat og 2 x 10 ml saltvand og tørret (MgSO^). Koncentrering til tørhed gav 120 mg af en 35 olie. Olien blev chromatograferet på en "Still" søjle af silicagel (1,5 x 17,7 cm, 230-400 mesh) ved eluering med 5X's acetone i / 18 DK 171498 B1 methylenchlorid (vol./vol.) under opsamling af fraktioner på 5 ml. Fraktionerne 12-20 indeholdende produktet blev kombineret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 53 mg fast stof (smp. 64-66eC). Omkrystallisering af en prøve fra hexan gav materiale med 5 smp. 67-68eC.
Analyse for C25H3øOg (434,55):
Beregnet: C 69,09; H 8,81;
Fundet: C 69,30; H 9,38.
Trin E: Fremstilling af 7-[2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-10 (2(S)-methylbutyryloxy)-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-l(S)-naphthyl]- 3(R)-hydroxy-5-oxoheptansyre
Esteren fra trin D (43 mg, 0,0001 mol) blev opløst i 5 ml methanol og behandlet med 2 ml 0,1 N natriumhydroxid (0,0002 mol) og omrørt 15 natten over ved stuetemperatur. Methanolen blev afdampet i vakuum, og resten blev syrnet med 1 N saltsyre og ekstraheret med ether. Et-herekstrakten blev vasket med 3 x 10 ml saltvand og tørret over MgSO^. Koncentrering til tørhed gav 36 mg fast stof, som efter omkrystallisering fra ether/hexan havde et smp. på 102-103eC.
20 Analyse for C24H35O6 (420,53):
Beregnet: C 68,54; H 8,63;
Fundet: C 68,57; H 8,88.
Ved at gå frem i alt væsentligt efter den i eksempel 1, trin A til E beskrevne procedure, men ved at erstatte det i trin A anvendte 25 mevinolin med ækvimolære mængder af de lactoner, der er anført i tabel I, fremstilles de tilsvarende 5-oxocarboxylsyrer, -salte og -estere, der også er beskrevet i tabel I, efter følgende reaktionsskema: 19 DK 171498 B1 χτ —+ixr i : +|ιγ. ._+h>
! S
_* y* * i i ^ z . ι/' I (R1 - Na) 1 (R “3» HOa ^ ^
Xf
E
z (R1 » H) 1) 20 DK 171498 B1
TABEL I
i . *7/N f1
2 8I al J
5 0 7^ 8 R'C- R8 X a b 2(S)-methylbutyryl -CHg 0 enkelt dobbelt 10 2(S)-methylbutyryl -CH3 0 enkelt enkelt 2(R)-methylbutyryl -CH3 0 dobbelt dobbelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 0 dobbelt dobbelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 0 enkelt dobbelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 0 enkelt enkelt 15 acetyl -CH3 0 dobbelt dobbelt 2(S)-methylbutyryl H 0 enkelt enkelt 2.2- dimethylbutyryl H 0 dobbelt dobbelt 2.2- dimethylbutyryl H 0 enkelt enkelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 NH enkelt enkelt 20 2-methyl-2-ethyl- butyryl -CH3 NH enkelt enkelt 2-methylbutyryl -CH3 NH enkelt enkelt 4-fluorbenzoyl -CH3 enkelt enkelt 4-fluorphenylaoetyl -CH3 NH enkelt enkelt 25 4-tert.-butylbenzoyl -CH3 NH enkelt enkelt acetyl -CH3 NH dobbelt dobbelt acetyl -CH3 NCH3 enkelt enkelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 NCH3 enkelt enkelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 NH dobbelt dobbelt (2) 21 DK 171498 B1 i i r10_J^L-Ru * R12 R10 RU r12 5 _ 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-methyl 4-methyl 6-(4-fluorphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(4-chlorphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(3,4-dichlorphenyl)- 2-chlor 4-chlor 10 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-chlor 4-ohlor 6-(3,4-dichlorphenyl)- 2-methyl 4-methyl 6-(3,5-dimethylphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(3,4-dichlorphenyl)- 2-methyl 5-methyl 6-(4-fluorphenyl)- 2-methyl 4-methyl 15 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-methyl 4-chlor 6-(4-fluorbenzyloxy) 2-chlor 4-chlor 6-(4-fluor-3-methylphenyl) 2-chlor 4-methyl 3) e =. .14.
* —U—(R ) I n z 20 n R14 22 DK 171498 B1 1 2-methyl naphthyl 50 - naphthyl 2 2,6 -dimethyl naphthyl 1 2-methyl 5,6,7,8-tetra- hydronaphthyl EKSEMPEL 2 10 7-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3-hydroxy-5- oxoheptansyre
Trin A: Fremstilling af methyl-3-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biophenyl]-2-yl)propionat 15 _
En opløsning af 1,716 g (13 mmol) dimethylmalonat i 5 ml DMF blev dråbevis sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (50%'s oliedispersion, 0,624 g, 13 mmol) i 15 ml DMF, og omrøring blev fortsat under nitrogen i 0,5 timer. Blandingen blev behandlet med 20 isbadskøling, med en opløsning af 3,1 g (11,8 mmol) 2-chlormethyl-4'-fluor-3,3', 5-trimethyl-1,1'-biphenyl i 10 ml DMF. Den resulterende blanding blev omrørt ved O*C i 10 minutter, ved stuetemperatur i 0,5 timer og opvarmet på et dampbad i 1 time. 0,759 g (13 mmol) natriumchlorid og 0,234 ml (13 mmol) vand blev sat til 25 reaktionsblandingen, og den blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, udhældt i koldt vand og ekstraheret med ethylether to gange. De kombinerede ekstrakter blev vasket med fortyndet saltsyre, tørret over MgSO^, filtreret og koncentreret til tørhed i vakuum til opnåelse af 3,42 (11,38 mmol, 30 96%) af det ønskede produkt som en brun olie, der blev anvendt direkte i næste trin uden rensning.
nmr (CDCI3) 2,27 (6H, en methylsinglet og en methyldoublet), 2,3 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,9 (2H, m), 3,60 (3H, s), 6,84 (H, bs), 7,1- 7,2 (4H, m).
23 DK 171498 B1
Trin B: Fremstilling af 3-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)propanol
En opløsning af 3,42 g (11,4 mmol) af esteren fra trin A i 25 ml 5 ether blev dråbevis sat til en omrørt suspension af 0,38 g (10 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 75 ml ether ved 0°C under nitrogen. Efter endt tilsætning blev blandingen omrøtt ved stuetemperatur i 15 minutter, kogt under tilbagesvaling i 1 time, afkølet i is og behandlet ved successive tilsætninger af 0,4 ml vand, 0,35 ml 20X's 10 (vægt/vol.) vandig natriumhydroxid og 1,1 ml vand. Den resulterende blanding blev omrørt ved 0eC i 0,5 timer, behandlet med vandfri MgSO^, omrørt i 15 minutter og filtreret. Filtratet blev koncentreret i vakuum til opnåelse af 3,08 g (11,3 mmol) (99%) bleggult olieagtigt produkt, der blev anvendt direkte i næste trin uden rensning.
15 nmr (CDC13) S: 1,45-1,7 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,45-2,7 (2H, m), 3,45 (2H, t, J - 6Hz), 6,85 (H, bs), 6,95-7,2 (4H, m) .
Trin C: Fremstilling af 2-(3-brompropyl)-4'-fluor-3,3',5-trimethyl-1, 1 ' -biphenyl 20
En opløsning af 1,08 g (4 mmol) PBr3 i 10 ml ether blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af 3,08 g (11,3 mmol) af alkoholen fra trin B i 40 ml ether ved 0°C. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, kogt under tilbagesvaling i 0,5 timer, afkølet til stue-25 temperatur, udhældt i isvand og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand og mættet vandig natriumbicarbonat, tørret over MgSO^, filtreret og inddampet til tørhed i vakuum. Resten blev renset ved flash-chromatografi på silicagel (230-400 mesh) ved eluering med methylenohlorid/hexan (1:3, vol./vol.). Kombinering og inddampning af 30 de passende fraktioner gav det ønskede bromid som en bleggul olie (1,9 g, 5,67 mmol, 48%'s totalt fra trin A, B og C).
nmr (CDC13) S: 1,7-2,0 (2H, m), 2,27 (6H, en methylsinglet og en methyldoublet), 2,35 (3H, s), 2,55-2,8 (2H, m), 3,23 (2H, t, J -6Hz), 6,85 (H, bs), 6,95-7,2 (4H, m).
24 DK 171498 B1
Trin D: Fremstilling af 4'-fluor-3,3',5-trimethyl-2-(3-nitropropyl)-1,1'-biphenyl 5 En opløsning af 1,90 g (5,66 mmol) af brompropylforbindelsen fra trin C i 5 ml ether blev sat til en omrørt suspension af 1,31 g (8,5 mmol) sølvnitrit i 5 ml ether ved OeC. Den resulterende blanding blev omrørt under nitrogen ved OeC i 7 timer, opvarmet til stuetemperatur og omrørt i endnu 16 timer. Endnu 1,0 g sølvnitrat blev tilsat, og 10 omrøring blev fortsat i endnu 20 timer.
Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev koncentreret til en rest, som blev renset ved flashchromatografi på silicagel (230-400 mesh) ved eluering med methylenchlorid/hexan (1:4, vol./vol.) til opnåelse af først det genvundne udgangsbromid, derpå 15 det ønskede produkt (0,64 g, 2,12 mmol, 78X).
nmr (CDCI3) 5: 1,8-2,2 (2H, m), 2,30 (6H, en methylsinglet og en methyldoublet), 2,33 (3H, S), 2,5-2,7 (2H, m), 4,18 (2H, t, J -6Hz), 6,88 (H, bs), 7,0-7,2 (4H, m).
IR (rent) 1550, 1500 cm-1.
20 Trin E: Fremstilling af methyl-3-[2-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl[l,1'-biphenyl]-2-yl)ethyl]-4,5-dihydro- 5-isoxazoleacetat
En opløsning af 0,1 g (1,0 mmol) methyl-3-butenoat og 0,174 ml (1,6 25 mmol) phenylisocyanat i 1 ml toluen blev under omrøring sat til en opløsning af 0,340 g (0,8 mmol) af nitropropylforbindelsen fra trin D og 2 dråber triethylamin i 1 ml toluen. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Yderligere mængder methyl- 3-butenoat (0,1 ml), triethylamin (0,1 ml) og phenylisocyanat (0,15 30 ml) blev tilsat successivt, og omrøringen blev fortsat natten over (18 timer). Blandingen blev filtreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum til en rest, som blev renset ved flash-chromatografi på silicagel (230-400 mesh), idet der først blev elueret med methylenohlorid til fjernelse af urenheder. Fortsat eluering med 35 acetone/methylenchlorid (1:50, vol./vol.) gav det ønskede produkt 25 DK 171498 B1 (0,218 g, 0,57 mmol, 71%) som en bleg viskos olie.
nmr (CDC13) S: 2,28 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,2-3,0 (6H, m), 3,70 (3H, s), 4,6-5,0 (H, m), 6,85 (H, bs), 7,0-7,2 (4H, m).
5 IR (rent) 1735 cm**.
Analyse for C23H25FNO3:
Beregnet: C 72,04; H 6,83; N 3,65;
Fundet C 72,35; H 6,99; N 3,88.
Trin F: Fremstilling af methyl-7-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-10 biphenyl]-2-yl)-3-hydroxy-5-oxoheotanoat
En blanding af 0,1 g (0,26 mmol) af isoxazolinen fra trin E, 50 mg lOZ's palladium-på-kul-katalysator og 48 mg (0,78 mmol) borsyre i 3 15 ml methanol og 0,3 ml vand blev omrørt under hydrogen (1 atmosfære) ved stuetemperatur i 2,5 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev udhældt i saltvand og ekstraheret med ether. Den etheriske ekstrakt blev vasket med 5Z's (vægt/vol.) vandig natriumbicarbonatopløsning, tørret (MgSO^), filtreret og inddampet 20 til tørhed til opnåelse af 92 mg (0,23 mmol, 89Z) af en bleggul olie.
nmr CDCI3) S: 2,30 (6H, en methylsinglet og en methyldoublet), 2,33 (3H, s), 2,35-2,5 (6H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,30 (H, d), 3,70 (3H,-s), 4,37 (H, m), 6,83 (H, bs), 6,95-7,1 (4H, m).
IR (rent) 3450, 1710 cm"*·.
25 Trin G: Fremstilling af 7-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3-hydroxy-5-oxoheptansyre
Under anvendelse af proceduren som i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 1, trin E, blev esteren fra trin G ifølge eksempel 2 30 forsæbet til 5-ketosyren.
Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 2, trin A til G, men ved i stedet for chlormethylbiphenyl i 26 DK 171498 B1 trin A at anvende ækvimolære mængder af de i tabel II angivne chlormethylforbindelser fremstilles 5-ketoestrene, -salte og -syrer, der også er angivet i tabel II, i overensstemmelse med følgende reaktionssekvens: 5 NaHC(CO,CH ) CH-CH.CO-CH.
CH2C1 --—i 2 2 2 3
I 1 Z
Z
Bt vJ/LlAlHj
p OH
< *="- V
z
AgN02 \f ^N02 :;?5<^C02CH3 V0
/ -^ V J
Ζ ] z
Pd/C
yH3° hcS^t° J °" H0 ΊΓ^3 ίχ· / I (R1 - Na) 2 OH I (R1 = CH-) 7 I (R1 = H) 27 DK 171498 B1
TABEL II
j ^ R10 R11 r!2 5 _ 6-(4-fluorphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(4-chlorphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(3,4-dichlorphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-chlor 4-chlor 10 6-(3,4-dichlorphenyl)- 2-methyl 4-methyl 6-(3,4-dimethylphenyl) - 2-chlor 4-chlor 6-(3,4-dichlorphenyl)- 2-methyl 5-methyl 6-(4-fluorphenyl)- 2-methyl 4-methyl 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-methyl 4-chlor 15 6-(4-fluorbenzyloxy) 2-chlor 4-chlor 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-chlor 4-methyl I = 00-(RUy- z 28 DK 171498 B1 n Ri* 1 2-methyl naphthyl 0 - naphthyl 5 2 2,6-dimethyl naphthyl 1 2-methyl 5,6,7,8-te- trahydro- naphthyl EKSEMPEL 3 10 7-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-5-oxoheptansyre
Trin A: Fremstilling af methyl-7-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-5-oxo-6-heptenoat 15 40 g aktiveret mangandioxid blev sat til en opløsning af 6,8 g (21,3 mmol) methyl-7-(2,4-dichlorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoat i 600 ml chloroform, og den sorte suspension blev omrørt kraftigt ved omgivelsernes temperatur i 20 timer. Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet blev den resulterende ravfarvede olie (4,5 g, 1 20 større plet ifølge TLC med Rf - 0,61 på Whatman MK6F silica under anvendelse af CHCl3-Me0H; 19:1 som elueringsmiddel) chromatograferet på en "Still" søjle til opnåelse af 3,9 g (58X) af produktet som en bleggul olie, som størknede ved henstand, smp. 77-79°C; nmr (CDC13) 6: 2,57 (2H, d, J - 6Hz, -CH2C02-), 2,93-(2H, d, J -25 6Hz, -CH2-CO-), 3,70 (3H, s, -C02CH3), 4,4-4,8 (H, m, -CH(OH)-), 6,67 (H, d, J - 16Hz, -CH-C0), 7,1-7,7 (3H, m. ArH), 7,93 (H, d, J -16Hz, -CH).
Analyse for Cj^H^C^O^:
Beregnet: C 53,02; H 4,45; 30 Fundet C 53,25; H 4,50.
29 DK 171498 B1
Trin B: Fremstilling af methyl-7-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-5-oxoheptanoat 5 450 eliter (1,7 mmol) tributyltinhydrid blev i løbet af 1 1/2 time dråbevis sat til en omrørt opløsning af en-on-esteren fra trin A (320 mg, 1 mmol) og tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(O) (35 mg, 0,03 mmol) i 5 ml tør THF ved omgivelsernes temperatur under N2. Efter henstand ved 20°C natten over blev den lysebrune opløsning fordelt 10 mellem 100 ml vand og 150 ml ether. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med 2 x 100 ml vand, tørret og inddampet. Restolien (1 hovedplet i TLC med Rf « 0,39 vis-a-vis 0,35 for den som udgangsmateriale anvendte en-on-ester på Whatman MK6F silica under anvendelse af CHClj-MeOH; 99:1 som elueringsmiddel) blev 15 chromatograferet på en "Still" søjle til opnåelse af 260 mg (81X) produkt som en blegt ravgul gummi; nmr (CDC13) i: 2,5-2,525 (2H, m, -CH2C02-), 2,57-2,73 (2H, m, -C0CH2C(0H)-), 2,77 (2H, t, J - 7,5Hz, AR-CH2CH2CO-), 2,98 (2H, t, J - 7,5Hz, Ar-CH2CH2CO-), 3,71 (3H, s, -C02CH3), 4,45-4,51 (H, m, -20 CH(0H)-).
Analyse for C^4H^gCl204:
Beregnet: C 52,68; H 5,05;
Fundet: C 52,47; H 5,20.
Trin C: Fremstilling af 7-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-5-25 oxoheptansyre
Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 1, trin E, forsæbes esteren fra trin B i eksempel 3 til den 30 ønskede 5-oxosyre.

Claims (12)

  1. 30 DK 171498 B1
  2. 1. Forbindelse med formlen: "O? i £ 5 Σ hvori: R^· er 1) hydrogen, 2. alkyl med 1 Cil 4 carbonatomer, 3) 2,3-dihydroxypropy1, 10 4) alkalimecalkation eller 5. ammonium med formlen N+R^R^R^R®, hvori R^, R^, R^ og R® uafhængige betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller to af grupperne R®, R^, R5 og R6 er knyttet sammen under dannelse af en 5- eller 6-15 leddet heterocyclisk gruppe med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet; E er -CH2CH2-, -CH-CH- eller -(CH2)3-; og Z er 1) 0 20 hvori de stiplede linier repræsenterer alle de mulige oxidationsstadier af det bicykliske system og X er -0-eller >NR^, hvori R^ er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer;
  3. 25 R^ er alkyl med 2 til 8 carbonatomer; og R® er hydrogen eller -CH3; 31 DK 171498 B1 2) *10~0^U ^r12 hvori R^·®, R^ og uafhængigt betegner 5 a) hydrogen, b) halogen, såsom brom, chlor eller fluor, c) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, d) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, e) phenyl eller substitueret phenyl med en eller flere 10 substituenter valgt blandt i) alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, ii) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, iii) alkanoyloxy med 2 til 8 carbonatomer, iv) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer og 15 v) halogen, f) OR*·^, hvori R^ er i) hydrogen, ii) alkanoyl med 2 til 8 carbonatomer, iii) benzoyl, 20 iv) phenyl, v) phenyl substitueret med 1 til 3 halogenatomer, vi) phenylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen, substitueret phenylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen, hvor substituenten kan være en eller 25 flere grupper valgt blandt halogen, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 carbonatomer og halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, vii) alkyl med 1 til 9 carbonatomer, viii) cinnamyl, 30 ix) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, x) allyl, xi) cycloalkylalkyl med 3 til 6 carbonatomer i 32 DK 171498 B1 cycloalkylgruppen og 1 til 3 carbonatomer i den alifatiske alkylgruppe, eller xii) adamantylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen; 5 3) . (R14)n Iv_ * I v n hvori de stiplede linier repræsenterer alle de mulige oxidationsstadier af det bicykliske system, n er 0-2, og 10 r14 er halogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer; eller o {R1S^ hvori de stiplede linier betegner mulige dobbeltbindinger, 15 idet der er 0, 1 eller 2 dobbeltbindinger; m betegner 1, 2 eller 3; rA^ er 1) methyl, 2. hydroxy, 3. alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, 20 4) oxo eller 5. halogen; og r7 er alkyl med 2-8 carbonatomer.
  4. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 25 rA er hydrogen, en alkalimetalkation eller en ammoniumkation; 33 DK 171498 B1 E er -CH-CH- eller -CH2CH2-; og Z er 1) o I *1 bj o
  5. 7 II 5 hvori R'C- er 2(S)-methylbutyryl eller 2,2-di- methylbutyryl; 2) 10 hvori R^·8, R^ og R^·^ uafhængigt betegner a) halogen, b) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, c) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, d) phenyl med 1 til 3 substituenter valgt blandt 15 halogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer og alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, e) 0R*3, hvor R*·* er i) phenyl, ii) halogenphenyl eller 20 iii) phenyl substitueret med 1 til 3 alkylgrupper med 1 til 4 carbonatomer, iv) phenylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen eller phenylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen og substitueret med 1 25 eller flere grupper valgt blandt halogen, alkoxy 3) 34 DK 171498 B1 med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 carbonatomer og halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer; eller hvori n er 0, 1 eller 2, og er methyl, og ringsystemet er naphthyl eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl.
  6. 3, Forbindelse ifølge krav 2, 10 kendetegnet ved, at den har formlen: .--S Λ «1 b J hvori R^ er hydrogen, en alkalimetalkation eller en ammonium-kation, og substituenterne er valgt blandt følgende: 35 DK 171498 B1 O R7C R8 X a* b 2(S)-methylbutyryl -CH3 O enkelt dobbelt 5 2(S)-methylbutyryl -CH3 0 enkelt enkelt 2(R)-methylbutyryl -CH3 0 dobbelt dobbelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 0 dobbelt dobbelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 0 enkelt dobbelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 0 ' enkelt enkelt 10 acetyl -CH3 0 dobbelt dobbelt 2(S)-methylbutyryl H 0 dobbelt dobbelt 2(S)-methylbutyryl H 0 enkelt enkelt 2.2- dimethylbutyryl H 0 dobbelt dobbelt 2.2- dimethylbutyryl H 0 enkelt enkelt 15 2,2-dimethylbutyryl -CH3 NH enkelt enkelt 2-methyl-2-ethylbutyryl -CH3 NH enkelt enkelt 2-methylbutyryl -CH3 NH enkelt enkelt 4-fluorbenzoyl -CH3 NH enkelt enkelt 4-fluorphenylacetyl -CH3 NH enkelt enkelt 20 4-tert.-butylbenzoyl -CH3 NH enkelt enkelt acetyl -CH3 NH dobbelt dobbelt acetyl -CH3 NCH3 enkelt enkelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 NCH3 enkelt enkelt 2.2- dimethylbutyryl -CH3 NH dobbelt dobbelt
  7. 25. Når a er en enkeltbinding, er ringene trans-kondenserede. eller H° hvori R*· er som defineret ovenfor, og subs ti tuenterne er valgt blandt følgende: 36 DK 171498 B1 Rl° r11 r12 5 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-methyl 4-methyl 6-(4-fluorphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(4-chlorphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(3,4-dichlorphenyl) 2-chlor 4-chlor 6-(4-fluor-3-methylphenyl) 2-chlor 4-chlor 10 6-(3,4-dichlorphenyl) 2-methyl 4-methyl 6-(3,5-dimethylphenyl)- 2-chlor 4-chlor 6-(3,4-dichlorphenyl)- 2-methyl 5-methyl 6-(4-fluorphenyl) 2-methyl 4-methyl 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-methyl 4-chlor 15 6-(4-fluorbenzyloxy) 2-chlor 4-chlor 6-(4-fluor-3-methylphenyl)- 2-chlor 4-methyl eller T h1 l^-0 (R1A) 1' »U 7Ί v n 20 hvori er som defineret ovenfor, og substituenteme er valgt blandt følgende: n R14 0^) 1 2-methyl naphthyl 25 0 - naphthyl 2,6 -dime thyl naphthyl 1 2-methyl 5,6,7,8-tetrahydro- naphthyl 37 DK 171498 B1
  8. 4. Antihypercholesterolæmisk farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en farmaceutisk bærer og en effektiv antihypercholesterolæmisk mængde af en forbindelse ifølge krav 1.
  9. 5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den antihypercholesterolæmiske forbindelse er en forbindelse ifølge krav 2.
  10. 6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den antihypercholesterolæmiske 10 forbindelse er en forbindelse ifølge krav 3.
  11. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen: y° E Z’ hvori 15 rA er 1) hydrogen, 2. alkyl med 1 til 4 carbonatomer, 3) 2,3-dihydroxypropyl, 4. alkalimetalkation eller 5. ammonium med formlen hvori rA, r\
  12. 20 R^ og R^ uafhængigt betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller to af grupperne R^, r\ R-* og R^ er knyttet sammen under dannelse af en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet; 25. er -CH2CH2*, -CH-CH- eller -(CH2)3-! og 38 DK 171498 B1 Z er 1) O Jl ch3 hvori de stiplede linier repræsenterer alle de mulige 5 oxidationsstadier af det bicykliske system; X er -0- eller >NR^, hvori R® er hydrogen eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer; er alkyl med 2 til 8 carbonatomer; og R3 er hydrogen eller -CH3; 10 2) hvori R^-0, r11 0g R^·^ uafhængigt betegner a) hydrogen, 15 b) halogen, såsom brom, chlor eller fluor, c) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, d) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, e) phenyl eller substitueret phenyl med en eller flere substituenter valgt blandt 20 i) alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, ii) alkyl med 1 til 4 carbonatomer, iii) alkanoyloxy med 2 til 8 carbonatomer, iv) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer og 25 v) halogen, f) OR13, hvori R13 er i) hydrogen, ii) alkanoyl med 2 til 8 carbonatomer, iii) benzoyl, 39 DK 171498 B1 iv) phenyl, v) phenyl substitueret med 1 til 3 halogenatomer vi) phenylalkyl med 1 til 3 carbonatomer 5. alkylgruppen, substitueret phenylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i alkylgruppen, hvor substituenten kan være en eller flere grupper valgt blandt halogen, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 10 carbonatomer og halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, vii) alkyl med 1 til 9 carbonatomer viii) cinnamyl, ix) halogenalkyl med 1 til 4 carbonatomer, 15 x) allyl, xi) cycloalkylalkyl med 3 til 6 carbonatomer i cycloalkylgruppen og 1 til 3 carbonatomer i den alifatiske alkylgruppe, eller xii) adamantylalkyl med 1 til 3 carbonatomer i 20 alkylgruppen; eller 3) 0^ <r1\ hvori de stiplede linier repræsenterer alle de mulige 25 oxidationsstadier af det bicykliske system, n er 0-2, og rA^ er halogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen: 40 DK 171498 B1 +N"> Z hvori R^ er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, med et oxidationsmiddel til fremstilling af forbindelsen med formlen: 5 +^C?‘ i efterfulgt af desilylering til fremstilling af forbindelsen med formlen: V z 10 efterfulgt af behandling med alkali til fremstilling af et produkt, hvori R*® er en alkalimetalkation, efterfulgt af syrning til fremstilling af den forbindelse, hvori R^ er en hydrogenion.
DK537684A 1983-11-14 1984-11-13 Mevinolinlignende forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdene sådanne forbindelser DK171498B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55070783A 1983-11-14 1983-11-14
US55070783 1983-11-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK537684D0 DK537684D0 (da) 1984-11-13
DK537684A DK537684A (da) 1985-05-15
DK171498B1 true DK171498B1 (da) 1996-12-02

Family

ID=24198285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK537684A DK171498B1 (da) 1983-11-14 1984-11-13 Mevinolinlignende forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdene sådanne forbindelser

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0142146B1 (da)
JP (1) JPS60123445A (da)
AT (1) ATE36845T1 (da)
CA (1) CA1327360C (da)
DE (1) DE3473755D1 (da)
DK (1) DK171498B1 (da)
ES (1) ES537582A0 (da)
IE (1) IE57872B1 (da)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001255A (en) * 1984-12-04 1991-03-19 Sandoz Pharm. Corp. Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5208258A (en) * 1985-10-11 1993-05-04 The Regents Of The University Of California Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
US4950775A (en) * 1985-10-11 1990-08-21 University Of California Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4904646A (en) * 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5166364A (en) * 1989-02-27 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
GB8915280D0 (en) * 1989-07-04 1989-08-23 British Bio Technology Compounds
US4970221A (en) * 1989-07-28 1990-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
US5189180A (en) * 1989-09-28 1993-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates
GB9100174D0 (en) * 1991-01-04 1991-02-20 British Bio Technology Compounds
NZ247617A (en) 1992-05-15 1995-07-26 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives and pharmaceutical compositions
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
HUP0104240A2 (hu) 1998-09-17 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Eljárás ateroszklerozis kezelésére egy aP2 inhibítor vagy kombinációja alkalmazásával
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP1572892A4 (en) 2001-10-18 2007-08-22 Bristol Myers Squibb Co HUMAN GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-1 MIMICS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED CONDITIONS
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6984645B2 (en) 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
CA2488498A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
ATE469645T1 (de) 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
WO2004056358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
SI1725234T1 (sl) 2004-03-05 2013-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov
US7145040B2 (en) 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8367112B2 (en) 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009018065A2 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
MX2010003117A (es) 2007-09-20 2010-04-01 Irm Llc Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119.
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
US20100256153A1 (en) 2009-03-27 2010-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing or reducing risk of mortality
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
KR20120092629A (ko) 2009-10-09 2012-08-21 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
LT2498758T (lt) 2009-11-13 2018-11-26 Astrazeneca Ab Dvisluoksnės tabletės formuluotės
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
AU2010319438B2 (en) 2009-11-13 2015-05-21 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
EP2590634B1 (en) 2010-07-09 2016-03-09 BHV Pharma, Inc. Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
SG11201503923XA (en) 2012-11-20 2015-06-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
CA2982427A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 President And Fellows Of Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
KR20210034039A (ko) 2018-07-19 2021-03-29 아스트라제네카 아베 다파글리플로진을 사용하는 HFpEF의 치료 방법 및 이를 포함하는 조성물
WO2020068661A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4137322A (en) * 1976-11-02 1979-01-30 Sankyo Company Limited ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
ES493726A0 (es) * 1979-07-27 1981-06-16 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de sales y esteres, de monacolina k utiles como agentes antitlipercolesteremicos.
JPS56142236A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Ml-236a and mb-530a derivative
US4343814A (en) * 1980-11-17 1982-08-10 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products
EP0068038B1 (en) * 1981-06-29 1985-09-25 Merck & Co. Inc. (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
ATE36845T1 (de) 1988-09-15
IE57872B1 (en) 1993-05-05
EP0142146A2 (en) 1985-05-22
ES8603372A1 (es) 1985-12-16
EP0142146A3 (en) 1985-08-07
ES537582A0 (es) 1985-12-16
CA1327360C (en) 1994-03-01
DE3473755D1 (en) 1988-10-06
DK537684A (da) 1985-05-15
EP0142146B1 (en) 1988-08-31
JPS60123445A (ja) 1985-07-02
IE842908L (en) 1985-05-14
DK537684D0 (da) 1984-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171498B1 (da) Mevinolinlignende forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdene sådanne forbindelser
AU642127B2 (en) Substituted pyridines
DK175707B1 (da) 7-substituerede 3,5-dihydroxyhept-6-ynsyre og deres derivater samt de tilsvarende lactoner, fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne samt......
Beck et al. Synthesis and biological activity of new HMG-CoA reductase inhibitors. 1. Lactones of pyridine-and pyrimidine-substituted 3, 5-dihydroxy-6-heptenoic (-heptanoic) acids
US4797417A (en) Furanone derivatives, process for preparation thereof and use thereof
NZ231707A (en) Substituted pyridones and pyridthiones and pharmaceutical compositions thereof
US4308378A (en) Cis/trans isomerization of 6-(substituted-aryl-ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ones
US4806564A (en) Antihypercholesterolemic beta-lactones
KR840002170B1 (ko) 치환 피라논 콜레스테롤 합성 억제제의 제조방법
US5332857A (en) 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
US4235780A (en) Derivatives of 2H-pyran-2-one
US4219483A (en) 4-Pyrone prostaglandin antagonists
US4288370A (en) Halogenovinyl-substituted tetra-hydrofuran-2-ones
US5049578A (en) 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones
US5053525A (en) Oxo-analogs of mevinolin-like antihyper-cholesterolemic agents
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
EP0095835A1 (en) Preparing 4,7-dialkoxybenzofurans, and intermediates used therein
KR100880654B1 (ko) 광호변성 옥사진 화합물의 제조 방법
US4153716A (en) Oxy, thio, sulfenyl and sulfonyl derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran
EP0420266A2 (en) Chromene or thiochromene derivatives, process for preparing the same, intermediate therefor, pharmaceutical compositions containing said derivatives and the use of said derivatives
US3525749A (en) Certain 1,3-dioxepino-(5,6-c)-pyridines
US3505357A (en) Tetrahydropyranyl peroxides of ddd and its analogues
US4342694A (en) Processes for producing pyrethroid insecticide intermediates
US4282245A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
JPS6033393B2 (ja) ピラン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK