DK168274B1 - Næringsstoftilskud til anvendelse ved behandling af kronisk nyresvigt - Google Patents

Description

DK 168274 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår næringsstoftilskud til anvendelse ved behandling af kronisk nyresvigt (uræmi). Opfindelsen angår mere specifikt blandinger af blandede salte dannet imellem forgrenede a-ketosyrer 5 og basiske L-aminosyrer. Næringsstoftilskuddet kan an vendes i forbindelse med en diæt af 20 - 30 g/dag protein af blandet kvalitet samt et supplement af vitaminer og mineraler.

I US patentskrifter nr. 4 228 099, 4 296 127 og 4 320 146 10 omtales salte af basiske L-aminosyrer, såsom L-arginin og L-ornithin, og α-keto-analoge af forgrenetkædede essentielle aminosyrer, nemlig α-ketoisocaproat, a-keto-isovalerat og a-keto-P-methylvalerat til anvendelse ved behandlingen af leversygdomme karakteriseret ved 15 hyperammoniæ og systemisk portal encephalopati, samt til behandling af nyresvigt.

Ketosyrer med forgrenede kæder, især α-ketoisocaproat, er kendt for at udvise en nitrogen- eller protein-bevarende virkning i patienter med kronisk nyresvigt.

20 Det vil sige at ketosyrer med forgrenede kæder reducerer nitrogentabet gennem urinen. Disse ketosyrer har været anvendt til at forbedre nitrogenbalancen hos patienter, der lider af flere forskellige tilstande, som medfører tab af nitrogen.

25 Ketosyre-analoge er ligeledes kendt som værende tilstræk keligt gode ernærings-substitutter for flere af de essentielle aminosyrer. Substitution med keto-analoge i stedet for essentielle aminosyrer muliggør en reduktion i nitrogentilførslen til uræmipatienter. Reduktion af nitrogen-30 tilførsel gennem diæten kan fremkalde symptomatisk for bedring hos patienter, hvis blodurinstofnitrogenkoncentrationer er høje, simpelt hen ved at forbedre toxiciteten 2 DK 168274 B1 af selve urinstoffet. Den nitrogen-bevarende virkning af keto-analoge er imidlertid klinisk meget mere signifikant end den forventede reduktion af blodurinstofni-trogenet.

5 Det mest effektive ernæringsskema for behandling af kronisk nyresvigt i præ-dialysefasen ville ideelt være et, som opretholder såvel protein-ernæringen som energibalancen, samtidigt med at den minimerer tilførslen af sådanne komponenter af proteinholdige levnedsmidler, 10 som bidrager til den uræmiske toxicitet. Kost med højt proteinindhold forøger ikke alene niveauet af urinstof; men forøger også akkumuleringen af phosphater, sulfater og talrige organiske syrer og aminer, som er stoffer der bidrager til uræmisk toxicitet. Begrænsning af pro-15 tein og sideløbende begrænsning af phosphor synes at forsinke udviklingen af kronisk nyre-insufficiens.

Man har gjort et antal forsøg på at optimere den ernæringsmæssige behandling af kronisk nyresvigt. Man har f.eks. anvendt en proteindiæt på 20 - 30 g/dag suppleret 20 med calciumsalte af ketoanaloge af essentielle aminosyrer. Denne løsning lider imidlertid under den kendsgerning, at calciumsaltene af keto-analoge i almindelighed smager meget dårligt og at de således må indtages som overtrukne granulater eller som tabletter. Ligeledes 25 forbliver de cirkulerende koncentrationer af aminosyrer unormale under et sådan ernæringsskema, hvilket også er tilfældet ved tilskud baseret på selve de essentielle aminosyrer.

Man har for nylig til behandling af kronisk nyresvigt 30 anvendt et nyt ernæringssystem, hvori calciumsaltene af keto-analoge er erstattet af blandede salte dannet mellem α-ketosyrer med forgrenede kæder og basiske L-ami- 3 DK 168274 B1 nosyrer. Man har fundet, at disse blandede salte er mere opløselige og mindre dårligt smagende end calciumsaltene af de keto-analoge, og at de derfor kan indtages i form af pulvere opløst i vand eller frugtsaft.

5 E. Abras et al., "Mixed Salts of Basic Amino Acids with Branched-Chain Keto Acids," Metabolism and Clinical Implications of Branched Chain Amino and Ketoacids, M. Walser og J. R. Williamson, Elsevier/North-Holland New York (1981) 593; W. E. Mitch et al., "Long Term 10 Effects of New Ketoacid - Amino Acid Supplement in Pa tients With Chronic Renal Failure," Kidney Int. 22 (1982) 48 - 53.

Man har fundet at et kostbehandlingssystem, som omfatter en af disse blandinger ("EE") førte til en neutral ni-15 trogenbalance og til en forhøjelse af niveauerne for tyrosin og threonin i plasma til det normale. M. Walser et al., "Supplement Containing Amino Acids and Keto Acids," Kidney Int. 24 (1983) 285 - 289. Man opnåede for syv patienter data, der var tilstrækkelige til at 20 bedømme udviklingen af nyresvigt igennem 6 måneder før og under behandling med denne blanding. Resultaterne viste i gennemsnit en standset fremadskriden under indgift af blandingen. W. E. Mitch et al., "The Effects of Protein Restriction Plus Keto Acids on Progression 25 of Chronic Renal Failure" (Abst.) Clin. Res. 31 (1983) 437.

Yderligere forbedring af "EE" blandingen er imidlertid ønskværdig. "EE" blandingssalttilskuddet fremstilles ved at blande 10 forskellige bestanddele. Det store 30 antal bestanddele forøger såvel vanskelighederne ved fremstillingen af tilskuddet som de dertil knyttede omkostninger. Yderligere er opbevaringstiden for blandingen begrænset af opbevaringsstabiliteten for den mindst stabile af de enkelte bestanddele i blandingen, DK 168274 B1 4 idet blandinger med et stort antal bestanddele er tilbøjelige til at have en kortere levetid end blandinger med et forholdsvis lille antal bestanddele. Det er således ønskværdigt at opnå et tilskud med færre bestand-5 dele, som viser samme effektivitet som næringstilskudet "EE" med hensyn til standsning af udviklingen af kronisk nyresvigt.

Man har nu fundet forbedrede næringsstoftilskud, som indeholder færre bestanddele end "EE", men som tilve-10 jebringer de samme mængder af basiske aminosyrer og α-ketoanaloge af essentielle aminosyrer med forgrenede kæder. Disse næringsstoftilskud ifølge opfindelsen, som er nyttige ved den ernæringsmæssige behandling af kronisk nyresvigt, omfatter blandinger af salte af en 15 basisk L-aminosyre og en a-ketosyre med forgrenet kæde, idet disse blandinger er af de i krav 1 anførte art.

Udover disse blandinger af blandede salte indeholder næringsstoftilskuddet ifølge opfindelsen fortrinsvis også L-tyrosin, L-threonin og calcium-D,L-a-hydroxy-^-20 methylthiobutyrat. Disse næringsstoftilskud indgives fortrinsvis sammen med diæter med forholdsvis lavt proteinindhold C20 - 30 g/dag) suppleret med B-vitaminer, ascorbinsyre og calcium, f.eks. i form af calciumcarbo-nat eller et andet calciumsalt.

25 Tre basiske L-aminosyrer, nemlig L-ornithin, L-lysin og L-histidin, og tre forgrenede a-ketosyreanaloge af essentielle aminosyrer, nemlig a-ketoisocaproat, a-keto-isovalerat og a-keto-a-methylvalerat anvendes ved fremstillingen af de blandede salte, som er bestanddele 30 af det nævnte kendte næringsstoftilskud betegnet "EE".

Man kan fremstille ni forskellige blandede salte ved kombination af hver af disse basiske aminosyrer med DK 168274 Bl 5 hver af disse forgrenede ketosyrer. Næringsstoftilskuddet "EE" fremstilles ud fra syv sådanne blandede salte.

Man kan imidlertid fremstille ethvert næringsstoftilskud, som tilvejebringer hver af disse basiske aminosyre og 5 hver af disse forgrenede ketosyrer til det pågældende legeme ved at anvende så få som fem af sådanne blandede salte. Mindre end fem kan være påkrævet afhængigt af de ønskede mængder af hver af de seks aminosyrebestand-dele.

10 Når det drejer sig om tilskuddet "EE" skal, idet man antager, at den daglige dosering af L-histidin sikres med 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat, de øvrige bestanddele tilvejebringe følgende daglige doseringer: L-orni-thin, 21 mmol; L-lysin, 21 mmol; a-keto-P-methylvalerat, 15 14 mmol; a-ketoisovalerat, 14 mmol samt α-ketoisocaproat, 14 mmol.

Der er seks blandinger af blandede salte, som fører til de samme doseringer af basiske aminosyrer og ketosyrer som det omtalte næringsstoftilskud "EE", og 20 som er i overensstemmelse med valget af L-histidin-a-keto-isocaproat som en femte bestanddel. I hver af de seks mulige blandinger af fem blandede saltkomponenter er udeladt et par blandede salte. De seks mulige blandinger kan betegnes på følgende måde:

25 TABEL I

Betegnelse Udeladte forbindelser A L-ornithin-a-keto-P-methylvalerat L-lysin-a-ketoisovalerat B L-ornithin-a-ketoisovalerat 30 L-lysin-a-keto-p-methy1valerat C L-ornithin-a-ketoisocaproat L-lysin-a-keto-p-methy1valerat 6 DK 168274 B1 D L-ornithin-a-ketoisocaproat L-lysin-a-ketoisovalerat E L-ornithin-a-keto-Ø-methylvalerat L-lysin-a-ketoisocaproat 5 F L-ornithin-a-ketoisovalerat L-lysin-a-ketoisocaproat.

De essentielle aminosyrer med forgrenet kæde inkluderer valin, leucin og isoleucin og deres tilsvarende a-keto-analoge er α-ketoisovalerianesyre, a-ketoisocapronsyre 10 og a-keto-P-methylvalerianesyre. Disse ketosyrer med forgrenede kæder er kommercielt tilgængelige som calcium-og natriumsalte. Fremgangsmåder til fremstilling af disse ketosyrer er velkendte for fagmanden. De frie syrer kan fremstilles ud fra salte ved addition af hydro-15 genchlorid i overskud og påfølgende ekstraktion med ether og inddampning, således som det f.eks. er beskrevet i US patentskrift nr. 4 228 099.

Man fremstiller ornithin-, lysin- og histidinsalte af ketosyrer med forgrenede kæder ved at kombinere ækvimolæ-20 re mængder af aminosyrerne (som frie baser) med ketosyrer-ne og udfældning af saltene med ethanol. Fremstillingen af salte af basiske aminosyrer og α-keto-analoge er omtalt i US patentskrift nr. 4 228 099 (spalte 3, linie 59 og spalte 5, linie 2) og i US patentskrift nr.

25 4 296 127 (spalte 5, linie 49 og spalte 6, linie 64).

De basiske L-aminosyresalte af a-ketosyreanaloge af de essentielle aminosyrer med forgrenede kæder synes ikke at eksistere i nævneværdig udstrækning i fortyndet opløsning, fordi de dissocieres til aminosyrekationer 30 og ketosyreanioner. Opløseligheden i vand af mange af de basiske L-aminosyresalte af α-ketoanaloge er, således som det omtales i US patentskrift nr. 4 296 127, større end opløseligheden af den mindst opløselige af aminosyren og af den keto-analoge, der anvendes til at danne saltet.

7 DK 168274 B1 Røntgenkrystallografiske undersøgelser har tidligere bekræftet, at der dannes organiske salte frem for fysiske blandinger, når man omsætter basiske L-aminosy-rer med α-ketoanaloge, jvf. US patentskrift nr. 4 228 099.

5 De blandede salte, som anvendes i blandingerne ifølge den foreliggende opfindelse, kan dannes ved reaktion mellem de respektive basiske aminosyrer, såsom L-histidin, L-ornithin og L-lysin, med den ønskede ct-ketoanaloge af de essentielle aminosyrer med forgrenede kæder. Disse 10 blandede salte kan gengives ved følgende empiriske for mel : AK , x H20 hvori A er valgt blandt L-ornithin, L-lysin og L-histi-din, og K er en α-ketoanalog af en essentiel aminosyre 15 med forgrenet kæde, som er valgt blandt a-ketoisovalerat, a-ketoisocaproat og a-keto-P-methylvalerat, og hvori x varierer fra 0 til ca. 1. Når det drejer sig om orni-thinsaltet, foreligger der ikke noget krystalvand, og derfor x er lig med 0. Fremstillingen af L-ornithin-a-20 ketoisocaproat er omtalt i US patentskrift nr. 4 228 099 (spalte 3, linie 59 og spalte 4, linie 42).

De effektive daglige doseringer af næringsstoftilskudsblandingerne ifølge den foreliggende opfindelse vil variere i overensstemmelse med patientens vægt, sygdommens 25 omfang og andre faktorer. Gennemsnitlig daglig dosis, som antages at være effektiv ved behandlingen af kronisk nyresvigt angives for bestanddelene i hver af de seks blandinger som følger:

Blanding A: 7 mmol L-ornithin-a-ketoisocaproat, 14 mmol 30 L-ornithin-a-ketoisovalerat, 7 mmol L-lysin-oi-ketoisoca-proat, 14 mmol L-lysin-a-keto-P-methylvalerat og 4 mmol 8 DK 168274 B1 L-histidin-a-ketoisocaproat.

Blanding B: 7 mmol L-ornithin-a-ketoisocaproat, 14 mmol L-ornithin-a-keto-P-methylvalerat, 7 mmol L-lysin-a-ketoisocaproat, 14 mmol L-lysin-a-ketoisovalerat og 5 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

Blanding C: 7 mmol L-ornithin-a-ketoisovalerat, 14 mmol L-ornithin-a-keto-p-methylvalerat, 7 mmol L-lysin-a-ke-toisovalerat, 14 mmol L-lysin-a-ketoisocaproat og 4 mmol L-histidin-a-keto-isocaproat.

10 Blanding D: 14 mmol L-ornithin-a-ketoisovalerat, 7 mmol L-ornithin-a-keto-P-methylvalerat, 14 mmol L-lysin-a-ketoisocaproat, 7 mmol L-lysin-a-keto-P-methylvalerat og 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

Blanding E: 14 mmol L-ornithin-a-ketoisocaproat, 7 mmol 15 L-ornithin-a-ketoisovalerat, 7 mmol L-lysin-a-ketoiso- valerat, 14 mmol L-lysin-a-keto-P-methylvalerat og 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

Blanding F: 14 mmol L-ornithin-a-ketoisocaproat, 7 mmol L-ornithin-a-keto-P-methylvalerat, 14 mmol L-lysin-a-20 ketoisovalerat, 7 mmol L-lysin-a-keto-P-methylvalerat og 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

Blandingerne B, C og F er mere velsmagende end andre saltblandinger indeholdende tilsvarende mængdeandele af basiske aminosyrer og ketosyrer. Skønt det ovennævnte 25 blandede salt-næringstilskud "EE" er signifikant mindre ikke-velsmagende end næringsstoftilskud baseret på calciumsalte af α-ketosyrer, er smagen af blandingen ikke behagelig. For patienter, som modtager næringsstoftilskud på langtidsbasis, er smagen af dette tilskud af 30 stor betydning. Som følge heraf foretrækker man bian-

DK 168274 BT

9 dingerne B, C og F.

I de ovenfor nævnte blandinger B og C undlader man anvendelsen af det blandede salt L-lysin-a-keto-P-methyl-valerat, som man har fundet er vanskeligt at krystal-5 lisere og relativt ustabilt i sammenligning med andre blandede salte. Som følge heraf har næringsstoftilskuds-præparater, som er formuleret under anvendelse af disse blandinger, en relativt længere holdbarhedstid end andre blandinger, som tilfører basiske aminosyrer og 10 a-keto-analoge af essentielle syrer med forgrenede kæder, som tilføres ved næringsstoftilskudsproduktet "EE".

Man foretrækker derfor i særlig grad blandingerne B og C.

Skønt man kan indgive næringsstoftilskuddene ifølge 15 den foreliggende opfindelse enten peroralt eller paren-teralt, er de særligt egnede til peroral indgift. Blandingerne indgives fortrinsvis ved, at man først opløser eller suspenderer forbindelserne i en frugtsaft, såsom appelsinsaft eller grapefrugtsaft, eller i et andet 20 flydende medium såsom vand, som patienten derpå indtager. Man foretrækker især, at blandingerne opløses eller suspenderes i et surt vandigt medium, såsom gra-pejuice. Blandingerne ifølge den foreliggende opfindelse kan ligeledes indgives peroralt i tør form, såsom 25 i form af tabletter eller pulvere.

Skønt de blandede salte antages at dissociere i nogen udstrækning ved blandingen med bæremidlet, kan disso-cieringen være ukomplet, eftersom forskellige blandinger ikke smager på samme måde, således som det omta-30 les i det følgende.

Næringsstoftilskuddet ifølge den foreliggende opfindelse kan ligeledes, udover de blandinger, som specifice- 10 DK 168274 B1 ret i ovennævnte opstilling A til og med F, indeholde andre bestanddele indgående i "EE"-næringsstoftilskuddet, nemlig L-tyrosin, L-threonin og calcium-D,L-a-hydroxy-^-methylthiobutyrat. De effektive daglige doseringer 5 af disse yderligere bestanddele vil, ligesom det er tilfældet for blandingerne af blandede salte ifølge den foreliggende opfindelse, variere i overensstemmelse med patientens vægt, sygdommens omfang og andre faktorer. Den gennemsnitlige daglige dosering for hver 10 af disse yderligere bestanddele, som man tidligere har fundet er effektive, er imidlertid som følger: L-tyrosin, 20 mmol; L-threonin, 15 mmol; calcium-D,L-a-hydroxy-$-methylthiobutyrat, 2 mmol.

Man kan yderligere, udover disse bestanddele fra nærings-15 stoftilskuddet "EE", supplere blandingerne ifølge den foreliggende opfindelse med vitaminer og med mineraler, såsom ascorbinsyre (vitamin C), vitamin B kompleks, og calcium som, f.eks., calciumcarbonat, eller som "Neo-Calglucon", som er et handelsnavn for calciumgluconat 20 fra firmaet Sandoz Chemical. Derudover indgives blandingerne ifølge den foreliggende opfindelse fortrinsvis i forbindelse med en diæt baseret på 20 - 30 g/dag protein.

Man anvender fortrinsvis en proteindiæt af en kvalitet, 25 der kan beskrives som "ikke-udvalgt" eller "blandet", eftersom sådanne diæter muliggør betydelig variationsmulighed i valget af levnedsmidler, og eftersom de som følge heraf accepteres ganske godt af patienterne i sammenligning med proteindiæter af såkaldt "høj"-kvali-30 tetstypen, som er afhængig af levnedsmidler såsom æg og hytteost til at tilføre protein af såkaldt høj kvalitet. Udtrykket proteinets "kvalitet" henfører i denne forbindelse til andelen af essentielle aminosyrer tilført af proteinet i sammenligning med de tilførte ikke- 11 DK 168274 B1 essentielle aminosyrer. "Ikke-udvalgte" proteindiæter skal sædvanligvis suppleres med en blanding af essentielle aminosyrer og/eller disses keto-syreanaloge.

Den terapeutiske effektivitet ved behandlingen af menne-5 sker med kronisk nyresvigt med blandede salte af basiske aminosyrer og α-keto-analoge af essentielle aminosyrer med forgrenede kæder er tidligere blevet dokumenteret, således som det er anført ovenfor. Eftersom blandingerne af de blandede salte tilfører de samme aminosyrer 10 og ketosyrer, som det er tilfældet med næringsstoftilskud "EE", kan man forvente, at den terapeutiske effektivitet af næringsstoftilskud indeholdende blandingerne af blandede salte ifølge den foreliggende opfindelse er den samme, som den man tidligere har påvist 15 for næringsstoftilskud "EE". Hver af blandingerne af blandede salte ifølge den foreliggende opfindelse og blandingen af blandede salte for næringstilskud "EE" tilfører identiske mængder af L-ornithin, L-lysin, L-his-tidin, α-ketoisocaproat, α-ketoisovalerat og a-keto-20 3-methylvalerat.

Opfindelsen illustreres nærmere i det følgende specifikke eksempel, der beskriver den forbedrede smag af blandinger af blandede salte B, C og F ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 25 Man fremstillede seks formuleringer af et næringsstof- tilskud, som tilførte ensartede mængder af aminosyrer og ketosyrer identiske med mængderne i næringsstoftil-skuddet "EE". Således som det fremgår af den tidligere viste tabel I manglede hver af de seks formuleringer 30 to blandede salte. Hver af formuleringerne blev opløst i grapejuice, og hver af formuleringernes smag i opløsning blev bedømt af 5 normale frivillige forsøgs- 12 DK 168274 B1 personer og af 10 patienter med kronisk nyresvigt (skala: 1 = bedst, 6 = værst). De opnåede resultater ved bedømmelsen udført af normale frivillige forsøgspersoner er anført i efterfølgende tabel II.

5 TABEL II

Blanding Sum af bedømmelserne A 27 B 11 C 12 10 D 23 E 21 F 11

Friedman Statistik = 14, frihedsgrad = 5, p é. til 0,02. Disse resultater indikerer, at normale frivillige forsøgs-15 personer foretrak smagen af blandingerne B, C og F.

Patienter med kronisk nyresvigt udviste imidlertid ikke en sammenfaldende diskrimination blandt nogen af blandingerne. Ud fra den forventede evne af næringsstof-tilskuddene ifølge opfindelsen, som er en aminosyre 20 og α-keto-analog sammensætning svarende til næringsstof- tilskud "EE", til at standse udviklingen af det kroniske nyresvigt, må det imidlertid forventes, at blandingerne ifølge opfindelsen vil være nyttige ved behandling af patienter med mindre alvorlige nyresvigt, end det var 25 tilfældet med de patienter, som deltog i den ovennævnte undersøgelse. Man formoder, at smagen blandt sådanne mindre alvorligt angrebne patienter lader sig forudsige mere akkurat ud fra de resultater, som blev opnået med normale forsøgspersoner, end ud fra resultaterne opnået 30 med patienter, som led af alvorlig kronisk nyresvigt.

Smagsforsøg gennemført under anvendelse af saltblandin- 13 DK 168274 B1 ger ifølge opfindelsen såvel i form af tørre pulvere som blandet med vand indgivet i normale individer, afslørede ikke nogen statistisk signifikant foretrukken smag. Derfor er de smagsafprøvningsresultater, som var 5 opnået under anvendelse af grapejuice som bærestof, i særlig grad overraskende og uventede.

Claims (21)

1. Næringsstoftilskud til anvendelse ved behandling af kronisk nyresvigt, omfattende en blanding af salte, der er reaktionsprodukt af en basisk L-aminosyre valgt blandt L-ornithin, L-lysin og L-histidin med en a-keto-5 syreanalog af en forgrenet essentiel aminosyre valgt blandt a-ketoisocaproat, a-ketoisovalerat og a-keto-β-methylvalerat, hvilken blanding består af højst fem sådanne salte inklusive L-histidin-a-ketoisocaproat som L-histidinkilde, og disse salte tilvejebringer de 10 seks aminosyrebestanddele, hvor a-ketosyreanalogerne forekommer i proportionerne 14 mmol af både a-keto-β-methylvalerat og a-ketoisovalerat og 18 mmol a-ketoiso-caproat.

2. Næringsstoftilskud ifølge krav 1 til anvendelse ved 15 behandling af kronisk nyresvigt, omfattende L-ornithin- a-keto-8-methylvalerat, L-ornithin-a-ketoisocaproat, L-lysin-a-ketoisocaproat, L-lysin-a-ketoisovalerat og L-histidin-a-ketoisocaproat.

3. Næringsstoftilskud ifølge krav 1 til anvendelse ved 20 behandling af kronisk nyresvigt, omfattende L-ornithin- a-keto-3-methylvalerat, L-ornithin-a-ketoisovalerat, L-lysin-a-ketoisocaproat, L-lysin-a-ketoisovalerat og L-histidin-a-ketoisocaproat.

4. Næringsstoftilskud ifølge krav 1 til anvendelse ved 25 behandling af kronisk nyresvigt, omfattende en blanding bestående af L-ornithin-a-ketoisocaproat, L-ornithin-a-keto-8-methylvalerat, L-lysin-a-ketoisovalerat, L-lysin-a-keto-8-methylvalerat og L-histidin-a-ketoisocaproat.

5. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, yderligere omfatten- DK 168274 B1 de L-tyrosin, L-threonin og calcium-D, L-a-hydroxy-<)'-methylthiobutyrat,

6. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, afpasset til daglig indgivelse i patienter lidende af kronisk nyresvigt, 5 hvilken blanding består af: 7 mmol L-ornithin-a-ketoisovalerat, 14 mmol L-ornithin-a-keto-|3-methylvalerat, 7 mmol L-lysin-a-ketoisovalerat, 14 mmol L-lysin-a-ketoisocaproat, 10. mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

1. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, afpasset til daglig indgivelse i patienter lidende af kronisk nyresvigt, hvilken blanding består af: 7 mmol L-ornithin-a-ketoisocaproat, 15 14 mmol L-ornithin-a-keto-8-methylvalerat, 7 mmol L-lysin-a-ketoisocaproat, 14 mmol L-lysin-a-ketoisovalerat, og 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

8. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, afpasset til dag-20 lig indgivelse i patienter lidende af kronisk nyresvigt, hvilken blanding består af: 14 mmol L-ornithin-a-ketoisocaproat, 7 mmol L-ornithin-a-keto-8-methyIvalerat, 14 mmol L-lysin-a-ketoisovalerat, 25. mmol L-lysin-a-keto-f3-methylvalerat, og 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

9. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, afpasset til daglig indgivelse i patienter lidende af kronisk nyresvigt, hvilken blanding består af: DK 168274 B1 7 mmol L-ornithin-a-ketoisocaproat, 14 mmol L-ornithin-a-ketoisovalerat, 7 mmol L-lysin-a-ketoisocaproat, 14 mmol L-lysin-a-keto-3-methylvalerat, og 5 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

10. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, afpasset til daglig indgivelse i patienter lidende af kronisk nyresvigt, hvilken blanding består af: 14 mmol L-ornithin-a-ketoisovalerat, 10. mmol L-ornithin-a-keto-3-methylvalerat, 14 mmol L-lysin-a-ketoisocaproat, 7 mmol L-lysin-a-keto-3-methylvalerat, og 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat,

11. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, afpasset til dag-15 lig indgivelse i patienter lidende af kronisk nyresvigt, hvilken blanding består af: 14 mmol L-ornithin-a-ketoisocaproat, 7 mmol L-ornithin-a-ketoisovalerat, 7 mmol L-lysin-a-ketoisovalerat, 20 14 mmol L-lysin-a-keto-3-methylvalerat, og 4 mmol L-histidin-a-ketoisocaproat.

12. Næringsstoftilskud ifølge krav 6, og yderligere omfattende: 20 mmol L-tyrosin, 25 15 mmol L-threonin, og 2 mmol calcium-D,L-a-hydroxy-^methylthiobutyrat.

13. Næringsstoftilskud ifølge krav 7, og yderligere omfattende: DK 168274 B1 20 mmol L-tyrosin, 15 mmol L-threonin, og 2 mmol calcium-D,L-a-hydroxy-y-methylthiobutyrat.

14. Næringsstoftilskud ifølge krav 8, og yderligere 5 omfattende: 20 mmol L-tyrosin, 15 mmol L-threonin, og 2 mmol calcium-D, L-0i-hydroxy-2^methylthiobutyrat.

15. Næringsstoftilskud ifølge krav 9, og yderligere 10 omfattende: 20 mmol L-tyrosin, 15 mmol L-threonin, og 2 mmol calcium-D, L-a-hydroxy-^methylthiobutyrat.

16. Næringsstoftilskud ifølge krav 10, og yderligere 15 omfattende: 20 mmol L-tyrosin, 15 mmol L-threonin, og 2 mmol calcium-D,L-a-hydroxy-^methylthiobutyrat.

17. Næringsstoftilskud ifølge krav 11, og yderligere 20 omfattende: 20 mmol L-tyrosin, 15 mmol L-threonin, og 2 mmol calcium-D,L-a-hydroxy-^methylthiobutyrat.

18. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, yderligere omfat- 25 tende en bærervæske.

19. Næringsstoftilskud ifølge krav 18, hvor den nævnte DK 168274 B1 bærervæske er valgt blandt vand og frugtsafter.

20. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, hvor mindst ét af saltene L-ornithin-a-ketoisovalerat og L-lysin-a-keto-3-methylvalerat er udelukket fra den nævnte blan- 5 ding.

21. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, yderligere omfattende aminosyrebestanddele i proportionerne 20 mmol L-tyrosin, 15 mmol L-threonin og 2 mmol calcium-D,L-a-hydroxy-^methylthiobutyrat. 10 22. Næringsstoftilskud ifølge krav 1, hvor L-aminosy- rebestanddelene forekommer i proportionerne 21 mmol af både L-ornithin og L-lysin og 4 mmol L-histidin, hvor disse proportioner er relateret til proportionerne af α-ketosyreanalogbestanddelene i krav 1.