JP2003128534A

JP2003128534A - コリン配合輸液剤

Info

Publication number: JP2003128534A
Application number: JP2001320274A
Authority: JP
Inventors: Fumiko Sakata; 文子坂田; Shinsuke Kawai; 伸介河合; Yasuhiko Fukuda; 泰彦福田
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2001-10-18
Filing date: 2001-10-18
Publication date: 2003-05-08
Anticipated expiration: 2021-10-18
Also published as: JP4187957B2

Abstract

(57)【要約】【課題】蛋白代謝を円滑にする輸液剤を提供する。【解決手段】コリン塩を含有した糖液、電解質液、アミ
ノ酸液、またはビタミン剤を用い、これらを低栄養状態
の患者に対して、経静脈的に投与することにより、蛋白
代謝を円滑にする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、静脈栄養施行時に
使用される、蛋白代謝を円滑にする輸液剤に関する。よ
り詳細には、コリンを配合した輸液剤であり、窒素(g)
に対する非蛋白エネルギー(kcal)の比率(NPC/N)が60〜1
50、好ましくは80〜120の輸液剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、経口摂取が不能あるいは不十分な
患者に対して、静脈内に水、糖、電解質、アミノ酸、脂
肪、ビタミン、微量元素等を注入することにより栄養補
給が行われてきた。静脈栄養が必要な症例の中でも、低
栄養や外科手術、多臓器不全、多発外傷症例等の異化亢
進状態にある場合には、輸液中の窒素に対する非蛋白エ
ネルギーの比率(NPC/N比)を通常よりも低値にすること
が推奨されている。多発外傷後においては、出血に伴う
循環血流量の減少、胸部損傷に伴う組織酸素代謝の悪
化、エネルギー消費量の増大、蛋白異化亢進などがもた
らされる。そのため、エネルギーならびに窒素の要求量
が著しく増大する。一般に、健常人におけるNPC/N比は1
50〜250であるが、侵襲下や術後患者においては80〜150
が適切であるとされている（嶋岡英輝ら、JJPEN、11、1
989；田中孝也、栄養−評価と治療、11、1994；平澤博
之ら、栄養−評価と治療、11、1994）。しかしながら、
肝や腎の機能不全により、投与した栄養成分が有効に利
用されない場合が数多く見受けられ、輸液投与を開始し
ても血中アルブミン濃度は徐々に低下することが報告さ
れている。また、異化亢進状態を改善する目的で、NPC/
N比を低値にする場合、大量の水分投与を必要とする
が、多臓器不全症例の約2/3は腎不全を合併しているこ
とから、投与可能な水分量には限界があり、必要量の窒
素を投与できないことが多い。そのため、投与した窒素
の利用効率を高め、蛋白代謝を円滑にする必要がある。
これらの課題に対して、これまでにアミノ酸組成の面か
ら様々な検討がなされているが、解決はされていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、積極
的な窒素投与が必要とされる静脈栄養施行時において、
蛋白代謝を円滑にして、低栄養状態からの速やかな回復
をもたらす輸液剤を提供する点にある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の（１）
〜（１３）により上記課題を解決するものである。（１）静脈栄養施行時において使用される、コリンを含
有する輸液剤。（２）上記輸液剤は、窒素（N：単位はg）に対する非蛋
白エネルギー（NPC：単位はkcal）の比率(NPC/N)が60〜
150、好ましくは80〜120の範囲のコリン配合輸液剤。（３）上記輸液剤は、糖およびアミノ酸が下記の範囲で
混合された（１）または（２）に記載のコリン配合輸液
剤。糖 100〜300g/L、好ましくは150〜250g/L アミノ酸総量 25〜80g/L、好ましくは40〜70g/L （４）上記輸液剤は、糖としてグルコース、フルクトー
ス、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセ
ロールより選ばれる少なくとも１種類以上を含有する
（１）〜（３）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。（５）上記輸液剤は、イソロイシン、ロイシン、バリ
ン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニ
ン、トリプトファン、グリシン、アラニン、アルギニ
ン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、システ
イン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミンより
選ばれる少なくとも１種類以上のアミノ酸の遊離型、誘
導体または塩を下記の範囲で含有する（１）〜（４）の
いずれかに記載のコリン配合輸液剤。イソロイシン 0.5〜6.5g/L ロイシン 0.5〜10.0g/L バリン 0.5〜7.5g/L リジン 0.5〜7.0g/L メチオニン 0.1〜3.0g/L フェニルアラニン 0.5〜6.0g/L スレオニン 0.1〜4.0g/L トリプトファン 0.1〜2.0g/L グリシン 0.1〜5.0g/L アラニン 0.5〜7.5g/L アルギニン 0.5〜8.5g/L ヒスチジン 0.5〜6.0g/L プロリン 0.5〜6.0g/L セリン 0.5〜4.5g/L チロシン 0.05〜1.0g/L システイン 0.05〜2.0g/L アスパラギン酸 0.1〜4.0g/L グルタミン酸 0.1〜6.0g/L （６）上記輸液剤は、コリンを0.035〜3.5g/L含有する
（１）〜（５）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。（７）上記輸液剤は、ナトリウム、クロール、カリウ
ム、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、鉄、マン
ガン、ヨウ素、銅、セレンより選ばれる少なくとも２種
類以上を含有する（１）〜（６）のいずれかに記載のコ
リン配合輸液剤。（８）上記輸液剤は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｂ₁、
Ｂ₂、Ｂ₆、Ｂ₁₂、Ｃ、ニコチン酸、パントテン酸、葉
酸、ビオチンより選ばれる少なくとも１種類以上を含有
する（１）〜（７）のいずれかに記載のコリン配合輸液
剤。（９）上記輸液剤は、バッグ類に予め混合後充填されて
いる（１）〜（８）のいずれかに記載のコリン配合輸液
剤。（１０）上記輸液剤は、隔離手段により２室が形成され
た容器の第１室にコリンならびにビタミン液、第２室に
糖・電解質・アミノ酸・ビタミン液が充填されており、
これら２室を用時混合する（１）〜（８）のいずれかに
記載のコリン配合輸液剤。（１１）上記輸液剤は、隔離手段により２室が形成され
た容器の第１室にコリン、ビタミンならびにアミノ酸溶
液、第２室に糖・電解質・ビタミン液が充填されてお
り、これら２室を用時混合する（１）〜（８）のいずれ
かに記載のコリン配合輸液剤。（１２）上記輸液剤は、隔離手段により２室が形成され
た容器の第１室にアミノ酸ならびにビタミン液、第２室
にコリンならびに糖・電解質・ビタミン液が充填されて
おり、これら２室を用時混合する（１）〜（８）のいず
れかに記載のコリン配合輸液剤。（１３）上記輸液剤は、コリンがシリンジあるいはバッ
グ類に充填されており、糖・電解質・アミノ酸・ビタミ
ン液と用時混合する（１）〜（８）のいずれかに記載の
コリン配合輸液剤。（１４）上記輸液剤は、コリンが塩化コリンである
（１）〜（１３）のいずれかに記載のコリン配合輸液
剤。

【０００５】なお、本発明のコリンとしては、塩化コリ
ン、重酒石酸コリン、重炭酸コリン、コリンリン酸塩、
クエン酸二水素コリンが挙げられるが、好ましくは塩化
コリンである。

【０００６】

【発明の実施の形態】静脈栄養施行時において、低栄養
や外科手術、多臓器不全、多発外傷症例等の異化亢進状
態では、蛋白代謝を改善するためにより積極的な窒素投
与を必要とする。しかし、肝や腎の機能不全により、投
与した窒素の利用効率が低下している場合が多い。ま
た、投与水分量の制限があり、必要量の窒素が投与不可
能な場合がある。本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、
異化亢進状態にある患者に対して、コリンを配合したNP
C/N比の低い輸液剤を投与することにより、蛋白代謝が
円滑になり、低栄養状態から速やかに回復するという新
しい事実を発見した。本発明は上記知見に基づいて完成
されたものである。

【０００７】すなわち、本発明は、コリンを有効成分と
し、これを糖液、電解質液、アミノ酸液、ビタミン液ま
たは微量元素液に配合したことを特徴とする静脈栄養用
輸液剤である。本発明によれば、コリンを配合したNPC/
N比の低い（NPC/N：60〜150）輸液剤を投与することに
より、血清TP、Alb濃度ならびに肝蛋白含量が上昇し、
低栄養状態からの速やかな回復が認められる。コリン
は、S-アデノシルメチオニンに由来するメチル基化合物
の一つであり、その働きとしては、細胞膜の構成成分、
また肝における脂質代謝への関与等が知られている。今
回、われわれは、新たに蛋白代謝の賦活作用があること
を発見した。蛋白（アミノ酸）の生合成には、（１）ピ
リドキサールリン酸を含む酵素によって促進されるアミ
ノ基転移、（２）補酵素としてテトラヒドロ葉酸または
S-アデノシルメチオニンを用いる炭素１単位の転移、
（３）グルタミンのアミド窒素に由来するアミノ基転移
反応が必要である。異化亢進状態から同化に向かう過程
においては、細胞数の増加や細胞容量の増大にともない
コリンの要求量が著しく増加する。通常、経口摂取して
いる場合、コリンは食物中から1g/day程度供給される。
しかし、現在の輸液剤にはコリンが含まれていないた
め、静脈栄養施行時には外部からのコリン供給がないこ
とから、細胞膜合成ならびに脂質代謝に必要なコリンは
すべてメチオニンから合成される。そのため、投与され
たアミノ酸の中で、選択的にメチオニンが消費され、蛋
白合成に必要なメチオニンが相対的に不足する。

【０００８】蛋白の利用効率は、リービッヒの桶に例え
られるように、全体的なバランスが重要である。しか
し、コリン合成のために選択的にメチオニンが消費され
ると、アミノ酸インバランスが起こり、蛋白の利用効率
が低下する。また、アミノ基転移反応に必要なS-アデノ
シルメチオニンも不足するために、蛋白合成能も低下す
る。一方、異化亢進状態にあった肝臓では、メチオニン
からのコリン合成能は低下しており、メチオニンを添加
してもコリン欠乏状態は改善されないとわれわれは考え
た。つまり、コリンを輸液剤に配合し、コリンを供給す
ることが重要である。以上、異化亢進状態への静脈栄養
施行時には、コリンの要求量が増加していること、また
コリン合成のためにメチオニンが利用されること、メチ
オニンからのコリン合成能は低下していることから輸液
剤にコリンを配合する必要があると考えた。輸液剤にコ
リンを配合すると、メチオニン節約効果によりアミノ酸
インバランスが改善され、窒素の利用効率が良くなり、
さらに蛋白合成能が高まることにより、血清TPやAlb濃
度の上昇が認められ、栄養状態の改善効果が得られる。

【０００９】

【実施例】以下に実施例を用いて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。（実施例１）隔離手段により２室が形成された容器の第
１室に、表１に記載した糖・電解質・ビタミンならびに
アミノ酸液を調製し充填した。また、第２室に表２に記
載した塩化コリン0.5g/mL液を調製し充填した。用時混
合すると表３の組成になる。（実施例２）隔離手段により２室が形成された容器の第
１室に、表４に記載した塩化コリンを含むアミノ酸液を
調製し充填した。また、第２室に表５に記載した糖・電
解質・ビタミン液を調製し充填した。用時混合すると表
３の組成になる。（実施例３）隔離手段により２室が形成された容器の第
１室に、表６に記載したアミノ酸液とを調製し充填し
た。また、第２室に表７に記載した塩化コリンを含む糖
・電解質・ビタミン液を調製し充填した。用時混合する
と表３の組成になる。

【００１０】

【表１】

【００１１】

【表２】

【００１２】

【表３】

【００１３】

【表４】

【００１４】

【表５】

【００１５】

【表６】

【００１６】

【表７】

【００１７】（実施例４）表８に記載したNPC/N：80、
塩化コリン1g/L配合の輸液剤を調製して、輸液バッグに
充填した。（比較例１）表９に記載したNPC/N：80、コリン無配合
の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。（比較例２）表１０に記載したNPC/N：160、塩化コリン
1g/L配合の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。（比較例３）表１１に記載したNPC/N：160、コリン無配
合の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。

【００１８】

【表８】

【００１９】

【表９】

【００２０】

【表１０】

【００２１】

【表１１】

【００２２】（試験例１）実施例４、比較例１〜３で調
製した静脈栄養用輸液剤を用いて、動物実験を行った。
実験モデルとして、２週間無蛋白食を自由摂取させたラ
ットを用いた。このモデルでは、血清総蛋白(TP)濃度は
健常ラットの6.3±0.3g/dLに対して5.0±0.1g/dL、血清
アルブミン(Alb)濃度は健常ラットの3.8±0.2g/dLに対
して3.0±0.2g/dLに低下したことから、異化亢進状態に
あると判断した。これらのラットの静脈内にカテーテル
を留置して、無拘束下で実施例４、比較例１〜３の輸液
剤を３日間持続投与した。エネルギー投与量は270kcal/
kg/day、窒素投与量は1.69または3.38g/kg(NPC/N：80ま
たは160)に設定した。投与終了後、エーテル麻酔下で腹
大動脈より全採血を行い、血清を分離して、TPならびに
Alb濃度を測定した。また、肝臓を摘出して肝蛋白含量
を測定した。図１〜３に結果を示した。血清TP、Alb濃
度は、塩化コリン1g/Lを配合したNPC/N比80の実施例４
がコリン無配合である比較例１に比べて有意に高値とな
り、３日間の輸液投与により健常レベルにまで回復し
た。塩化コリン1g/Lを配合したNPC/N比160の比較例２
は、比較例３と同程度の値であった。肝蛋白は、実施例
４が比較例１に比べて有意に高値となったが、比較例２
はコリン無配合である比較例３との間に有意差は認めら
れなかった。以上の結果から、NPC/N比が80程度の輸液
剤に塩化コリンを配合することにより、投与したアミノ
酸の利用効率が良好となり、栄養状態の改善効果が得ら
れることが明らかになった。

【００２３】（実施例５）表１２に記載したNPC/N：120
の輸液剤を調製して、輸液バッグに998mL充填した。0.5
g/mLの塩化コリン水溶液を2mLシリンジに充填し、輸液
バッグに混注した。（比較例４）表１３に記載したNPC/N：120の輸液剤を調
製して、輸液バッグに充填した。（比較例５）比較例４の輸液剤のメチオニン含量を２倍
に増量した表１４に記載のNPC/N：120の輸液剤を調製し
て、輸液バッグに充填した。

【００２４】

【表１２】

【００２５】

【表１３】

【００２６】

【表１４】

【００２７】（試験例２）実施例５、比較例４、５で調
製した静脈栄養用輸液剤を用いて、動物実験を行った。
実験方法は試験例１と同様にした。エネルギー投与量は
270kcal/kg/day、窒素投与量は2.25g/kg/day（NPC/N：1
20）に設定した。図４、５に結果を示した。血清TP、Al
b濃度ならびに肝蛋白量は塩化コリン1g/Lを配合した実
施例５が、コリン無配合の比較例４あるいはメチオニン
を増量したコリン無配合の比較例５に比べて有意に高値
となった。以上の結果から、メチオニンを増量しても蛋
白代謝の改善効果は得られないことが明らかとなった。
また、NPC/N：120の輸液剤に塩化コリンを配合すると蛋
白代謝の改善効果が得られることが明らかになった。

【００２８】

【発明の効果】以上、詳述したように本発明によれば、
積極的な窒素投与が必要とされる静脈栄養施行時におい
て、蛋白代謝を円滑にして、低栄養状態からの速やかな
回復をもたらす輸液剤を提供する点にある。

【図面の簡単な説明】

【図１】血清TP濃度（試験例１）

【図２】血清Alb濃度（試験例１）

【図３】肝蛋白量（試験例１）

【図４】血清TP・Alb濃度（試験例２）

【図５】肝蛋白量（試験例２）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA12 BB13 BB17 CC21 CC22 CC29 CC50 FF11 4C086 AA01 EA01 MA01 MA03 MA04 MA17 MA66 NA04 NA11 ZC02 ZC21 4C206 AA01 FA42 FA53 MA01 MA03 MA04 MA37 MA86 NA04 NA11 ZC02 ZC21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】静脈栄養施行時において使用される、コリ
ンを含有する輸液剤。
【請求項２】上記輸液剤は、窒素（N：単位はg）に対す
る非蛋白エネルギー（NPC：単位はkcal)の比率(NPC/N)
が60〜150、好ましくは80〜120の範囲のコリン配合輸液
剤。
【請求項３】上記輸液剤は、糖およびアミノ酸が下記の
範囲で混合された請求項１または２に記載のコリン配合
輸液剤。糖 100〜300g/L、好ましくは150〜250g/L アミノ酸総量 25〜80g/L、好ましくは40〜70g/L
【請求項４】上記輸液剤は、糖としてグルコース、フル
クトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、
グリセロールより選ばれる少なくとも１種類以上を含有
する請求項１〜３のいずれかに記載のコリン配合輸液
剤。
【請求項５】上記輸液剤は、イソロイシン、ロイシン、
バリン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレ
オニン、トリプトファン、グリシン、アラニン、アルギ
ニン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、シス
テイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミンよ
り選ばれる少なくとも１種類以上のアミノ酸の遊離型、
誘導体または塩を下記の範囲で含有する請求項１〜４の
いずれかに記載のコリン配合輸液剤。イソロイシン 0.5〜6.5g/L ロイシン 0.5〜10.0g/L バリン 0.5〜7.5g/L リジン 0.5〜7.0g/L メチオニン 0.1〜3.0g/L フェニルアラニン 0.5〜6.0g/L スレオニン 0.1〜4.0g/L トリプトファン 0.1〜2.0g/L グリシン 0.1〜5.0g/L アラニン 0.5〜7.5g/L アルギニン 0.5〜8.5g/L ヒスチジン 0.5〜6.0g/L プロリン 0.5〜6.0g/L セリン 0.5〜4.5g/L チロシン 0.05〜1.0g/L システイン 0.05〜2.0g/L アスパラギン酸 0.1〜4.0g/L グルタミン酸 0.1〜6.0g/L
【請求項６】上記輸液剤は、コリンを0.035〜3.5g/L含
有する請求項１〜５のいずれかに記載のコリン配合輸液
剤。
【請求項７】上記輸液剤は、ナトリウム、クロール、カ
リウム、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、鉄、
マンガン、ヨウ素、銅、セレンより選ばれる少なくとも
２種類以上を含有する請求項１〜６のいずれかに記載の
コリン配合輸液剤。
【請求項８】上記輸液剤は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、
Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₆、Ｂ₁₂、Ｃ、ニコチン酸、パントテン
酸、葉酸、ビオチンより選ばれる少なくとも１種類以上
を含有する請求項１〜７のいずれかに記載のコリン配合
輸液剤。
【請求項９】上記輸液剤は、バッグ類に予め混合後充填
されている請求項１〜８のいずれかに記載のコリン配合
輸液剤。
【請求項１０】上記輸液剤は、隔離手段により２室が形
成された容器の第１室にコリンならびにビタミン液、第
２室に糖・電解質・アミノ酸・ビタミン液が充填されて
おり、これら２室を用時混合する請求項１〜８のいずれ
かに記載のコリン配合輸液剤。
【請求項１１】上記輸液剤は、隔離手段により２室が形
成された容器の第１室にコリン、ビタミンならびにアミ
ノ酸液、第２室に糖・電解質・ビタミン液が充填されて
おり、これら２室を用時混合する請求項１〜８のいずれ
かに記載のコリン配合輸液剤。
【請求項１２】上記輸液剤は、隔離手段により２室が形
成された容器の第１室にアミノ酸ならびにビタミン液、
第２室にコリンならびに糖・電解質・ビタミン液が充填
されており、これら２室を用時混合する請求項１〜８の
いずれかに記載のコリン配合輸液剤。
【請求項１３】上記輸液剤は、コリンがシリンジあるい
はバッグ類に充填されており、糖・電解質・アミノ酸・
ビタミン液と用時混合する請求項１〜８のいずれかに記
載のコリン配合輸液剤。
【請求項１４】上記輸液剤は、コリンが塩化コリンであ
る請求項１〜１３のいずれかに記載のコリン配合輸液
剤。