DK169545B1 - alfa-Methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre-aminsalte, farmaceutiske præparater af disse samt deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske produkter med lipoxygenaseaktivitet og leukotrien-antagonistaktivitet og cellebeskyttende aktivitet - Google Patents
alfa-Methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre-aminsalte, farmaceutiske præparater af disse samt deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske produkter med lipoxygenaseaktivitet og leukotrien-antagonistaktivitet og cellebeskyttende aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- DK169545B1 DK169545B1 DK117590A DK117590A DK169545B1 DK 169545 B1 DK169545 B1 DK 169545B1 DK 117590 A DK117590 A DK 117590A DK 117590 A DK117590 A DK 117590A DK 169545 B1 DK169545 B1 DK 169545B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- activity
- methyl
- quinolinylmethoxy
- naphthalene acetic
- acetic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
DK 169545 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte naphthalenpropionsyresalte, der har lipoxygenaseinhiberende aktivitet og leukotrienantagonistaktivitet, og som er anvendelige som antiinflammatoriske, antiallergiske og cellebe-5 skyttende midler.
I EP-A-301.813 beskrives en ny klasse af naphthalen-pr op ionsyr eder i vater og farmaceutisk acceptable salte deraf, omfattende salte af farmaceutisk acceptable organiske og uorganiske syrer og salte af carboxylsyrefunktioneme, f.éks.
10 alkalimetal-, jordalkalimetal-, ammonium- og aminsalte. Det har nu vist sig, at visse aminsalte af en af forbindelserne af denne klasse har særlig god aktivitet i sammenligning med aktiviteten af den tilsvarende syre.
Den foreliggende opfindelse omfatter således a-methyl-15 6-(2-quinolinylmethoxy) -2-naphthaleneddikesyre-aminsalte, hvori aminen er en hydroxyalkylamin med formlen NR1R2R3, hvori Ri betyder hydrogen, phenyl, alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 1-6 carbonatomer, R2 betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 1-6 car-20 bonatomer, og R3 betyder hydroxyalkyl med 1-12 carbonatomer.
Fortrinsvis har alkyl- eller hydroxyalkylgrupperne Ri og R2 1-3 carbonatomer. Hydroxyalkylgruppen R3 har fortrinsvis 1-6 carbonatomer og kan være en polyhydroxyalkyl-gruppe.
25 Eksempler på aminsaltene er mono-, di- og triethanol- ammonium-, ethyldiethanolammonium-, n-butylmonoethanolam-monium-, tris-(hydroxymethyl)-methylammonium- og phenylmono-ethanolammoniumsalte.
Opfindelsen omfatter hydroxyalkylaminsaltene af enan-30 tiomerene af a-methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre, nemlig: S (+) -a-methyl-6- (2-quinolinylmethoxy) -2-naphtha leneddikesyre og R(-) -a-methyl-6- (2-quinolinylmethoxy) -2-naphthaleneddikesyre.
35 Endvidere angår opfindelsen farmaceutiske præparater af forbindelserne ifølge krav 1-7, samt en anvendelse af DK 169545 B1 2 forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-7 til fremstilling af farmaceutiske produkter med lipoxygenaseaktivitet og leukotrien-antagonistaktivitet og cellebeskyttende aktivitet.
Syrerne af aminsaltene ifølge opfindelsen er beskrevet 5 i EP-A-301.813. Saltene kan fremstilles ud fra syrerne ved standardmetoder, f.eks. ved omsætning af syren med en passende amin i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, og derefter udfældning af aminsaltet, f.eks. ved anvendelse af diethylether.
10 Hydroxyalkylaminsaltene ifølge den foreliggende op findelse kan formuleres til farmaceutiske præparater som beskrevet i EP-A-301.813.
Opfindelsen illustreres i de følgende eksempler.
15 Eksempel 1 S- (+ Ϊ -a-methyl-6-f2-auinolinvlmethoxy> -2-naphthaleneddike-svre-tromethaminsalt
Til en opløsning af S(+)-a-methyl-6-(2-quinolinyl-methoxy)-2-naphthaleneddikesyre (25,0 g, 69,9 mmol) i 1200 20 ml tilbagesvalende ethanol sættes en opløsning af tris-(hydroxymethyl) -aminomethan (8,47 g, 69,9 mmol) i 37 ml vand. Efter 105 minutter fjernes ethanolen i vakuum, og der tilsættes ethylether. Det fremkomne bundfald (31,0 g, 92%) frafiltreres og tørres i vakuum. Ved omkrystallisation fra 25 ethanol fås hvide krystaller med et smeltepunkt på 169-I7l°c. Analyse for: C27H30N2°6:
Beregnet: 67,77% C, 6,32% H, 5,85% N.
Fundet: 68,06% C, 6,30% H, 5,82% N.
30 Eksempel 2
Rf-t -a-Methvl-6- (2-auinolinvlmethoxv) -2-naphthaleneddikesvre--tromethaminsalt
Ved proceduren ifølge eksempel 1 omdannes R(-)-dimethyl- 6- (2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre til 35 dens tromethaminsalt.
DK 169545 B1 3
Eksempel 3 ot-Methvl-6- (2-auinolinvlmethoxy) -2-naphthaleneddikesyre--tromethaminsalt
Ved proceduren ifølge eksempel 1 omdannes a-methyl-5 6-(2-quinolinylmethoxy) -2-naphthaleneddikesyre til dens tromethaminsalt.
Eksempel 4 S ( +) -a-Methyl-e-^-quinolinvlmethoxy) -2-naphthaleneddike-10 svre-ethvldiethanolaminsalt
Titelforbindelsen fremstilles ved proceduren ifølge eksempel 1, idet tris-(hydroxymethyl)-aminomethan erstattes med en ækvivalent mængde ethyldiethanolamin.
15 Eksempel 5
Forbindelserne 5- og 12-hydroxyeicosatetraensyre (5-HETE og 12-HETE) og 5,12-dihydroxyeicosatetraensyre (5,12-diHETE) er tidlige arachidonsyre-oxidationsprodukter i li-poxygenasekaskaden, som har vist sig at mediere adskillige 20 aspekter af inflammatorisk og allergisk reaktion. Ved bestemmelsen i dette eksempel måles evnen af forbindelserne ifølge opfindelsen til at inhibere syntesen af 5-HETE af rottegly-cogen-fremkaldte polymorfnukleære leukocyter.
Bestemmelsen gennemføres på følgende måde: 25 Peritonealt PMN fås fra Wistar-hunrotter (150-250 g) , som har modtaget en intr aper i toneal injektion af 6% glycogen (10 ml). Efter 24 timer aflives rotterne ved carbondioxidinhalering, og peritoneale celler høstes ved peritoneal vaskning under anvendelse af Ca++- og Mg++-fri Hanks' 30 afbalancerede saltopløsning (HBSS). Det peritoneale exudat centrifugeres ved 400 g i 10 minutter. Efter centrifugering fjernes den vaskede væske, og cellepelleten resuspenderes i HBSS indeholdende Ca++ og Mg++ og 10 mM L-cystein til en koncentration på 2 x lo7 celler/ml. Til 1 ml portioner af 35 cellesuspensionen sættes forsøgsforbindelser eller bærestof, og der inkuberes ved 37°C i 10 minutter. Efter denne forin- DK 169545 B1 4 kubering tilsættes calciumionoforen (10 μΜ) A23187 sammen med 0,5 /xCi 14C-arachidonsyre, og der inkuberes i yderligere 10 minutter. Reaktionen stoppes ved tilsætning af iskoldt vand (3 ml) og syrning til en pH-værdi på 3,5. Lipoxygenase-5 produkter ekstraheres derefter to gange med diethylether.
De forenede etherekstrakter inddampes til tørhed under nitrogen, og remanensen genopløses i et lille volumen methanol og anbringes som pletter på forovertrukne tyndtlagschroma-tografiske plader med aluminiumbagside. Prøverne chromato-10 graferes derefter sammen med autentisk reference-5-HETE i et opløsningsmiddelsystem af hexan, ether og eddikesyre i forholdet 50:50:3. Efter chromatografi identificeres områderne knyttet til 5-HETE-standarden ved autoradiografi, udskæres og kvantificeres ved væskescintillation.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen og det ikke-steroide antiinflammatoriske middel naproxen og S(+)-a-methyl-6-(2-guinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre giver ved undersøgelse ved denne bestemmelse i et niveau på 10 μΜ følgende resultater med hensyn til inhibering af syntese af arachidon-20 syre-lipoxygenaseoxidationsproduktet 5-HETE.
TABEL I
% inhibering af 5-LO
25 Forbindelse (som 5-HETE)_ naproxen -94* S—(+)-a-methyl-6-(2-quinolinyl-30 methoxy)-2-naphthaleneddikesyre 100 S-(+)-a-methyl-6-(2-quinolinyl-methoxy)-2-naphthaleneddikesyre-tromethaminsalt 85 35 *) Den negative værdi betegner en forstærkning af 5-HETE-syntese.
Disse resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en meget betydelig aktivitet med hensyn 40 DK 169545 B1 5 til at inhibere enzymet 5-lipoxygenase.
Eksempel 6
Proceduren ifølge eksempel 5 anvendes også til bestem-5 melse af evnen af forbindelserne ifølge opfindelsen til at inhibere syntesen af arachidonsyre-cyclooxygenaseoxidations-produkterne TXB2 og PGE2.
Ved denne bestemmelse gennemføres proceduren ifølge eksempel 5.som beskrevet. Til bestemmelse af cyclooxygenase-10 aktiviteten chromatograferes prøverne imidlertid med autentisk reference-TxB2 og -PGE2 i opløsningsmiddelsystemet ethylacetat/myresyre (80:1) og den øvre fase af ethylace-tat/isooctan /eddikesyre/vand (110:50:20:100). Efter chroma-tografi identificeres områderne knyttet til TxB2- og PGE2-15 standarderne ved autoradiografi, udskæres og kvantificeres ved væskescintillation. Resultaterne beregnes som i eksempel 5.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen undersøges ved denne bestemmelse, giver det ikke-steroide antiinflammato-20 riske middel naproxen, en veletableret inhibitor af cyclooxygenase, og S(+)-a-methyl-e-i2-quinolinylmethoxy)-2-naph-thaleneddikesyre i et niveau på 10 μΜ følgende resultater med hensyn til inhibering af syntesen af arachidonsyre-cy-clooxygenaseoxidationsprodukterne TxB2 og PGE2.
25
TABEL II
% inhibering af CO
Forbindelse fsom PGE2)_' 30 naproxen 85 S(+)-a-methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre -17* 35 S(+)-a-methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre-tromethaminsalt 20 40 *) Den negative værdi betegner en forstærkning af PGE2-syn- tese.
DK 169545 B1 6
Disse resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen i modsætning til naproxen faktisk er uden cyclo-5 oxygenaseinhiberende aktivitet, idet de i det væsentlige kun har aktivitet på lipoxygenase-omsætningsvejen af arachi-donsyreoxidation.
Eksempel 7 10 Forbindelserne ifølge opfindelsen undersøges for at måle deres evne in vivo til at inhibere bronchiesammentræk-ning fremkaldt hos anæstetiserede marsvin med exogent administreret antigen.
Bestemmelsen gennemføres på følgende måde: 15 Hartley-hanmarsvin (400-700 g) sensibiliseres tre uger før udsættelse for antigen (ovalbumin-OA) på følgende måde: hvert marsvin modtager to intramuskulære injektioner, 0,35 ml af kvalitet V OA, 50 mg/ml, i hvert bagben.
Marsvinene, der har fastet natten over, men har haft 20 fri adgang til vand, anæstetiseres med 1,2 g/kg af urethan (intraperitonealt). Supplerende doser af 0,6 g/ml urethan indgives intraperitonealt efter behov. En halspulsåre og en halsvene kateteriseres til overvågning af blodtryk og til indgivelse af undersøgte forbindelser. Et duodenalt kateter 25 indføres til intraduodenale doseringsundersøgelser. Trachea hos hvert dyr kateteriseres og forbindes til en Harvard-respirator. Spontan respiration undertrykkes med succinyl-cholin (2,5 mg/kg, intravenøst, og 1,0 ml af en 0,5 mg/ml opløsning, intraperitonealt). Dyrene ventileres med en ha-30 stighed på 65 åndedræt pr. minut, og der holdes et "over-flow"-tryk på ca. 8 cm vandsøjle som basislinjetryk. Det respiratoriske "overflow"-tryk måles fra en sidearm af trachea -kat et er et, der er forbundet via en Gould- eller Beckman-tryktransducer til en passende skriver. Hvert dyr får en 35 20-30 minutters stabiliseringsperiode.
Efter stabilisering indgives der intravenøst til hvert dyr 2,5 mg/kg pyrilamin (mepyramin), 0,1 mg/kg propra- DK 169545 B1 7 nolol og 10,0 mg/kg indomethacin, henholdsvis 20, 15 og 10 minutter før udsættelsen for 10,0 mg/kg OA. Pyrilamin er en histamin-(Hi)-receptorantagonist, som anvendes for at blokere effekterne af eventuelt frigjort histamin efter OA-udsæt-5 telse. Propranolol, en ^-antagonist, indgives for at blokere refleks-bronchiedilationsmekanismer. Indomethacin, en cyclo-oxygenaseinhibitor, indgives for at inhibere produktionen af produkter af cyclooxygenase-omsætningsvejen. Den ovenfor anførte behandling medfører en leukotrien-afhængig bronchie-10 sammentrækning ved OA-udsættelse.
Forsøgsforbindelserne indgives intravenøst, peroralt eller intraduodenalt på passende tidspunkter for OA-udsæt-telsen. Der fremkaldes kun en bronchiesammentrækning pr. dyr. Til intravenøs indgivelse opløses forbindelserne i 15 saltvand eller saltvand indeholdende fortyndet natriumhydroxid, HCl eller dimethylsulfoxid afhængigt af deres opløselighed. Kontrolforsøg anvendes til at bestemme virkningerne af opløsningsmidler på de målte parametre, og forsøgsresultaterne korrigeres for eventuelle væsentlige opløsningsmid-20 deleffekter.
Ved afslutningen af forsøget aflives hvert dyr med en injektion af ca. 10 ml luft gennem halsvenekateteret.
Bronchiesammentrækningen vurderes som forøgelse i det respiratoriske "overflow"-tryk (cm vandsøjle). Ændringer 25 i blodtrykket (mm Hg) registreres også.
Forsøgsforbindelse-fremkaldte ændringer af det respiratoriske "overflow"-tryk vurderes som de procentiske ændringer i forhold til kontrolforsøg. Da der kun fremkaldes en bronchiesammentrækning pr. dyr, gennemføres der sideløbende 30 forsøg med kontroldyr og dyr, der behandles med forbindelser. Der anvendes mindst fem dyr i hver behandlingsgruppe. Net-toændringen i "overflow"-tryk måles 5 minutter efter antigenudsættelse og beregnes som følger. Basislinje-"overflow"-trykket trækkes fra "overflow"-trykket fem minutter efter 35 OA-udsættelse for hvert enkelt dyr. Der beregnes derefter en middelværdi af nettoforøgelsen i "overflow"-tryk for en DK 169545 B1 8 specifik gruppe, og standardafvigelsen beregnes for denne gruppe samt for kontrolgruppen. De gennemsnitlige ændringer i det respiratoriske "overflow"-tryk for den undersøgte forbindelse kan sammenlignes med det gennemsnitlige "over-5 flow"-tryk for kontrollen ved anvendelse af en parret t--test. Yderligere varians-analyse kan -gennemføres mellem grupper af dyr, der er behandlet med de undersøgte forbindelser på forskellig måde. Den procentiske ændring for gruppen behandlet med forbindelser i forhold til kontrolgrup-10 pen beregnes på følgende måde: % INHIBERING = [(0P2 - OP1J/OP2] X 100 hvori OPI er nettoforøgelsen i "overflow"-tryk for gruppen 15 behandlet med forbindelse, og OP2 er nettoforøgelsen af "overflow"-tryk for dens parrede kontrolgruppe.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen undersøges ved denne bestemmelse, fås der følgende resultater:
20 TABEL III
Forbindelser indgivet oralt 4 timer før fremkaldelse af bronchiesammentræknina 25
Forbindelse ED50 ma/kq S(+)-a-methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre 100 30 S(+)-a-methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre-tromethaminsalt 7 35 Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfin delsen har en overordentlig betydelig aktivitet mod oval-bumin-fremkaldt bronchiesammentrækning.
Eksempel 8 40 Forbindelserne ifølge opfindelsen undersøges endvidere DK 169545 B1 9 ved revers passiv Arthus-pleuritis-bestemmelse for at vurdere deres effektivitet ved inflammatorisk mediator-frigørelse og/eller de fluide og cellulære faser af en inflammatorisk reaktion.
5 Denne bestemmelse gennemføres på følgende måde:
En revers passiv Arthus-reaktion fremkaldes i pleura-rummet hos Lewis-hanrotter (150-200 g, har fastet natten over før forsøget) ved intravenøs indgivelse af bovint serumalbumin .(BSA, 4 mg/0,2 ml) efterfulgt 30 minutter senere 10 af injektion af kanin-anti-BSA (1 mg/0,2 ml, frysetørret IgG-f rakt ion, Organon Teknika, West Chester, PA) i det højre pieurarum under halothan-bedøvelse. Forsøgsforbindelser eller bærestof (0,5% "Tween 80") som kontrol indgives oralt i et volumen på 1 ml/100 g kropsvægt en time før anti-BSA.
15 Dyrene aflives enten på tidspunktet for maksimal eicosanoid-produktion (dvs. 5 minutter efter anti-BSA for immunoreaktivt TxB2, ti minutter for immunoreaktivt LTB4, 20 minutter for immunoreaktivt LTC4) eller på tidspunktet for maksimal neu-trophil-infiltrering (fire timer efter anti-BSA) ved carbon-20 dioxidinhalering. Pleurarummet frilægges derpå, det flydende exudat fjernes ved forsigtig opsugning, og volumenet af exudatet registreres. Til bestemmelse af cellulær infiltrering skylles pleurarummet med 3 ml 0,1% EDTA i sterilt saltvand, og vaskevæsken forenes med exudatet. Celletallet be-25 stemmes på en Coulter-tæller model ZBI. Til bestemmelse af eicosanoid-produktion mikrocentrifugeres ufortyndet pleuralt exudat, og den ovenstående væske ekstraheres med ethanol (8-10 ganges volumen). Ekstrakterne opbevares enten ved -20°C eller inddampes til tørhed under en nitrogenstrøm og 30 rekonstitueres i radioimmunobestemmelses-(RIA)-puffer.
Eicosanoider kvantificeres ved RIA ved proceduren specificeret af producenten af RIA-sættet (Advanced Magnetics, Cambridge, MA). I korte træk sættes der successivt 100 μΐ 3H-mærket eicosanoid og 100 μΐ specifikt antistof 35 til 100 μΐ ekstraheret pleuralt exudat i BGG-phosphatpuffer, som indeholder 0,01 M phosphat, 0,1% bovint gammaglobulin DK 169545 B1 10 og 0,1% natriumazid ved en pH-værdi på 7,0. Antistofbundet eicosanoid skilles fra ubundet eicosanoid ved tilsætning af 750 μΐ trækul overtrukket med 0,4% dextran (0,4% "Norit A") indeholdende 0,1% natriumazid. Blandingen centrifugeres ved 5 2000 rpm ved 5°C i 15 minutter til pelletering af trækullet og adsorberet ubundet eicosanoid. Antistofbundet mærket eicosanoid kvantificeres ved tælling i en væskescintinations tæl ler og korreleres med koncentrationen ved hjælp af en standardkurve.
10 Inflammatoriske celler angives som 106 celler/ml, pleuralt exudat angives som ml væske, og mængden af eicosa-noider i pleurarummet angives som ng/ml exudat. Middelværdien ± standardafvigelsen bestemmes for hver gruppe. Den procen-tiske inhibering (% I) af celletallet, exudatvolumenet og 15 eicosanoidproduktionen beregnes for bærestofbehandlede kontrolgrupper, og reaktionerne hos forbindelsesbehandlede rotter udtrykkes derefter som den gennemsnitlige procentiske inhibering af kontrollen. ED30 eller ED50 med 95%'s kon-fidensgrænser beregnes ved metoden ifølge Litchfield og 20 Wilcoxon, J. Pharmac. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949).
Aktiviteten af standard-midler ved denne bestemmelse er følgende: 11 DK 169545 B1 A. Inflammatorisk mediator-friaørelse;
Antiinflammatorisk ED50 (mg/kg p.o.) middel_Klasse_TxBo_LTB^_ 5
Indomethacin NSAID; CO-inhibitor o,16 12% inh.
(4 mg/kg)
Naproxen 0,24 0% inh.
10 (4 mg/kg)
Diclofenac 6,0 0% inh.
(10 mg/kg) 15 Ketoprofen 0,18 35% inh.
(10 mg/kg) BW540 Blandet CO/LO-inhibitor 19 30 20 BW755C 18 23
Phenidon 69 10 25 B. Pleural inflammation: ED30 (mg/kg p.o.) 30
Antiinflammatorisk Flydende Cellulær middel_klasse_exudat_indstrøming 35
Indomethacin NSAID; CO-inhibitor 2,5 19% inh.
(8 mg/kg)
Naproxen 3,9 29% inh.
40 (8 mg/kg)
Piroxicam 1,0 3,0 BW755C Blandet CO/LO-inhibitor 14 28 45
Phenidon 21 23
Dexamethason Steroid 0,05 0,13 Når forbindelserne ifølge opfindelsen undersøges ved denne bestemmelse, fås følgende resultater: 50 DK 169545 B1 12
TABEL VI
ed50
Forbindelse (mg/kg) 5 S(+)-a-methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)- 2-naphthaleneddikesyre 15 S(+)-a-methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre-tromethaminsalt 1,3 10
Resultaterne viser, at de undersøgte forbindelser har en meget betydelig effekt med hensyn til at inhibere frigørelsen af inflammatoriske mediatorer og med hensyn til 15 at inhibere de fluide og cellulære faser af inflammatorisk reaktion.
Claims (8)
- 2. S(+) -a-Methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthalen-10 eddikesyre-aminsalte, hvori aminen er en hydroxyalkylamin med formlen NR2R2R3 som defineret i krav 1.
- 3. R(-) -a-Methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthalen-eddikesyre-aminsalte, hvori aminen er en hydroxyalkylamin med formlen NR3R2R3 som defineret i krav 1.
- 4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3, hvor alkyl- eller hydroxyalkylgruppen R^ og R2 har 1-3 carbonatomer, og hydroxyalkylgruppen R3 har 1-6 carbonatomer.
- 5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-4, hvor gruppen R3 er en polyhydroxyalkylgruppe.
- 6. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3, hvor R^ og R2 betyder hydrogen.
- 7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor aminen er trome- thamin.
- 8. Farmaceutiske præparater af forbindelser ifølge 25 ethvert af kravene 1-7.
- 9. Anvendelse af forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-7 til fremstilling af farmaceutiske produkter med lipoxygenaseaktivitet og leukotrien-antagonistaktivitet og cellebeskyttende aktivitet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/351,119 US4960892A (en) | 1988-06-10 | 1989-05-12 | Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents |
| US35111989 | 1989-05-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK117590D0 DK117590D0 (da) | 1990-05-10 |
| DK117590A DK117590A (da) | 1990-11-13 |
| DK169545B1 true DK169545B1 (da) | 1994-11-28 |
Family
ID=23379653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK117590A DK169545B1 (da) | 1989-05-12 | 1990-05-10 | alfa-Methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre-aminsalte, farmaceutiske præparater af disse samt deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske produkter med lipoxygenaseaktivitet og leukotrien-antagonistaktivitet og cellebeskyttende aktivitet |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960892A (da) |
| EP (1) | EP0396839B1 (da) |
| JP (1) | JPH02311463A (da) |
| KR (1) | KR900018033A (da) |
| AT (1) | ATE104281T1 (da) |
| AU (1) | AU629868B2 (da) |
| CA (1) | CA1331001C (da) |
| DE (1) | DE68914646T2 (da) |
| DK (1) | DK169545B1 (da) |
| ES (1) | ES2063143T3 (da) |
| GB (1) | GB2231570B (da) |
| IE (1) | IE61967B1 (da) |
| IL (1) | IL92083A0 (da) |
| NZ (1) | NZ231255A (da) |
| ZA (1) | ZA898291B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5084575A (en) * | 1987-07-31 | 1992-01-28 | American Home Products Corporation | Quinoline substituted naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents |
| US5208344A (en) * | 1987-07-31 | 1993-05-04 | American Home Products Corporation | Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents |
| JPH0317061A (ja) * | 1989-06-13 | 1991-01-25 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規環状アントラニル酸酢酸誘導体 |
| EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| ES2058024B1 (es) * | 1992-11-10 | 1995-05-01 | Menarini Lab | Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico. |
| ES2124196B1 (es) * | 1997-06-04 | 1999-12-01 | Menarini Lab | Procedimiento para la fabricacion de una forma farmaceutica semisolida conteniendo dexketoprofeno trometamol y su utilizacion en el tratamiento topico de la inflamacion. |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| DE2134672A1 (de) * | 1971-07-08 | 1973-01-25 | Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa | Wasserloesliches acetylsalicylsaeuresalz, dessen herstellung, zubereitung und anwendung |
| US4097674A (en) * | 1975-03-17 | 1978-06-27 | Syntex Corporation | 2-Naphthylacetic acid derivatives |
| HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
| AT370721B (de) * | 1981-02-24 | 1983-04-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der |
| US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4661596A (en) * | 1985-02-21 | 1987-04-28 | American Home Products Corporation | Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4754043A (en) * | 1985-10-03 | 1988-06-28 | American Home Products Corporation | Oxazole and thiazole naphthalenes as antiallergic agents |
| US4732978A (en) * | 1985-10-03 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Novel substituted naphthyloxymethyl quinoline derivatives as anti-inflammatory and antiallergy agents |
| US4772703A (en) * | 1986-01-27 | 1988-09-20 | American Home Products Corporation | 2-(phenoxymethyl)-quinazolines as antiallergic and antiinflammatory agents |
| AU611699B2 (en) * | 1987-07-31 | 1991-06-20 | American Home Products Corporation | Naphthalene propionic acid derivatives |
| WO1998056574A1 (en) * | 1997-06-12 | 1998-12-17 | Northrop Grumman Corporation | Heat resistant composite structure |
-
1989
- 1989-05-12 US US07/351,119 patent/US4960892A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 CA CA000613074A patent/CA1331001C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-23 IL IL92083A patent/IL92083A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-10-26 JP JP1279615A patent/JPH02311463A/ja active Pending
- 1989-10-31 ZA ZA898291A patent/ZA898291B/xx unknown
- 1989-10-31 DE DE68914646T patent/DE68914646T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-31 AT AT89311231T patent/ATE104281T1/de active
- 1989-10-31 GB GB8924501A patent/GB2231570B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-31 EP EP89311231A patent/EP0396839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 ES ES89311231T patent/ES2063143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-01 IE IE351989A patent/IE61967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-03 NZ NZ231255A patent/NZ231255A/xx unknown
- 1989-11-03 AU AU44361/89A patent/AU629868B2/en not_active Ceased
- 1989-11-08 KR KR1019890016130A patent/KR900018033A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-05-10 DK DK117590A patent/DK169545B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE104281T1 (de) | 1994-04-15 |
| JPH02311463A (ja) | 1990-12-27 |
| NZ231255A (en) | 1991-02-26 |
| IL92083A0 (en) | 1990-07-12 |
| EP0396839B1 (en) | 1994-04-13 |
| GB8924501D0 (en) | 1989-12-20 |
| EP0396839A2 (en) | 1990-11-14 |
| EP0396839A3 (en) | 1991-06-05 |
| DK117590D0 (da) | 1990-05-10 |
| DE68914646T2 (de) | 1994-07-21 |
| DK117590A (da) | 1990-11-13 |
| DE68914646D1 (de) | 1994-05-19 |
| KR900018033A (ko) | 1990-12-20 |
| AU629868B2 (en) | 1992-10-15 |
| GB2231570A (en) | 1990-11-21 |
| IE61967B1 (en) | 1994-11-30 |
| GB2231570B (en) | 1992-05-20 |
| CA1331001C (en) | 1994-07-26 |
| AU4436189A (en) | 1990-11-15 |
| ZA898291B (en) | 1991-06-26 |
| IE893519L (en) | 1990-11-12 |
| US4960892A (en) | 1990-10-02 |
| ES2063143T3 (es) | 1995-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1267146A (en) | 2-naphthalens substituted quinoline compounds | |
| US5541205A (en) | Aryl-n-hydroxyureas as inhbitors of 5-lipoxygenase and anti-arteriosclerotic agents | |
| CA1283419C (en) | Substituted di-t-butylphenols | |
| DK169545B1 (da) | alfa-Methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthaleneddikesyre-aminsalte, farmaceutiske præparater af disse samt deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske produkter med lipoxygenaseaktivitet og leukotrien-antagonistaktivitet og cellebeskyttende aktivitet | |
| US4594425A (en) | Heterocyclic compounds as antiallergic agents | |
| US4642347A (en) | 3(2-quinolinylalkoxy)phenols | |
| AU618764B2 (en) | Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group | |
| US4058559A (en) | 4-Aroyl-substituted phenoxy acetic acids | |
| US5504097A (en) | N-hydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors and inhibitors of oxidative modification of low density lipoprotein | |
| US4968710A (en) | Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof | |
| US4166819A (en) | 4-Aroyl substituted phenoxy methylene-5-tetrazoles | |
| NO169648B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater | |
| AU613614B2 (en) | Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ethers | |
| US4528392A (en) | Aromatic compounds as antiallergic agents | |
| HU192056B (en) | Process for production og new tetrasolile derivatives | |
| US5066822A (en) | Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group | |
| US4554355A (en) | Heterocyclic compounds as antiallergic agents | |
| US5731310A (en) | Benzene derivatives and pharmaceutical composition | |
| JPH0717588B2 (ja) | 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類 | |
| US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives | |
| US4454155A (en) | Pharmaceutical compositions containing a mono-substituted derivative of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, and methods of using them in treating gastric and gastroduodenal ailments | |
| JPH02111759A (ja) | ヘテラゾールジアルカン酸類 | |
| Franchetti et al. | Structure-activity relations in reactivators of organophosphorus-inhibited acetylcholinesterase. 7. 1-Aryl-2-hydroxyiminomethyl-3-methylimidazolium iodides | |
| CA2081462A1 (en) | Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists | |
| US4061772A (en) | Derivatives of the 1,2-diarylethylene and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |