DK171061B1

DK171061B1 - Hexahydro-1H-indeno(2,1-c)pyridinforbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse samt anvendelsen heraf til fremstilling af lægemidler til behandling af hypertension, ængstelse eller depression

Info

Publication number: DK171061B1
Application number: DK194490A
Authority: DK
Inventors: John F Debernardis; Michael D Meyer; Kevin B Sippy
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1990-08-15
Publication date: 1996-05-13
Also published as: DE68926673T2; AU4746090A; ATE139230T1; DK194490D0; DK194490A; EP0422134A4; WO1990006927A1; AU626621B2; EP0422134B1; KR910700251A; DK24595A; ES2090119T3; JPH03502701A; CA2005441A1; DE68926673D1; EP0422134A1

Description

DK 171061 B1

Den foreliggende opfindelse angår forbindelser og farmaceutiske midler, som er egnede ved behandlingen af ængstelighed (anxietas), depression og hypertension. Nærmere bestemt angår opfindelsen hidtil ukendte hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin-5 forbindelser, som er egnede ved behandlingen af ængstelighed, depression og hypertension i kraft af deres høje affinitet og selektivitet for 5-HT1A-undertypen (5-hydroxy-tryptaminunder-typen) af serotoninreceptorer.

Det serotonerge system udøver en kompleks og på nuværende 10 tidspunkt ikke fuldstændig forstået kontrol af cardiovaskulær funktion og CNS-funktion. Der er blevet beskrevet flere undertyper af serotoninreceptoren, og specifikke funktioner er blevet tilskrevet visse af disse undertyper, som ville indikere, at farmakologisk indgriben ville frembringe fordelagtige tera-15 peutiske resultater.

Især er 5-HT1A-undertypen af serotoninreceptoren blevet vist at udøve signifikant kontrol over den cardiovaskulære funktion og kan være involveret såvel i æthiologien for ængstelighed og depression. Aktivering af centralt anbragte 5-HT1A-receptorer 20 er blevet vist at have en inhiberende virkning på sympatetisk udstrømmen. Selektive agonister for dette receptorsted er blevet vist at være virkningsfulde ved behandling af hypertension hos forsøgsdyr. Selvom den præcise mekanisme af denne antihy-pertensive virkning ikke er blevet entydigt bestemt, antyder 25 det for tiden tilgængelige godtgjorte, at denne reaktion over for 5-HT1A-selektive agonister formidles ved formindsket samlet periferal modstand snarere end formindsket minutvolumen. Derfor repræsenterer modulering af centrale 5-HT1A-receptorer en hidtil ukendt og potentiel egnet metode til reguleringen af 30 hypertension, som ikke ses hos noget for tiden tilgængeligt lægemiddel.

Brugen af 5-HT1A-selektive midler ved behandlingen af ængstelighed er nu blevet et klinisk etableret princip. Igen er de præcise mekanismer, ved hvilke disse midler udøver deres anxi- DK 171061 B1 2 olytiske virkninger, ikke blevet bestemt. Modulering af det serotonerge nervesystem er blevet et lige så godt etableret princip for behandlingen af depression, og det for tiden godtgjorte har antydet, at 5-HT1A-selektive midler kan have tera-5 peutisk virkning. Serotonerge abnormiteter er blevet foreslået for en lang række yderligere sygdomstilstande såsom, men ikke begrænset til, migræne, skizofreni, dementia, spiseforstyrrelser, seksuelle forstyrrelser og kvalme. Serotone receptorun-dertypeselektive midler kan muligvis finde anvendelse ved be-10 handlingen af sådanne forstyrrelser.

Det er nu blevet bestemt, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, som defineret heri, udviser evnen til at reagere specifikt med serotoninreceptorer, og de er således egnede som terapeutiske midler ved behandlingen af hyperten-15 sion, ængstelighed og depression.

Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte hexahy-dro-lH-indeno[2,1-c]pyridinforbindelser og farmaceutiske midler, som omfatter disse forbindelser. Den foreliggende opfindelse anviser også en anvendelse af forbindelserne ifølge op-20 findelsen til fremstilling af lægemidler til behandlingen af ængstelighed, depression, hypertension og beslægtede forstyrrelser .

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved formlen 25 R> hvor R1 er hydrogen, halogen, mercapto, acylmercapto, alkyl-sulfido, nitro, cyano, acetyl, halogenmethyl eller alkoxyalky-len; DK 171061 B1 3 R2 er hydrogen, lavere alkyl eller aralkyl; R4 er valgt blandt hydrogen, halogen, 5 lavere alkyl, lavere alkoxy, og aryl(lavere alkyl); og R3 er valgt blandt hydrogen, 10 lavere alkyl, lavere alkoxy, arylamidoalkylen (hvis arylgruppe eventuelt er halogensubstitueret), arylalkylen, 15 aryl(lavere alkyl)amidoalkyliden, aryl(lavere alkyl)amidoalkylen og benzoalkylendioxyalkylen, a) en gruppe med formlen: '-bs hvor B er en benzzenring, en cyklohexanring eller en bicyklo-20 ring med strukturen (CHi)« Λ (CHj)v DK 171061 B1 4 hvori u og v er uafhængige hele tal med en værdi på fra 1 til 3, A er CO, SO eller S02, og R7 er en bivalent alifatisk hydrocarbongruppe, 5 b) en gruppe med formlen: q \ (V^ , R7-\ V; A-( R9 hvor q er 0 eller 1, R8 og R9 uafhængigt er hydrogen eller lavere alkyl, eller R8 og R9 sammen med det tilknyttede carbon- n atom danner en hydrocarbonring med fra 5 til 7 led, og A og R 10 er som ovenfor defineret, c) en gruppe med formlen: ^ (CH2), v_ \ (CHi)j

A

n hvor s og t er uafhængige hele tal fra 1 til 3, og q, A og R er som ovenfor defineret, 15 d) en gruppe med formlen \ 1 V—N o w o DK 171061 B1 5 hvor R er som ovenfor defineret, og e) en gruppe med formlen , 0 —R7 || hvori R7 er som ovenfor defineret, med det forbehold, at når q er 1, er A kun C=0, 5 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte forbindelser, som udviser en høj affinitet og selektivitet for S-HTiA-undertypen af serotoninreceptorer. Denne selektivitet gør det muligt for forbindelserne at være egnede til behand-10 ling af hypertension, ængstelighed og depression.

Det serotonerge nervesystem spiller en signifikant rolle ved reguleringen af forskellige sygdomstilstande omfattende, men ikke begrænset til, hypertension, ængstelighed og depression. Selektiv central aktivering af 5-HT^-receptorunder-populatio-15 nen resultaterer i formindsket sympatetisk udstrømning, som kan forårsage sænkning af blodtryk, samlet periferal modstand og hjertefrekvens. Blokering, eller delvis blokering af denne receptorunder-population resulterer i ændring af serotonerg neuronal aktivitet, hvilket er hensigtsmæssig ved behandlingen 20 af ængstelighed og depression.

Den foreliggende opfindelse er også rettet mod farmaceutiske midler og anvendelser af forbindelserne ifølge opfindelsen til DK 171061 B1 6 fremstilling af lægemidler til behandling af ængstelighed, depression, hypertension og beslægtede forstyrrelser.

Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne med formlen: OR2 5 hvor R·3 er valgt blandt: '•CO V;DQ · ' v°

o ° -O O

'•yX ν-·£φ

Forbindelser, som er særligt foretrukne, er: cis - 2-benzyl- 5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; 10 trans-2-benzyl-5-methoxy-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; cis-5-methoxy-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-lH-indeno [2,1-c] pyridin; trans-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin ; 15 cis - 5-methoxy-2-propyl-2,3,4,4a,9 , 9a-hexahydro-IH-indeno -[2,1-c]pyridin; DK 171061 B1 7 cis - 5 - hydroxy-2-propyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; trans-5-methoxy-2-propyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; 5 cis-2-{3-(3,3 - tetramet hylen) glutarimidyl) propyl -5-methoxy- 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c] pyridin; trans-2- (3-(3,3-tetramethylen) glutarimidyl)propyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c] pyridin; cis-2-(4 - (3,3-tetramethylen)glutarimidyl)butyl-5-methoxy-10 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c] pyridin; trans-2-(4-(3,3-tetramethylen)glutarimidyl)butyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin; trans-2(3-(2-(1,2-benzoisothiazolin-3-on-1,1-dioxid))propyl)- 5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin; 15 trans-2 (4- (2- (1,2-benzoisothiazolin-3-on-1,1-dioxid) ) butyl) - 5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin; trans-2- (2- (4-fluorbenzamido) ethyl) -5-methoxy-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridinhydrochlorid.

Udtrykket "lavere alkyl" refererer til forgrenede eller ufor-20 grenede mættede hydrocarbonradikaler med fra 1 til 6 carbon-atomer. Repræsentative for sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, neo-pentyl, iso-pentyl, tert-pentyl, iso-hexyl og lignende .

25 Udtrykket "alkenyl" betegner et forgrenet eller uforgrenet monovalent hydrocarbonradikal indeholdende i det mindste en carbon -carbondobbe1tbinding, såsom ethenyl (-CH=CH2), propenyl DK 171061 B1 8 (-CH2-CH=CH2) og lignende.

Udtrykket "alkyliden" refererer til et divalent forgrenet eller uforgrenet hydrocarbonradikal indeholdende i det mindste en carbon-carbondobbeltbinding. Eksempler omfatter ethyliden 5 (-CH=CH-), propyliden (-CH2CH=CH-) og lignende.

Udtrykket "alkynyl" refererer til et monovalent forgrenet eller uforgrenet hydrocarbonradikal indeholdende i det mindst en carbon-carbontriplebinding, f.eks. ethynyl, propynyl og lignende .

10 Udtrykket "lavere alkoxy" betegner en alkylgruppe som ovenfor defineret, forbundet til modermolekyldelen gennem et oxygenatom. Repræsentative sådanne grupper omfatter methoxy, ethoxy, butoxy og lignende.

Udtrykket "(lavere alkyl)thio" refererer til en lavere alkyl-15 gruppe som ovenfor defineret, forbundet til modermolekyldelen gennem et svovlatom. Typiske (lavere alkyl)thiogrupper omfatter methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio og lignende .

Udtrykkene "halo-" og "halogen" refererer til en substituent 20 valgt blandt fluor, chlor, brom og jod.

Udtrykket "aryl" som anvendt heri refererer til aromatiske hydrocarbongrupper uden heteroatomholdige substituenter. Repræsentative arylgrupper er phenyl, naphthyl, biphenyl og triphenyl .

25 Udtrykket "arylalkyl" som anvendt heri refererer til et aryl-ringsystem som ovenfor defineret forbundet til et lavere al-kylradikal som ovenfor defineret.

Udtrykket "benzoalkylendioxyalkylen" som anvendt heri refererer til strukturen (fT^ ^(CH2)m-(CH2)n- DK 171061 B1 9 hvor m og n uafhængigt af hinanden er 1 eller 2.

Udtrykkene "arylamidoalkyliden" og "arylamidoalkylen" refererer henholdsvis til strukturerne aryl-CO-NH-(alkyliden)- og aryl- CO-NH-(alkylen)-, hvor aryl, alkyliden og alkylen er som 5 ovenfor defineret.

Udtrykkene "aryl(lavere alkyl)amidoalkyliden" og "aryl(lavere alkyl)amidoalkylen" refererer henholdsvis til grupper med strukturerne aryl(lavere alkyl)-CO-NH-alkyliden og aryl(lavere alkyl)-CO-NH-alkylen, idet aryl, alkylen og alkyliden er som 10 ovenfor defineret.

Udtrykkene "bivalent alifatisk hydrocarbon" og "divalent ali-fatisk hydrocarbon" refererer til radikaler hidrørende fra mættede og umættede forgrenede og uforgrenede acykliske hydro-carboner med fra 1 til 12 carbonatomer og med to frie valens-15 bindinger. Sådanne grupper omfatter methylen, ethylen, propy-len, methylethylen, ethylethylen, 4-methyl-2-pentylen og lignende .

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" refererer til de relativt ikke-toksiske uorganiske og organiske syreadditionssal-20 te, og hvor forbindelserne ifølge opfindelsen også indeholder en sur funktionel gruppe, alkali- og jordalkalimetalsalte. Disse salte kan fremstilles in situ under den endelige isolering og oprensning af forbindelserne eller ved separat at omsætte den oprensede forbindelse i dens frie baseform med en 25 passende organisk eller uorganisk syre og isolere det således dannede salt. Repræsentative salte omfatter hydrobromid-, hy-drochlorid-, sulfat-, bisulfat-, phosphat-, nitrat-, acetat-, oxalat-, valerat-, oleat-, palmitat-, stearat-, laurat-, bo-rat-, benzoat-, lactat-, phosphat-, tosylat-, citrat-, male-30 at-, fumarat-, succinat-, tartrat-, naphthylat-, mesylat-, DK 171061 B1 10 glucoheptonat-, lactiobionat-, laurylsulfonatsaltene og lignende .

Repræsentative alkali- eller jordalkalisalte omfatter natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumsaltene og lignende.

5 Visse af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan forekomme i cis-/trans-isomere former og/eller have en eller flere chirale centre og kan forekomme i optisk aktive former. Denne opfindelse omfatter alle isomere former af forbindelserne omfattende cis-/trans-isomerer såvel som individuelle opti-10 ske isomerer og blandinger deraf.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også farmaceutiske midler, som omfatter en eller flere af forbindelserne med formlen (I) ovenfor, som er formuleret sammen med en eller flere ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable bærere. De farma-15 ceutiske midler kan være specielt formuleret til oral administration i fast eller flydende form, til parenteral injektion eller til rektal administration.

De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan indgives til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt (dvs. in-20 travenøst, intramuskulært eller subkutant), intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, topisk (som ved hjælp af pulvere, salver eller dråber), bukkalt eller som en oral eller nasal spray.

Farmaceutiske midler ifølge opfindelsen til parenteral injek-25 tion omfatter farmaceutisk acceptable sterile vandige eller ikke-vandige opløsninger, dispersioner, suspensioner eller emulsioner såvel som sterile pulvere til rekonstitution i sterile injicerbare opløsninger eller dispersioner umiddelbart før brug. Eksempler på passende vandige og ikke-vandige bære-30 re, fortyndingsmidler, opløsningsmidler eller vehikler omfatter vand, ethanol, polyoler (såsom glycerol, propylenglycol, polyethylenglycol og lignende) og egnede blandinger deraf, ve- DK 171061 B1 11 getabilske olier (såsom olivenolie) og injicerbare organiske estere, såsom ethyloleat. Passende fluiditet kan opretholdes, f.eks. ved brugen af overtræksmaterialer, såsom lecithin, ved opretholdelsen af den krævede partikelstørrelse i tilfældet af 5 dispersioner og ved brugen af overfladeaktive midler.

Disse midler kan også indeholde adjuvanser, såsom konserveringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler og disperge-ringsmidler. Forhindring af indvirkningen af mikroorganismer kan sikres ved indbefatningen af forskellige antibakterielle 10 og antifungale midler, f.eks. paraben, chlorbutanol, phenol sorbinsyre og lignende. Det kan også være hensigtsmæssigt at indbefatte isotoniske midler, såsom sukkerarter, natriumchlo-rid og lignende. Forlænget absorption af den injicerbare farmaceutiske form kan frembringes ved indbefatningen af midler, 15 som forsinker absorption, såsom aluminiummonostearat og gelatine .

Om ønsket og til frembringelse af mere effektiv fordeling kan forbindelserne inkorporeres i systemer med langsom frigivelse eller målrettet udlevering, såsom polymermatrikser, liposomer 20 og mikrosfærer.

De injicerbare formuleringer kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gennem et bakterietilbageholdende filter, eller ved inkorporering af steriliseringsmidler i form af sterile faste midler, som kan opløses eller dispergeres i steril vand eller 25 et andet sterilt injicerbart medium umiddelbart før brug.

Faste dosisformer til oral indgivelse omfatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I sådanne faste dosisformer blandes den aktive forbindelse med i det mindste en inert farmaceutisk acceptabel excipiens eller bærer, såsom 30 natriumcitrat eller dicalciumphosphat og/eller a) fyldstoffer eller strækmidler, såsom stivelser, lactose, saccharose, glucose, mannitol og kiselsyre, b) bindemidler, såsom f.eks. car-boxymethylcellulose, alignater, gelatine, polyvinylpyrrolidon, DK 171061 Bl 12 saccharose og akacie, c) befugtningsmidler, såsom glycerol, d) disintegreringsmidler, såsom agar-agar, calciumcarbonat, kar-toffelortapiocastivelse, algininsyre, visse silikater, såsom natriumcarbonat, e) opløsningshæmmende midler, såsom paraffin, 5 f) absorptionsacceleratorer, såsom kvaternære ammoniumforbindelser, g) befugtningsmidler, såsom f.eks. cetylalkohol og glycerolmonostearat, h) absorptionsmidler, såsom kaolin- og bentonitler, og i) smøremidler, såsom talg, calciumstearat, magnesiumstearat, faste polyethylenglycoler, natriumlaurylsul-10 fat og blandinger deraf. I tilfældet med kapsler, tabletter og piller kan dosisformen også omfatte pufringsmidler.

Faste midler af en lignende type kan også anvendes som fyldstoffer i blødt- og hårdtfyldte gelatinekapsler under anvendelse af sådanne excipienser, som lactose eller mælkesukker 15 såvel som polyethylenglycoler med høj molekylvægt og lignende.

De faste dosisformer af tabletter, dragéer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med overtræk og skaller, såsom ente-riske overtræk, og andre overtræk, som er velkendte inden for det farmaceutiske formuleringsområde. De kan eventuelt inde-20 holde uigennemsigtighedsmidler og kan også være af en sammensætning, således at de kun eller fortrinsvis frigiver den eller de aktive bestanddele i en bestemt del af tarmkanalen, eventuelt på en forsinket måde. Eksempler på indstøbningsmid -ler, som kan anvendes, omfatter polymere stoffer og vokser.

25 De aktive forbindelser kan også være i mikroindkapslet form, hvis hensigtsmæssigt, sammen med en eller flere af de ovenfor nævnte excipienser.

Flydende dosisformer til oral administration omfatter farmaceutisk acceptable emulsioner, opløsninger, suspensioner, si-30 rupper og eliksirer. Udover de aktive forbindelser kan de flydende dosisformer indeholde inerte fortyndingsmidler, som almindeligvis anvendes inden for området, såsom f.eks. vand eller andre opløsningsmidler, solubiliserende midler og emulge- DK 171061 B1 13 ringsmidler, såsom ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcar-bonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylen-glycol, 1,3-butylenglycol, dimethylformamid, olier (især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie, germolie, olivenolie, 5 ricinusolie og sesamolie), glycerol, tetrahydrofurfurylalko-hol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan og blandinger deraf.

Ud over inerte fortyndingsmidler kan de orale midler også omfatte hjælpestoffer, såsom befugtningsmidler, emulgeringsmid-10 ler, suspenderingsmidler, sødemidler, smagsstoffer og parfumeringsmidler .

Suspensioner kan ud over de aktive forbindelser indeholde suspenderingsmidler, som f.eks. ethoxyleret isostearylalkoholer, polyoxyethylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk 15 cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tra-gacanth og blandinger deraf.

Midler til rektal eller vaginal administration er fortrinsvis suppositorier, som kan fremstilles ved blanding af forbindelserne ifølge opfindelsen med passende ikke-irriterende excipi-20 enser eller bærere, såsom kakaosmør, polyethylenglycol eller en suppositorievoks, som er fast ved stuetemperatur, men flydende ved legemstemperatur, og derfor smelter i rektummet eller vaginalhulrummet og frigiver den aktive forbindelse.

Dosisformer til topisk administration af en forbindelse ifølge 25 opfindelsen omfatter pulvere, spraymidler, salver og inhaleringsmidler. Den aktive forbindelse blandes under sterile betingelser med en farmaceutisk acceptabel bærer og eventuelle nødvendige konserveringsmidler, puffere eller drivmidler, som kan være nødvendige. Opthalmiske formuleringer, øjensalver, 3 0 -pulvere og -opløsninger er også ment at være inden for den foreliggende opfindelses omfang.

Faktiske dosisniveauer for aktive bestanddele i de farmaceu- DK 171061 B1 14 tiske midler ifølge opfindelsen kan varieres således, at der opnås en mængde af den eller de aktive forbindelser, som er effektiv til opnåelse af den ønskede terapeutiske reaktion hos en bestemt patient, midler og administrationsmåde. Det valgte 5 dosisniveau vil afhænge af aktiviteten af den bestemte forbindelse, administrationsvejen, alvoren af den tilstand, som behandles, og den under behandling værende patients tilstand og tidligere medicinske historie. Det er imidlertid inden for en fagmands område at påbegynde doser af forbindelsen ved niveau-10 er, som er lavere end nødvendig, for at opnå den ønskede terapeutiske virkning og gradvis at forøge dosen, indtil der opnås den ønskede virkning.

Generelt indgives dosisniveauer på ca. 0,1 til ca. 200, mere foretrukket på ca. 0,5 til ca. 150, og mest foretrukket ca. 1 15 til ca. 125 mg aktiv forbindelse per kg legemsvægt per dag oralt til en pattedyrspatient, som lider af hypertension. Om ønsket kan den effektive daglige dosis fordeles i flere doser af administrationsformål, f.eks. to til fire adskilte doser per dag.

20 Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved fremgangsmåder, som er generelt vist i det følgende reaktionsskema I.

Med henvisning til reaktionsskema I giver cyklisering af syren 1 i polyphosphorsyre ved 90°C indanonen 2. Behandling af indanonen med triethylortoformiat i nærværelse af bortrifluo-25 ridetherat efterfulgt af ethyldiisopropylamin giver acetalen 3. Modificeret Peterson olefinering af 3 giver den umættede ester 4, som ved behandling med Pd/C og H2 giver mellemproduktet 5. Hydrolyse af acetalen efterfulgt af AgO-oxidation og forestring giver diesteren 7. Diesteren omdannes til N-benzyl-30 diamidet ved behandling med et overskud af et l:l-kompleks af benzylamin og trimethylaluminium, som efter behandling med en ækvivalent para-toluensulfonsyre under tilbagesvaling i xylen giver imidet 8 som en blanding af cis- og trans-isomerer, som adskilles. Reduktion af de oprensede imidisomerer giver cis- DK 171061 B1 15 og trans-isomererne af 9, som efter behandling med H2/Pd giver cis- og trans-isomererne af nøglemellemproduktet 10. Alkyle-ring med forskelligt substituerede alkylhalogenider giver slutprodukterne (11).

DK 171061 B1 16

SKEMA I

Syntese af 5-alkoxv-2,3,4,4a,9,9a-hexahvdro-lH-indeno[2.1-c]pvridiner

SS- (Jq-C

ch30 ch3o 0 CH30 O

~ Z LiHMDS 3-

Me3SiCH2C02Et ^

Br H+ H,Pd OEt CH3° ir0Et CH3° IT0Et CH30 Vs_0Et i 0 o 1> AgO 5 4 2)EtOH, H+ Α

V

/0Et 1)We3AI> /W-N O /“Λ y—L. Benzylamin(| // \ / S0 2) ρτϊΰϊΤ- CH30 '^,,-OEt CHjO '-i o o

z 4 BHj, THF

T

/\Λ Br(CH2)„R Ha, Pd /~\ PR:-,»,.— Q9>— 0¾^ ch3o -- ch3o — ch3o 11 J_Q S.

DK 171061 B1 17 I de følgende eksempler 8-21 belyses fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen, medens eksemplerne 1-7 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer.

Eksempel 1 5 Fremstilling af 4-brom-7-methoxv-2.3-dihvdro-lH-inden-l-on

Polyphosphorsyre (600 g) blev opvarmet til 90°C og 30 g 2-brom-5-methoxyphenylpropionsyre blev tilsat i løbet af 25 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 10 minutter og derefter behandlet ved tilsætning til 2 kg is. Reakti-10 onsblandingen blev ekstraheret med methylenchlorid, og de organiske ekstrakter blev vasket med 5% NaHC03, saltopløsning, tørret (MgS04) og inddampet. Produktet blev omkrystalliseret ud fra methanol til opnåelse af 15,10 g af et lysegult fast stof med smeltepunkt 125-128°C. NMR (CDClj) δ 2,70 (m, 2H) , 15 3,00 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,73 (d, IH), 7,66 (d, IH).

Eksempel 2

Fremstilling af 4-brom-7-methoxv-l-oxo-2.3-dihvdro-lH-inden-2-carboxaldehvddiethvlacetal

Triethylorthoformiat (16,5 ml) blev afkølet til -30°C, og 15,0 20 ml BF3·Et20 i 50 ml methylenchlorid blev tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 0°C i 15 minutter og derefter afkølet til -78°C. Der blev til reaktionsblandingen sat 12,05 g af produktet fra eksempel 1 i 50 ml methylenchlorid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 19,4 ml diisopropylethylamin. Reak-25 tionsblandingen blev derefter opvarmet til -15°C i 2 timer, derefter behandlet i 5% NaHC03-opløsning og ekstraheret med methylenchlorid. De organiske ekstrakter blev vasket med saltopløsning, tørret (MgS04), og opløsningsmidlet fjernet. Råproduktet blev tritureret med kold hexan, og det krystallinske 30 produkt opsamlet til opnåelse af 14,60 g af et hvidt fast stof med smeltepunkt 76-78°C. NMR (CDCl3) δ 1,05 (t, 3H), 1,27 (t, DK 171061 B1 18 3H), 3,03 (m, 2H), 3,30 (m, IH), 3,43-3,80 (m, 4H), 3,95 (s, 3H) , 5,00 (d, IH), 6,71 (d, IH), 7,63 (d, IH).

Eksempel 3

Fremstilling af 4-brom-7-methoxv-2,3-dihvdro-lH-l-carboethoxv-5 methvlen-2-carboxaldehvd. diethvlacetal

Ethyltrimethylsilylacetat (1,12 g) blev opløst i 10 ml tetra-hydrofuran og afkølet til -78°C. Der blev til opløsningen sat 7,0 ml lithiumhexamethyldisilazid (1,0 M i THF). Efter 20 minutter blev 1,71 g af produktet fra eksempel 2 i 10 ml THF til-10 sat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -78°C i 2,5 timer og derefter opvarmet til 25°C, og derefter behandlet i H20 og ekstraheret med ether. De organiske ekstrakter blev vasket med saltopløsning, tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af 1,96 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smel-15 tepunkt 73-75°C. NMR (CDCI3) δ 0,85 (t, 3H) , 1,37 (t, 3H) , 1,42 (t, 3H), 2,90 (dd, IH), 3,27 (m, 2H), 3,52-3,81 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,78 (d, IH), 6,62 (d, IH), 6,90 (d, IH), 7,39 (d, IH).

Eksempel 4 20 Fremstilling af 7-methoxv-2.3-dihvdro-lH-inden-2-carboxalde-hvd. diethvlacetal-1-eddikesyre. ethvlester

Produktet fra eksempel 3 (10,0 g) blev opløst i ethanol (250 ml), og 3,63 g Na0Ac*H20 blev tilsat efterfulgt af 2,0 g 10% Pd/C. Reaktionsblandingen blev hydrogeneret ved 4 atmosfære i 25 4 timer, filtreret og opløsningsmidlet fjernet. Produktet blev opløst i ether, vasket med 5% NaHC03-opløsning, tørret (MgS04), og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af 7,80 g af det ønskede produkt som en farveløs olie. NMR (CDC13) δ 1,20 (m, 9H), 2,49 (dd, IH), 2,70 (dd, IH), 2,85 (m, 3H), 3,52 30 (q, 2H) , 3,70 (m, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,03 (q, 2H) , 4,73 (d, IH), 6,67 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,13 (t, IH).

DK 171061 B1 19

Eksempel 5

Fremstilling af 7-methoxv-2.3-dihvdro-lH-inden-2-carboxalde-hvd-1-eddikesyre. ethvlester

Produktet fra eksempel 4 (2,90 g) blev opløst i 40 ml THF og 8 5 ml 6 N vandig HCl. Efter 45 minutter og 25°C blev reaktionsblandingen behandlet i 5% NaHC03-opløsning og ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev tørret (MgS04) og inddampet til tørhed til opnåelse af 1,98 g af det ønskede produkt som en blanding af cis- og trans-isomerer. NMR (CDCI3) δ 1,75 (m, 10 3H) , 2,48 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,15 (m, 2H) , 3,70 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 4,15 (m, 3H), 6,68 (m, IH), 6,82 (m, IH), 7,17 (m, IH), 9,80 og 9,90 (to d, IH).

Eksempel 6

Fremstilling af 7-methoxv-2.3-dihvdro-lH-inden-2-carboxvlsvre-15 1-eddikesvre. diethvlester

Produktet fra eksempel 5 (2,09 g) blev opløst i 35 ml ethanol.

Der blev til opløsningen sat 2,93 g AgN03 i 5 ml H2O efterfulgt af 2,40 g KOH i 35 ml H2O. Efter 40 minutter blev reaktionsblandingen filtreret, og den vandige opløsning blev eks-20 traheret med ether. Den vandige opløsning blev syrnet til pH-værdi 1 og ekstraheret med methylenchlorid, og den organiske fase blev vasket med saltopløsning, tørret (MgS04) og inddampet. Resten blev opløst i absolut ethanol og 0,5 ml 96% H2S04 blev tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesva-25 ling i 2 timer, behandlet i 5% NaHC03 og ekstraheret med ether. De organiske ekstrakter blev tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af 1,99 g af det ønskede produkt som en farveløs olie. NMR (CDC13) δ 1,25 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,12 (m, 4H), 6,67 (d, IH), 6,80 (d, IH), 30 7,17 (t, IH).

DK 171061 B1 20

Eksempel 7

Fremstilling af cis- og trans-2-benzvl-5-methoxv-2.3.4,4a,9.-9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2.1-clpvridin-1.3-dion

Benzylamin (4,82 g) blev opløst i 60 ml toluen. Der blev til 5 opløsningen sat 22,5 ml 2,0 M Me2Al i toluen. Efter 1 time ved 25°C blev 4,59 g af produktet fra eksempel 6 i 25 ml toluen tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkølet til 0°C og 10 ml H2O blev tilsat dråbevis. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i fortyndet 10 HCl-opløsning og ekstraheret med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret (MgS04) og inddampet. Det opnåede produkt blev suspenderet i 300 ml xylen og 3,14 g pTs0H’H20. Reaktionsblandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 18 timer og derefter inddampet til tørhed. Det opnåede produkt blev opren-15 set ved kromatografi til opnåelse af 1,03 g af trans-isomeren, NMR (CDCI3) δ 2,70 (m, 2H), 3,05 (dd, IH), 3,17 (dd, IH), 3,37 (dt, IH), 3,75 (dd, IH), 3,80 (s, 3H), 4,98 (dd, 2H), 6,72 (d, IH), 6,91 (d, IH), 7,20 (t, IH), 7,22-7,40 (m, 5H). Yderligere eluering gav 2,38 g af cis-isomeren, NMR (CDCI3) δ 2,83 (dd, 20 IH), 3,03 (dd, IH), 3,24 (dd, IH), 3,43 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 6,71 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,20 (m, 6H) .

Eksempel 8

Fremstilling af cis-2-benzvl-5-methoxv-2.3.4,4a.9.9a-hexahv-25 dro-lH-indeno Γ2.1-clpvridinhvdrochlorid

Cis-isomeren fra eksempel 7 (2,35 g) blev opløst i 100 ml te-trahydrofuran. Der blev til opløsningen sat 2,25 g LiAlH4. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 25°C i 3 timer og derefter behandlet ved tilsætning af 2,35 ml H20, 2,35 ml 15% NaOH og 30 7,0 ml H20, filtreret og opløsningsmidlet afdampet. Det opnåe de produkt blev behandlet med etheralt HC1 til opnåelse af 2,26 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smel- DK 171061 B1 21 tepunkt 216-218°C. NMR (dg DMSO) δ 1,70 (τη, IH), 2,00-3,55 (m, 8H) , 3,78 (s, 3H) , 4,18-4,44 (m, 3H) , 6,85 (m, m 2H) , 7,16 (τη, IH), 7,40 (m, 3H), 7,58 (m, IH), 7,70 (m, IH).

Eksempel 9 5 Fremstilling af cis-5-methoxv-2,3,4,4a,9.9a-hexahvdro-lH-inde-no Γ2,1-clpvridinhvdrochlorid

Produktet fra eksempel 8 (1,80 g) blev forenet med 0,90 g 20% Pd/C i 100 ml methanol og hydrogeneret ved 4 atm. i 4 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet til opnåelse 10 af 1,08 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 140-143°C. NMR (dg DMSO) δ 1,70 (m, IH), 2,02 (m, IH), 2,60 (m, IH), 2,78-3,30 (m, 7H) , 3,77 (s, 3H) , 6,80 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,15 (t, IH).

Eksempel 10 15 Fremstilling af cis-2-(3-(3,3-tetramethvlen)glutarimidvl)-propvl-5-methoxv-2,3,4,4a, 9 , 9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2,1-cl -pyridinhvdrochlorid

Produktet fra eksempel 9 (0,479 g) blev opløst i 20 ml aceto-nitril og 2,3 ml diisopropylethylamin. Der blev til reaktions-20 blandingen sat 1,40 g l-brom-3-(3,3-tetramethylenglutarimi-dyl)-propan, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen blev behandlet i vandig 5% NaHC03-opløsning og ekstraheret med ether, tørret (K2C03) og inddampet. Den opnåede olie blev behandlet med 25 etheralt HCl, og det opnåede hydrochloridsalt blev omkrystalliseret ud fra methylenchlorid/ether til opnåelse af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 170-172°C. NMR (d6 DMSO) δ 1,40 (m, 4H) , 1,62 (m, 4H) , 1,80-3,70 (m, 16H), 2,62 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,78 (d, IH), 6,83 (d, 30 IH), 7,15 (t, IH).

DK 171061 B1 22

Teoretisk analyse (l/4-H20): C, 66,50; H, 7,92; N, 6,20. Fundet: C, 66,48; H, 7,76; N, 6,12.

Eksempel 11

Fremstilling af cis-2-(4 -(3.3-tetramethvlen)glutarimidvl)bu-5 tvl-5-methoxv-2,3.4.4a. 9.9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2.1-cl pvridin- hvdrochlorid

Produktet fra eksempel 9 (0,479 g) blev forenet med 1,33 g l-brom-4-(3,3-tetramethylenglutarimidyl)-butan og 2,1 ml di-isopropylethylamin i 10 ml acetonitril. Efter 18 timer under 10 tilbagesvaling blev reaktionsblandingen behandlet i vandig 5% NaHCOj-opløsning og ekstraheret med diethylether. Ethereks-trakterne blev tørret (K2C02) og inddampet. Den opnåede olie blev behandlet med etheralt HCl, og det opnåede hydrochlorid-salt blev omkrystalliseret ud fra EtOAc/ether til opnåelse ef-15 ter lyofilisering af det ønskede produkt som et ikke-krystal-linsk amorft pulver. NMR (dg DMSO) δ 1,40 (m, 4H) , 1,65 (m, 6H), 1,90-3,70 (m, 16H), 2,62 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,78 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,17 (t, IH).

Teoretisk analyse (1-H20): C, 65,18; H, 8,20; N, 5,85. Fundet: 20 C, 65,65; H, 7,96; N, 5,83.

Eksempel 12

Fremstilling af cis-5-methoxv-2-propvl-2.3.4.4a.9.9a-hexahv-dro-lH-indeno f2.1-clpvridinchlorid

Produktet fra eksempel 9 (0,546 g) blev opløst i 100 ml etha-25 nol. Der blev til reaktionsblandingen sat 2 ml propionaldehyd og 100 mg 10% Pt/C. Reaktionsblandingen blev hydrogeneret i 4 timer ved 3 atm, filtreret og inddampet. Det opnåede produkt blev omkrystalliseret ud fra ethanol og ether til opnåelse af 0,428 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med 30 smeltepunkt 175- 177°C. NMR (d6 DMSO) δ 0,90 (t, 3H), 1,20 (m, DK 171061 B1 23 4H), 1,95-3,55 (m, 10H), 3,78 (s, 3H), 6,78 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,15 (t, IH).

Teoretisk analyse: C, 68,19; H, 8,58; N, 4,97. Fundet: C, 68,01; H, 8,55; N, 4,93.

5 Eksempel 13

Fremstilling af cis-5-hvdroxv-2-propvl-2.3.4.4a.9.9a-hexahv-dro-lH-indeno\2 ,1-clpyridinhvdrobromid

Produktet fra eksempel 12 (0,563 g) blev opløst i 25 ml methy-lenchlorid og afkølet til -78°C. Der blev til reaktionsblan-10 dingen sat 0,69 ml BBr^. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 0°C i 4 timer og derefter afkølet til -78°C. Reaktionsblandingen blev behandlet ved tilsætning af 5 ml methanol, og opløsningsmidlet blev afdampet. Det opnåede faste stof blev omkrystalliseret ud fra ethanol og ether til opnåelse af 0,247 g af 15 det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 2 04-206°C. NMR (dg DMSO) b 0,90 (t, 3H) , 1,70 (m, 4H) , 2,05- 3,55 (m, 10H), 6,60 (d, IH), 6,70 (d, IH), 6,95 (t, IH).

Teoretisk analyse: C, 57,70; H; 7,10; N, 4,49. Fundet: C, 57,67; H, 7,12; N, 4,43.

20 Eksempel 14

Fremstilling af trans-2-benzvl-5-methoxv-2.3.44a.9,9a-hexahv-dro-lH-indeno Γ2.1-clpvridinhvdrochlorid

Trans-isomeren fra eksempel 7 (1,00 g) blev behandlet som beskrevet i eksempel 8 til opnåelse af 0,834 g af det ønskede 25 produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt: >260°C. NMR (dg DMSO) b 1,95 (m, IH), 2,28 (m, IH), 2,38-3,55 (m, 8H) , 3,73 (s, 3H), 4,34 (dd, 2H), 6,80 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,13 (t, IH), 7,48 (m, 3H), 7,62 (m, 2H). Fremstilling af trans-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridinhydro- DK 171061 B1 24 chlorid.

Eksempel 15

Fremstilling af trans-5-methoxv-2.3,4,4a.9,9a-hexahvdro-lH-in-deno Γ2.1-clpvridinhvdrochlorid 5 Det i eksempel 14 opnåede produkt (0,83 g) blev behandlet som beskrevet i eksempel 9 til opnåelse af 0,57 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt >260°C. NMR (dg DMSO) δ 1,60-2,10 (m, 4H) , 2,55-3,55 (m, 6H) , 3,74 (s, 3H) , 6,79 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,13 (t, IH).

10 Eksempel 16

Fremstilling af trans-5-methoxv-2-propvl-2.3.4.4a,9.9a-hexahv-dro-lH-indeno Γ2,1-clpvridinhvdrochlorid

Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,118 g) blev behandlet som beskrevet i eksempel 12 til opnåelse af 0,075 g af det ønskede 15 produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt >260°C. NMR (dg DMSO) δ 0,92 (t, 3H) , 1,73 (m, 2H) , 1,85-3,70 (m, 12H) , 3,75 (s, 3H), 6,81 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,14 (t, IH).

Teoretisk analyse: C, 68,19; H, 8,54; N, 4,93. Fundet: C, 68,37; H, 8,54; N, 4,97.

20 Eksempel 17

Fremstilling af trans-2-(3-(3.3-tetramethvlen)qlutarimidvl)-propvl-5-methoxv-2.3.4.4a. 9.9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2,1-cl pvridinhvdrochlorid

Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,240 g) blev behandlet som 25 beskrevet i eksempel 10 til opnåelse af 0,204 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 221-225°C. NMR (dg DMSO) δ 1,43 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,20 (m, DK 171061 B1 25 2H) , 2,62 (s, 4H), 2,30-3,25 (m, 7H) , 3,52 (m, IH), 3,70 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (d, IH), 6,88 (d, IH), 7,13 (t, IH).

Teoretisk analyse (l/4-H20): C, 66,50; H, 7,92; N, 6,20. Fundet: C, 66,39; H, 7,79; N, 6,13.

5 Eksempel 18

Fremstilling af trans-2-(4-(3.3-tetramethvlen)qlutarimidvl)bu-tvl-5-methoxv-2,3,4.4a, 9,9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2.1-cl pvridin-hvdrochlorid

Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,300 g) blev behandlet som 10 beskrevet i eksempel 11 til opnåelse af 0,310 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 222-224°C. NMR (dg DMSO) δ 1,40 (m, 6H), 1,62 (m, 6H), 2,10- 3,60 (m, 12H), 2,62 (s, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,80 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,13 (t, IH).

15 Teoretisk analyse: C, 67,73; H, 8,09; N, 6,08. Fundet: C, 67,43; H, 8,02; N, 5,95.

Eksempel 19

Fremstilling af trans-2(3 -(2-(1.2-benzisothiazolin-3-on-1.1-dioxid) ) propyl) -5-methoxv-2,3,4,4a . 9.9a-hexahvdro - IH - indeno-20 Γ2,1-clpvridinhvdrochlorid

Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,480 g) blev behandlet med 0,730 g 3-brompropyl-2-(1,2-benzisothiazolin-3-on-1,1-dioxid til opnåelse af 0,463 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 252-253°C. NMR (dg DMSO) δ 1,90 (m, 25 2H), 2,22 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,95-3,45 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 6,80 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,12 (t, IH), 8,08 (m, 3H), 8,34 (d, IH).

Teoretisk analyse (1/2 H20): C, 58,53; H, 5,98; N, 5,94. Fun- DK 171061 B1 26 det: C, 58,03; H, 5,82; N, 6,11.

Eksempel 20

Fremstilling af trans-2(4-(2-(1.2-benzisothiazolin-3-on-l.l-di-oxid) ) butyl)-5-methoxv-2,3,4,4a,9,9a-hexahvdro-IH-indeno-5 Γ 2.1-clpvridinhvdrochlorid

Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,330 g) blev behandlet med 0,48 g 4-brombutyl-2-(1,2-benzisothiazolin-3-on-1,1-dioxid til opnåelse af 0,363 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 228-230°C. NMR (dg DMSO) δ 1,90 (m, 4H), 10 2,22 (m, 4H) , 2,58 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,95-3,45 (m, 4H) , 3,60 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 6,80 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,12 (t, IH), 8,08 (m, 3H), 8,34 (d, IH).

Teoretisk analyse: C, 60,43; H, 6,13; N, 5,78. Fundet: C, 60,11; H, 6,07; N, 5,78.

15 Eksempel 21

Fremstilling af trans-2-(2-(4-fluorbenzamido)ethvl)-5-methoxv-2,3.4.4a.9.9a-hexahvdro-lH-indeno f2.1-cl pvridinhvdrochlorid

Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,310 g) blev behandlet med 0,34 g 2-brom-l-(4-fluorbenzamido)ethan til opnåelse af 0,170 20 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 242-244°C. NMR (dg DMSO) 6 1,95 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,45-2,75 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,05-3,45 (m, 4H), 3,60-3,90 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 6,80 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,13 (t, IH), 7,31 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,98 (m, IH).

25 Teoretisk analyse (1/4 H20): C, 64,54; H, 6,52; N, 6,84. Fundet: C, 64,48; H, 6,52; N, 6,81.

5-HT-selektiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen blev vist ved undersøgelse af forbindelserne i radioligand-bin- DK 171061 B1 27 dingsanalyser. Den terapeutiske aktivitet af forbindelserne blev vist in vivo ved forbindelsernes evne til at påvirke arterielt blodtryk og/eller hjertefrekvens hos forskellige forsøgsdyr, såsom den spontant hypertensive rotte (SH-rotte).

5 Vævsfremstilling til radioligand-bindingsanalyserne blev udført som beskrevet af Pedigo, Yamaraura, og Nelson, J. Neuro-chemistry, 36(1): 220-226 (1980). Sprague-Dawley-hanrotter (150-200 g) blev aflivet og hjernerne blev hurtigt fjernet og anbragt på is. Den frontale cortex omfattende den del umiddel-10 bart over striatummet og dele af den parietale cortex blev udskåret. Væv fra 6-10 rotter blev bragt sammen og homogeniseret i mindst 40 volumer tris-HCl-puffer (0,05 M, pH-værdi 7,4) under anvendelse af en Brinkman Polytron (sat på 5 for 20 sekunder) . Dette homogenat blev centrifugeret (48.000 G i 10 minut-15 ter), pelleten blev gensuspenderet og processen gentaget tre gange mere. Mellem den anden og tredje vask blev vævshomogena-tet inkuberet i 10 minutter ved 37°C. Den endelige pellet blev gensuspenderet i 100 volumer TRIS-puffer til brug ved bindingsanalysen .

20 Radioligand-bindingsaffinitet for undertyper af serotoninre-ceptoren blev bestemt ved metoden beskrevet af Pedigo, Yama-mura og Nelson, op. cit. Vævshomogenat (0,5 ml) fra frontal rottecortex sammen med forskellige koncentrationer af tritie-ret 5-HT og forsøgsforbindelser blev sat til glasrør indehol-25 dende modificeret tris-HCl-puffer til opnåelse af i hvert tilfælde et slutvolumen på 2 ml og med de følgende sammensætninger: 5,7 mM ascorbat, 10 mikromolær pargylin, 4 mM CaCl2, 50 mM TRIS-puffer; pH-værdi 7,4 ved 37°C.

Hver blanding blev inkuberet i 15 minutter ved 37°C og deref-30 ter vakuumfiltreret gennem Whatman GF/B-filtre efterfulgt af 3 5 ml vaske med kold TRIS-puffer. Radioaktivitet blev ekstraheret natten over i 3 ml scintillationsvæske og målt ved væske-scintillationsspektrometri (50% effektivitet). I alle forsøg blev tritieret 5-HT-binding defineret som forskellen mellem DK 171061 B1 28 binding i fravær og nærvær af 10 mikromolær umærket 5-HT og repræsenterede 60-80% af den samlede bundne radioaktivitet.

Bindingsparametre for mætning og lægemiddeldeplaceringsunder-søgelser blev beregnet ved henholdsvis Scatchard-analyse og 5 fra Hill-plots. Statistiske sammenligningsdata tilpasset en et-steds versus en to-stedsmodel blev foretaget under anvendelse af metoden beskrevet af Hancock et al., Mol. Pharmacol., 16: 1-9 (1979) . Høj affinitetsstederne blev bestemt til at være identiske med 5-HT^-stedet ved gennemførelse af bindingsana-10 lyserne i nærværelse af 1 mikromolær siproxatrien, en selektiv 5-HT1A-1igand.

Ved en anden undersøgelse blev en gruppe af spontant hypertensive hanrotter trænet til at være frihedsberøvet i en wire mesh cylinder i en varmekasse, idet mindst to træningscyklus-15 ser blev udført før forsøg. Rotterne blev opvarmet i ca. 1 time før blodtryksmåling, idet varmekassen blev holdt ved en konstant temperatur på 36°C. En okkluderende manchet forbundet til et programmeret sphygmomanometer blev anbragt nær halens basis hos hver rotte, og manchettens tryk blev forøget automa-20 tisk fra 0 til 250 mm kviksølv ved en hastighed på 10 mm kviksølvtryk per sekund. Det samlede tidsrum for hver inflationscyklus og deflationscyklus for manchetten var 50 sekunder og intervallet mellem cyklusser var 1 minut. En fotocelle, som var anbragt distalt i forhold til manchetten, overvågede pul-25 serne, som skyldes den fremadrettede bevægelse af blodstrømmen med hvert hjerteslag. I takt med at manchettens tryk steg, forsvandt pulsen fuldstændig ved det punkt, hvor manchettrykket var lig med og oversteg det arterielle blodtryk. Pulsen genfremkom under deflation ved ca. det samme tryk. Fem interfe-30 ransfrie signaler blev optaget for hver rotte. Rotter med et blodtryk på 180 mm kviksølv eller mere under kontrolperioden blev anvendt ved undersøgelsen.

Blodtryks- og hjertefrekvensaflæsninger blev optaget på en Model VII Grass-polygraf ved forskellige intervaller efter ind-

Claims

25 Patentkrav.

1. Hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridinforbindelser, kende -tegnet ved formlen: R^O DK 171061 B1 hvor R1 er hydrogen, halogen, mercapto, acylmercapto, alkyl-sulfido, nitro, cyano, acetyl, halogenmethyl eller alkoxyalky-len; O R er hydrogen, lavere alkyl eller aralkyl;

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen OR2 hvor R1, R2 og R3 er som defineret i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er valgt blandt: vvO · ν:ζΟ vv° vyX·· Vn^XD,09Vn>^3d1 cf O O7 DK 171061 B1 hvor R7, R8 og R9 er som defineret i krav 1.

4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er cis-2-benzyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9 , 9a-hexahydro-IH-indeno-5 [2,1-c]pyridin; trans-2-benzyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; cis-5-methoxy-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH- indeno [2,1-c] pyridin; trans-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyri-10 din; cis-5-methoxy-2-propyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; cis - 5 - hydroxy-2-propyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; 15 trans-5-methoxy-2-propyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; cis-2 - (3 - (3,3 - tetramethylen) glutarimidyl) propyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c] pyridin; trans-2- (3- (3,3-tetramethylen) glutarimidyl)propyl-5-methoxy-20 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin; cis-2-(4-(3,3-tetramethylen)glutarimidyl)butyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin; trans-2-(4-(3,3-tetramethylen)glutarimidyl)butyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin; DK 171061 B1 trans-2(3-(2-(1,2-benzoisothiazolin-3-on-l,1-dioxid))propyl)- 5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin; trans-2 (4 - (2 - (1,2 -benzoi sothi azol in- 3 - on -1,1-dioxid) ) bu tyl) - 5-methoxy-2,3,4,48,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin; 5 trans-2 - (2 - (4 -f luorbenzamido) ethyl) -5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno [2,1-c]pyridinhydrochlorid; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

5. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en antihypertensivt effektiv mængde af en forbindelse 10 ifølge krav 1 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.

5 R4 er valgt blandt hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, og 10 aryl(lavere alkyl); og R^ er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, 15 arylamidoalkylen (hvis arylgruppe eventuelt er halogensubstitueret), arylalkylen, aryl(lavere alkyl)amidoalkyliden, aryl(lavere alkyl)amidoalkylen og 20 benzoalkylendioxyalkylen, a) en gruppe med formlen: O v“wØ hvor B er en benzenring, en cyklohexanring eller en bicyklo-ring med strukturen (CHj), Λ DK 171061 B1 hvori u og v er uafhængige hele tal med en værdi på fra 1 til 3, A er CO, SO eller S02, og R7 er en bivalent alifatisk hydrocarbongruppe, 5 b) en gruppe med formlen: O R7 N \—Ra hvor q er 0 eller 1, R8 og R9 uafhængigt er hydrogen eller lavere alkyl, eller R8 og R9 sammen med det tilknyttede carbon- n atom danner en hydrocaroonring med fra 5 til 7 led, og A og R 10 er som ovenfor defineret, c) en gruppe med formlen: ^ (CH2), -K7- (CH1)' A # n hvor s og t er uafhængige hele tal fra 1 til 3, og q, A og R er som ovenfor defineret, 15 d) en gruppe med formlen O %_ v, 1 ^ R’-N O y 7 DK 171061 B1 hvor R er som ovenfor defineret, og e) en gruppe med formlen . 0 hvori er som ovenfor defineret, med det forbehold, at når q er 1, er A kun C=0, 5 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hypertension, ængstelse eller depression hos et pattedyr. 15