DK170793B1 - Dispergerbar lægemiddelformulering og fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents

Description

DK 170793 B1

Den foreliggende opfindelse angår en dispergerbar fast tør formulering, som indeholder diclofenac.

Diclofenac er et virksomt smertestillende middel og middel 5 mod arthritis. Det fås bl.a. som enterisk overtrukne tabletter og tabletter med vedvarende afgivelse indeholdende diclofenac-natrium og tillige som sukkerovertrukne tabletter af diclofenac-kalium.

Europæisk offentliggørelsesskrift nr. 255.002 beskriver 10 galeniske formuleringer med programmeret, øjeblikkelig og forsinket frigivelse omfattende en blanding af et granulat med en øjeblikkelig frigivelse og et granulat med reguleret frigivelse. Diclofenac nævnes blandt andre aktive bestanddele som mulig komponent. Der beskrives 15 ingen specifik formulering indeholdende diclofenac som fri syre eller som salt. Formuleringerne er i form af tabletter, kapsler, sukkerovertrukne kapsler og granulater til suspension eller til opløsning i egnede flydende medier, selv om det ikke klart fremgår, hvorledes den sidstnævnte 20 form er mulig i betragtning af portionen med forsinket frigivelse.

Nogle patienter kan ikke eller vil ikke sluge tabletter, og for sådanne patienter og andre er det fordelagtigt med en tablet, som dispergerer i vand eller anden egnet væske, 25 da en sådan tablet er mere acceptabel. Når lægemidlet siuges i dispergeret eller opløst form, indtræder dets virkning hurtigere.

Når diclofenac-natrium er indarbejdet i en dispergerbar tablet, opløses det, når tabletten dispergeres i vand 30 eller anden passende væske, hvorved der dannes en væske med en uønsket bitter smag. Med diclofenac-kalium fås også en væske med en bitter smag.

Det har vist sig, at denne ulempe kan afhjælpes ved at DK 170793 B1 2 dispergere diclofenac som den fri syre og ikke som et salt. Den fri syre har lav opløselighed og er praktisk taget uden smag.

5 Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en dispergerbar fast lægemiddelformulering, som indeholder findelt diclofenac som den fri syre med en partikeldiameter på 4-100 fim, 5-25 vægt-% af et disintegreringsmiddel og et farmaceutisk acceptabelt fortyndings-10 middel og eventuelt et fugtemiddel og/eller smøremiddel.

Som disintegreringsmidler kan der anvendes forbindelser, såsom raikrokrystallinsk cellulose, stivelser og stivelsesderivater. Fortrinsvis anvendes en forbindelse, der er kendt for at være et særligt godt disintegreringsmiddel, 15 såsom croscarmellose, crospovidone og natriumstivelse-glycollat. Det er i nogle tilfælde fordelagtigt at anvende en blanding af disintegreringsmidler.

Mængden af disintegreringsmiddel eller af blandinger deraf udgør fra 5 til 25%, fortrinsvis fra 5 til 15%. Det 20 foretrækkes at anvende højere koncentrationer af disintegreringsmiddel end der almindeligvis anvendes i en konventionel, dvs. ikke-dispergerbar, formulering.

Formuleringerne ifølge opfindelsen indeholder også mindst ét fortyndingsmiddel for at bibringe tabletten en 25 tilstrækkelig mængde materiale og for at lette komprimeringsprocessen, der anvendes til tabletfremstillingen. Egnede fortyndingsmidler omfatter mikrokrystallinsk cellulose, calciumhydrogenphosphat og lactose. Fortyndingsmidlets funktion kan også udøves af andre bestanddele, især 30 disintegreringsmidler.

Formuleringen ifølge opfindelsen kan også indeholde fugte-midler til opnåelse af bedre disintegrering og/eller dispersion. Egnede fugtemidler indbefatter dioctyl-natrium- DK 170793 B1 3 sulfosuccinat, polysorbater og natriumlaurylsulfat. Mængden af fugtemiddel er sædvanligvis ikke større end 0,1 vægt-%, beregnet på formuleringen.

5 Formuleringen ifølge opfindelsen kan også indeholde smøremidler, herunder strømningsfremmende midler. Egnede forbindelser omfatter fedtsyrer, såsom stearinsyre, metal-sterarater, såsom magnesiumstearat, hydrogeneret ricinusolie, talkum, og kolloidt siliciumdioxid. Smøremidler kan 10 anvendes i mængder på op til 2 vægt-%, beregnet på formuleringen.

Formuleringerne kan også indeholde farvestoffer, smagsstoffer og aromatiserende midler.

De faste lægemiddelformuleringer kan foreligge i form af 15 en simpel blanding af bestanddelene, som kan fyldes i sachetter eller små poser, der kan udtømmes i vand. De faste lægemiddelformuleringer har fortrinsvis form af tabletter.

Tabletter kan fremstilles på flere forskellige kendte 20 måder. Ved den såkaldte direkte kompressionsproces vælges et passende fortyndingsmiddel, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, calciumhydrogenphosphat i udvalgte kvaliteter eller lactose, hvorpå bestanddelene blandes og tabletteres.

25 Ved den såkaldte vådgranuleringsproces omdannes størsteparten af formuleringens bestanddele, herunder diclofenac, fortyndingsmiddel og alt eller en del af disintegreringsmidlet til granulater ved tilsætning af en væske, sædvanligvis vand, og eventuelt lidt bindemiddel. De resterende 30 bestanddele, såsom resten af disintegreringsmidlet og smøremidlerne, tilsættes derpå, og blandingen tabletteres. Hvis der skal anvendes farvestoffer og/eller smagsstoffer, kan de tilsættes på et vilkårligt trin af processen.

DK 170793 B1 4

Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 5 Diclofenac på fri syreform, lactose og en portion natrium-croscarmellose granuleres med en vandig hydroxypropy1celluloseopløsning 3 mPa.s og natriumlaurylsulfat i et fluid bed-granuleringsapparatur. Granulaterne tørres, hvorpå de blandes med resten af strækkemidlerne, og blandingen kom-10 primeres til tabletter med følgende sammensætning.

Mængde mg/tablet DICLOFENAC 46,5

Mikrokrystallinsk cellulose 100,0 15 Lactose BP 100,0

Natrium-croscarmellose 21,0

Hydroxypropylmethylcellulose 3 mPa.s 1,82 Hydrogeneret ricinusolie 1,5

Talkum (renset) 1,5 20 Natriumlaurylsulfat 0,045

Samlet vægt af tablet 272,365 mg

Eksempel 2 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilles tabletter, idet der dog anvendes calciumhydrogenphosphat i 25 stedet for den mikrokrystallinske cellulose og lactosen. Tabletterne har følgende sammenhæng: DK 170793 B1 5 Mængde mg/tablet DICLOFENAC 46,5 5 Calciumhydrogenphosphat 200,0

Natrium-croscarmellose 18,0

Hydroxypropylmethylcellulose 3 mPa.s 1,82 Hydrogeneret ricinusolie 1,5

Talkum (renset) 1,5 10 Natriumlaurylsulfat 0,045

Samlet vægt af tablet 269,365 mg

Eksempel 3

Diclofenac på fri syreform tørblandes med mikrokrystal-linsk cellulose, natrium-croscarmellose og farvende mate-15 riale. Derpå vådgranuleres massen med vand. Granulaterne blandes derpå med resten af strækkemidlerne, hvorpå blandingen komprimeres til tabletter med følgende sammensætning: Mængde 20 mg/tablet DICLOFENAC 46,5

Mikrokrystallinsk cellulose 158,5 F.D. & C. "Red No. 3” 0,3 F.D. & C. "Red No. 3/A1 Lake" 1,3 25 Solbærsmagsstof 30,0

Natrium-saccharin BP 2,5

Natriumcroscarmellose 14,5

Natriumstivelseglycollat 29,0

Hydrogeneret ricinusolie 1,5 30 Talkum (renset) 1,5

Kolloidt siliciumdioxid 4,4

Samlet vægt af tablet 290 mg DK 170793 B1 6

Eksempel 4

Diclofenac på fri syreform blandes med alle strækkemidler-ne bortset fra smøremidlet. Derefter blandes blandingen 5 med smøremidlet, og den færdige blanding komprimeres til tabletter med følgende sammensætning: Mængde mg/tablet DICLOFENAC 46,5 10 Mikrokrystallinsk cellulose 180,2 F.D. & C. "Red No. 3" 0,3 F.D. & C. "Red No. 3/Al Lake" 1,3

Solbærsmagsstof 30,0

Natrium-saccharin 2,5 15 Talkum (renset) 3,0

Hydrogeneret ricinusolie 3,0

Natrium-croscarmellose 23,2

Samlet vægt af tablet 290,0 mg

Eksempel 5 20 Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 4, hvorved der produceres tabletter med følgende sammensætning: Mængde mg/tablet 25 DICLOFENAC 46,5

Mikrokrystallinsk cellulose 180,2 F.D. & C. "Red No. 3" 0,3 F.D. & C. "Red No. 3/A1 Lake" 1,3

Solbærsmagsstof 30,0 30 Natrium-saccharin 2,5

Natrium-croscarmellose 23,2

Magnesiumstearat 6,0

Samlet vægt af tablet 290,0 mg

Claims (9)

1. Dispergerbar fast lægemiddelformulering, kendetegnet ved, at den indeholder findelt diclofenac som fri 5 syre med en partikelstørrelsesdiameter på 4-100 μία, 5-25 vægt-% af et disintegreringsmiddel, et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel og eventuelt et fugtemiddel og/eller smøremiddel.

2. Formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 disintegreringsmidlet er mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose, crospovidone, natriumstivelseglycollat, stivelse eller et derivat deraf, eller en blanding af to eller flere disintegreringsmidler.

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 15 ved, at disintegreringsmidlet anvendes i en mængde på 5-15 vægt-%.

4. Formulering ifølge et af kravene 1-3, kendeteg net ved, at fortyndingsmidlet er mikrokrystallinsk cellulose, calciumhydrogenphosphat og/eller lactose.

5. Formulering ifølge et af kravene 1-4, kendeteg net ved, at den indeholder op til 0,1 vægt-% fugtemiddel.

6. Formulering ifølge et af kravene 1-5, kendeteg net ved, at den indeholder op til 2 vægt-% smøremiddel.

7. Formulering ifølge et af kravene 1-6, kendeteg- 25 net ved, at den har form af en tablet.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af en dispergerbar fast lægemiddelformulering som defineret i krav 1-6, kendetegnet ved, at der foretages formulering ved blanding af findelt diclofenac som fri syre, et disintegrerings- 30 middel i en mængde som anført i krav 1 eller 3, et far- DK 170793 B1 maceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel og eventuelt et fugtemiddel og/eller smøremiddel.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en dispergerbar 5 fast lægemiddelformulering i form af en tablet som defineret i krav 1-6, kendetegnet ved, at formuleringen gennemføres ved at blande findelt diclofenac, et disintegreringsmiddel i en mængde anført i krav 1 eller 3, et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel og eventuelt 10 et fugtemiddel og/eller smøremiddel, hvorpå der komprimeres til tabletter.