DK166759B1 - Farmaceutisk praeparat med synergistisk antibakteriel virkning samt fremgangsmaade til dets fremstilling - Google Patents
Farmaceutisk praeparat med synergistisk antibakteriel virkning samt fremgangsmaade til dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK166759B1 DK166759B1 DK284787A DK284787A DK166759B1 DK 166759 B1 DK166759 B1 DK 166759B1 DK 284787 A DK284787 A DK 284787A DK 284787 A DK284787 A DK 284787A DK 166759 B1 DK166759 B1 DK 166759B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- coli
- fic
- physiologically acceptable
- synergistic effect
- strain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 166759 B1
Det er Kendt, at antibiotika fra klassen af cephalo-sporiner, såsom cefotaxim, cefodizim eller cefpirom, egner sig fortrinligt til behandling af bakterielle infektioner, men at den antibakterielle virkning over for bestemte gram-5 positive og gramnegative aerobe og især anaerobe kim ikke altid er tilstrækkelig.
Antibiotika fra gruppen af penemer, f.eks. den fra EP offentliggørelsesskrift nr. 0.170.028 kendte 5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-l-10 azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carboxylsyre, har en antibakteriel virkning, som dræber mange sygdomsfremkaldere, overfor hvilke cephalosporiner kun er lidt virksomme.
Fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 0.120.613 er det kendt, at der mellem bestemte penemer og penicilliner eller 15 cephalosporiner kan forekomme synergistiske virkninger.
Overfor de dér beskrevne penem-cephalosporin-kombinationer udmærker de her omhandlede præparater sig ved en væsentligt højere antibakteriel virkning.
I J. Antibiot. 33, nr. 12, 1417-1424 (1980) er det 20 angivet, at carbapenemerne C 19393 S2 og H2 er /3-lactamase-inhibitorer, der sammen med ampicilliner og cefotiam er synergistisk virksomme over for kliniske isolater, der udviser en resistens mod Ø-lactam-antibiotika.
Det fremgår af GB offentliggørelsesskrift nr.
25 2.017.493, at cefoperazon og bestemte derivater deraf sammen med /3-lactamase-inhibitorer, der har en /?-lactamring, såsom ganske bestemte penicilliner, cephalosporiner eller clavu-lansyre, udviser en synergistisk virkning.
Det har nu vist sig, at cephalosporiner i kombination 30 med bestemte penemer på overraskende måde har en tydeligt synergistisk antibakteriel virkning.
Opfindelsen angår således et farmaceutisk præparat med synergistisk antibakteriel virkning og indeholdende en cephalosporin og et penem-antibiotikum, og dette præparat 35 er ejendommeligt ved, at det indeholder DK 166759 B1 2
a) et cephalosporinderivat med den almene formel I
H H
N-^C-CONH^-KS (i) 5 H2N-JLJ N-OR1 J—NyT-Rj coor3 hvori betyder hydrogen, C1_4-alkyl eller carboxy-C1_4-alkyl, 10 og gruppen =N-0R1 står i syn-stilling, r2 betyder hydrogen, methyl, methoxy, vinyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl, -CH2S-X, hvor X betyder
15 I 3 I « I II
-L -ch2cooh , -IL N , -I* N
s-^ XN——CH3 h3c 20 N--N \
II II \ N
-«L N CH3 eller ^-OH ,
-CH2-CH2-N xn-X
xch3 25 (+)^-v
30 Y
hvor Y = hydrogen, C1«.4-alkylthio, C1_4-alkoxy eller C3_5-cycloalkyl,
O O
-ch2-1Q -oh 2iQ
hvorhos de tilkondenserede ringe også kan stå i 3,4-stilling og også kan være afbrudt af oxygen, 40 DK 166759 B1 3 -CH2 ' -CH, thienopyridinio-methyl, furopyridinio-methyl eller 5-methyl-tetrazol-2-yl-methyl, og 10 R3 betyder hydrogen, en fysiologisk acceptabel kation, en fysiologisk acceptabel estergruppe eller - i tilfælde af, at der i R2 optræder strukturen -ch2-n r 15 \ - en negativ ladning, og
(b) et penem-antibiotikum med den almene formel XI
OH
o coor4 hvori 25 Z betyder OOHH ™ -°{J. -Gi .*-CP.
3o ^y®30 .^y50^ -CH20-C0NH2, -S-(CH2)2-0-C0NH2 eller -S-(CH2)3-S02NH2, og R4 betyder hydrogen, en fysiologisk acceptabel kation 35 eller en fysiologisk acceptabel estergruppe.
DK 166759 B1 4
De ifølge opfindelsen anvendte aminothiazol-cephalospo-riner og deres fysiologisk acceptable salte eller estere er f.eks. beskrevet i DE offentliggørelsesskrifterne nr.
2.702.501, 2.713.272, 2.715.385, 2.810.922, 2.921.316 og 5 2.922.036, i EP offentliggørelsesskrift nr. 0.064.740, i US
patentskrifterne nr. 4.278.793 og 4.501.739 og i GB offentliggørelsesskrifterne nr. 2.105.334 og 2.105.335.
Penem-antibiotika med formlen II beskrives f.eks. i EP offentliggørelsesskrifterne nr. 0.069.377 og 0.170.028, 10 GB offentliggørelsesskrift nr. 85.20631, EP offentliggørelsesskrift nr. 121.502, GB patentskrift nr. 2.097.786 og BE patentskrift nr. 898.603.
Hvis R^ i formlen I betyder C1_4-alkyl, kommer f.eks. methyl, ethyl og propyl i betragtning, fortrinsvis methyl.
15 Hvis R^ betyder carboxy-C1_4-alkyl, er f.eks. carb- oxymethyl, carboxyethyl og carboxypropyl, fortrinsvis gruppen -CH2“COOH, især dog gruppen 0Π,
-c--C00H
20 ^CH af interesse.
Af de ovenfor anførte substituerede pyridinium-methyl-grupper foretrækkes 2,3-cyclopenteno- og 2,3--cyclohexeno-pyridinium-methyl, samt 4-methylthio-, 4-25 -cyclopropyl- og 3-methoxy-pyridinium-methyl, og ligeledes 3,4-cyclopenteno- og 3,4-cyclohexeno-pyridinium--methyl.
Af ganske særlig interesse er ifølge opfindelsen de forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder methyl, og 30 1*2 betyder -C^-OCOCH^ (cefotaxim), -CH^S (cefodizim) ,
35 H,C
J \
N—N
-CH2S —/ OH (ceftriaxon) , νς DK 166759 B1 5
N—N
„ I H (cefmenoxim) eller -CH2&SalCH3 (cefpirom) , eller betyder -CÆ^COOH, og R2 betyder -CH=CH2 (cefixim), 10 hvor cefodizimet, cefpiromet og ceftriaxonet/ især cefo-taximet, inden for denne gruppe endnu en gang indtager en fortrinsstilling.
Hvis R2 betyder en -CH2-pyridinium*-forbindelse, fås carboxylgruppen i den almene formel I som et indre salt 15 (-C00(“)).
Af penem-antibiotikaene foretrækkes især sådanne med den almene formel II
OH
J i 2 ° H3C'—S · S.
J-L>z m> 0 OOOR.
4 hvori ^ ^ _ OCNH- _ .CN _ cottj Z kan betyde .0^~^ -oJj^"^ 30 -CH2-0-C0NH2, -s-(CH2)2-0-C0NH2 eller -S-(CH2)3-S02NH2, og 35 R4 betyder hydrogen, en fysiologisk acceptabel kation eller en fysiologisk acceptabel estergruppe. Af de ovenfor anførte, substituerede phenoxy- og phenylsubstituenter foretrækkes grupperne
O
DK 166759 B1 6 5 . o-^J^-caa, o-^-socs3 ' ^O"™ ^ /-^80°¾ -£^>røo ' “w ' “O*50™3 09 “w 10 15 hvor 4-carbamoyl-phenoxygruppen (HRE 664) endnu en gang særlig skal fremhæves.
Ifølge opfindelsen er således en kombination af cefodizim eller cefpirom ganske særlig interessant, især dog af cefotaxim og penem HRE 664.
20 Rg og Rg kan betyde hydrogen eller en fysiologisk acceptabel kation, såsom en alkalimetalkation, fortrinsvis kalium eller natrium, især natrium, eller også andre litteraturkendte, fysiologisk acceptable salte med jord-alkalimetal- eller organiske ammoniumioner (se f.eks.
25 US patentskrift nr. 4.278.793).
Rg og R4 kan endvidere betyde en især for enteral anvendelse interessant, fysiologisk acceptabel estergruppe, såsom en acyloxymethyl- eller acyloxyethylgruppe med 2-12, fortrinsvis 2-6 carbonatomer, i acyldelen, fortrins- 30 vis acetoxymethyl, l’-(acetoxy)ethyl eller pivaloyloxy- methyl, 5-methyl-l,3-dioxalen-2-on-4-yl-methyl, eller andre, fysiologisk acceptable estere som f.eks. beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 0.170.028.
Fremstillingen af de her omhandlede komponenter til 35 kombinationen af virksomme stoffer beskrives f.eks. i de ovenfor anførte patentbeskriveiser.
DK 166759 B1 7
Den her omhandlede kombination af cephalosporiner og penemer virker stærkt antibakterielt og er derfor særlig velegnet til behandling af bakterielle infektioner·. Væsentlig er den kendsgerning, at virkningen af de to komponenter 5 ikke forholder sig additivt, men at der tværtimod fremkommer en uventet, stærkt synergistisk virkning.
Selv ved kim, overfor hvilke en enkeltkomponent alene ikke har nogen signifikant antibakteriel virkning, observeres i kombinationen en synergistisk virkning.
10 De her omhandlede præparater omfatter således et kimspektrum ved lave minimale hæmningskoncentrationer, som ikke opnås af enkeltkomponenterne.
Af de nævnte grunde er det her omhandlede præparat enkeltkomponenterne overlegent ved behandlingen af bakteri-15 elle infektioner. Det muliggør, at der tilføres lavere doseringer af enkeltkomponenterne, og at der alligevel opnås et bedre behandlingsresultat.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant præparat, som er ejendommelig ved, at man 2 0 bringer a) et cephalosporinderivat med den almene formel I ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en fysiologisk acceptabel ester deraf og b) et penem-antibiotikum med den almene formel II ifølge 25 krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en fysiologisk acceptabel ester deraf sammen med et fysiologisk acceptabelt bærestof og eventuelt yderligere hjælpe- eller tilsætningsstoffer på en egnet indgivelsesform.
30 Opfindelsen angår endvidere ganske alment et far maceutisk præparat af den her omhandlede sammensætning, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det ved siden af hinanden i ublandet form indeholder a) et cephalosporinderivat med den almene formel I ifølge 35 krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en fysiologisk acceptabel ester deraf, og DK 166759 B1 8 b) et penem-antibiotikum med den almene formel II ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en fysiologisk acceptabel ester deraf og udgør et kombinationspræparat til samtidig, delt og/eller 5 tidsmæssigt inddelt anvendelse ved behandlingen af bakterielle infektioner.
Doserne af cephalosporinderivatet og penem-antibioti-kummet vælges i de her omhandlede præparater fortrinsvis således, at enkeltkomponenterne endnu ikke ville udvise nogen 10 tilstrækkelig eller fuldstændig virkning. Dagsdosen af de her omhandlede kombinationer (sum af enkeltkomponenter) ligger på mellem 1 og 16 g, fortrinsvis 4-8 g. Forholdet mellem enkeltkomponenterne i kombinationen kan ligge på mellem 1:9 og 9:1, fortrinsvis mellem 1:5 og 5:1. Dosen i 15 en indgivelsesenhed kan f.eks. være mellem 50 og 2000 mg.
Da fremstillingen af cephalosporinkomponenten i reglen er mindre besværlig og således også billigere end fremstillingen af penem-antibiotikummet, vil man allerede af denne grund foretrække en kombination ifølge opfindelsen, 20 hvori cephalosporinandelen ligger højere end penemåndelen.
De her omhandlede præparater eller produkter kan indgives, par enter alt eller oralt. Foretrukket er den parenterale indgivelse.
De kemoterapeutisk anvendelige, her omhandlede kombina-25 tioner af de virksomme stoffer kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af de aktive stoffer sammen med bærestoffer, og som egner sig til enteral og parenteral indgivelse. Således er injicerbare opløsninger fortrinsvis isotoniske, vandige 30 opløsninger eller suspensioner, som kan steriliseres, og som kan indeholde hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, fugte- og/eller emulgeringsmidler, opløselighedsfor-midlere, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller pufferbestanddele. De her omhandlede farmaceutiske præpara-35 ter, som, om ønsket, kan indeholde yderligere kemoterapeutisk værdifulde stoffer, fremstilles f.eks. ved konventionelle fremgangsmåder.
9 DK 166759 B1 0 Den her omhandlede kombination opløses til parenteral indgivelse fortrinsvis umiddelbart før anvendelsen i sterilt vand eller - om nødvendigt - en pufferopløsning, såsom en phosphat- eller carbonatpuffer, som sædvanligvis anvendes til disse fonnål, og den indgives herefter.
5
De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen .
Eksempel 1
Virkningen af kombinationen af natriumsaltet af 10 5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-carbamoylphenoxy)-7-oxo-
-4-thia-l-aza-bicyclo [3.2.0]hept-2-en-carboxylsyre (HRE
664, i tabellen angivet ved (1)) og natriumsaltet af cefotaxim (2) mod grampositive og gramnegative forsøgs- stammer. Til konstatering af synergismen fremstilles bian-15 dinger af forbindelsen (1) med forbindelsen (2) i forholdet 1:1, 1:2 og 1:3. MHK-værdierne afprøves i forhold til enkeltstofferne.
Tabel I
20 MHK i mg/1 (1) (2) (1) : (2)
Kim_alene alene 1:1 1:2 1:3
Staph. SG 511 0,062 2 0,125 0,125 0,125 25 Staph. 285 0,062 2 0,125 0,125 0,125
Staph. 503 0,062 2 0,125 0,125 0,125
Kl.aerog. 1082E 0,5 1 0,5 0,5 0,5
Citrob. 82 Cull. 1 2 0,5 0,5 0,25 30
Eksempel 2
Virkningen af kombinationen af (1) og (2) mod kliniske isolater med resistens mod cephalosporinkomponenterne.
35 DK 166759 B1
Tabel II
10 o MHK i mg/1 (1) (2) (1) : (2) 5 Kim_alene alene 1;1 1;2 1:3
Staph. 789 4 64 4 4 8
Staph. 22130 2 32 4 4 4
Strept. D 756 8 64 4 4 4
Strept. D Eder 8 64 4 4 4 10 Strept. faecium D 8 64 8 16 8
Citrob. 2901 8 64 4 4 4
Ent. cl. M 423 4 64 2 2 4
Ent. cl. M.447 16 64 16 8 8
Ent. cl. P99 2 64 2 2 2 15
Eksempel 3
Virkningen af kombinationen af (1) og (2) mod anaerobe kim.
20 Tabel III
MHK i mg/1 (1) (2) (1) : (2)
Kim alene alene ^^ ^. 2 -j. ^ 25 B.fragilis 312 0,125 128 0,125 0,25 0,25 B.fragilis 960 0,125 16 0,125 0,125 0,125 B.fragilis 17390 0,25 8 0,25 0,5 0,25 B.fragilis 18125 0,25 2 0,25 0,25 0,25 B.ovatus 103 0,125 64 0,125 0,125 0,125 30 .B.vulgatus 1446 0,125 64 0,125 0,125 0,125 B.thetaiotaomicron 123 0,125 64 0,125 0,125 0,125
Sph. varias 5262 0,25 64 0,5 1 1
Cl. tetani 19406 0,25 8 0,5 0,5 0,5 35 o DK 166759 B1 11
Eksempel 4
Kombinationen af kaliumsaltet af penem-forbindelsen 5R, 6S-3-(2-carbamoyloxy-ethylthio)-6-(lR-hydroxyethyl)-7--oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carboxylsyre (3) 5 med forbindelsen (2) afprøves ved 3 stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 4 0,5 karak-10 teristiskefor en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Tabel IV 15 FIC-værdier for en kombination af
Stamme_penemet (3) med cephalosporinet (2) E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,75 * E. coli 2138E 0,5 on
Citrobacter freundii 8090 0,281 FIC-værdien på 0,75 taler for en overadditiv virkning.
25 Eksempel 5
Kombinationen af kaliumsaltet af penem-forbindelsen 5R,6S-(IR-hydroxy-ethyl)-3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4--thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (4) med forbindelsen (2) afprøves ved 3 stammer af E. coli og en 30 stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis.
137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier < 0,5 karakteristisk for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 35 viser en additiv gensidig påvirkning.
Tabel V
DK 166759 B1
O
12 FIC-værdier for en kombination af
Stamme_penemet (4) med cephalosporinet (2) 5 E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,375 E. coli 2138E 0,5
Citrobacter freundii 8090 0,091 10 Eksempel 6_
Kombinationen af natriumsaltet af penem-forbindelsen 5R,6S-3-(3-carbamoyl-phenyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4--thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (5) med forbindelsen (2) afprøves ved 3 stammer af E. coli og en 15 stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den 'fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis.
137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0/5 karakteristisk for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 20 viser en additiv gensidig påvirkning.
Tabel VI
FIC-værdier for en kombination af penemet
«C
Stamme_(5) med cephalosporinet (2)_ E. coli 2136E 0,375 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,375
Citrobacter freundii 8090 0,125 30
Eksempel 7
Cephalosporiner, som angivet ovenfor som eksempel, har for det meste over for grampositive kim, såsom
Stafylokokker og mod grannegative anaerobe kim en ringere 35 virkning end over for gramnegative aerobe sygdomsfremkaldere (se også Seibert med flere, Infection, Volume 11 (1983) 5, 275-279).
O
13 DK 166759 B1
Penem'er har derimod i reglen en bedre antibakteriel virkning over for grarapositive kokker og anaerobier end over for gramnegative kim (se også Bauernfeind, J. Anti-microb. Chemother 15, 111, 1985).
5 Tabel VII viser for eksempler med en kombination af en del penem og tre dele cephalosporin en overlegenhed i den antibakterielle virkning for kombinationen i forhold til enkeltkomponenterne. Kombinationspræparatet udligner svagheden i det antibakterielle spektrum for begge præparater og har 10 således et bredere antibakterielt spektrum, hvilket gør det særdeles velegnet til behandling af bakterielle infektioner uden forudgående dyrkning.
Tabel VII
15 MHK i mg/1 HRE 664 Cefotaxim (1) : (2) Stamme_yj_(2)_1;3
Strept. D 756 8 64 4 20
Strept. D Eder 8 64 4
Strept. D 21777 8 64 4
Strept. D 26777 8 64 4
Citrob. 2901 8 64 4
Citrob. 82 Cull. 1 2 0,25 25
Ent. cl. M 447 16 64 8
Ent. cl. 2240 Cull. 2 0,062 0,015 E. coli 2139E 1 0,031 0,015
Kl. pneu. 1976E T 0,062 0,031 3Q B. vulgatus 1446 0,125 64 0,125 B. distasonis 1366 0,25 0,125 0,125 35 14 DK 166759 B1
O
Eksempel 8
Kombinationen af natrium-5R,6S-6-(IR-hydroxyethyl)--3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept--2-en-2-carboxylat (1) med cefotaxim afprøves ved tre stam-5 mer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (PIC-index) ifølge Berenbaum, J.
Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier 10 på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0,312 E. coli 2137E 0,312 E. coli 2138E 0,249
Citrobacter freundii 8090 0,094 20
Eksempel 9
Kombinationen af natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)--3-(4-methyl-sulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-25 [3.2.0]hep-2-en-2-carboxylat (6) med cefotaxim (2) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) iføl” ge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge den-30 ne er FIC-værdier < 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
35 W DK 166759 B1 15 o
Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0.379 E. coli 2137E 0.5 5 E. coli 2138E 0.282
Citrobacter freundii 8090 0.5 10 Eksempel 10
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(4-methylsulfinyl-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (7) med cefotaxim (2) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
15 Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig på-20 virkning.
Stamme_FIC-index_ E. coli 2136E 0.379 95 E. coli 2137E 0.320 E. coli 2138E 0.374
Citrobacter freundii 8090 0.047 30 Eksempel 11
Kombinationen af natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)- -3-(3-sulfamoyl-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (8) med cefotaxim (2) afprøves ved 3 stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. 35
Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den 16 DK 166759 B1
O
"fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136.Ifølge denne er FIC-værdier < 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig på-5 virkning.
Stamme_FIC-index_ E. coli 2136E 0,379 10 E. coli 2137E 0,379 E. coli 2138E 0,379
Citrobacter freundii 8090 0,312 15 Eksempel 12
Kombinationen af kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3--(3-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (9) med cefotaxim (2) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
20 Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirk- 25 ning.
Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0.383 30 E. coli 2137E 0.383
E. coli 2138E 0.18S
Citrobacter freundii 8090 0.0935 35
O
17 DK 166759 B1
Eksempel 13
Kombinationen af natrium-5R,6S-3- (4-cyanophenoxy)-6-- (IR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept--2-en-2-carboxylat (10) med cefotaxim (2) afprøves ved tre 5 stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978) , 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 4 0»5 karakteristiske for en synergistisk virk-10 ning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme _FIC-index 15 E. coli 2136E 0,5 E. coli 21370 0,25 E. coli 2138E 0,25
Citrobacter freundii 8090 0,75 20
Eksempel 14
Kombinationen af natriumsaltet af 5R,6S-6-(lR--hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-l-aza- 25 bicyclo[3.2.0]hept-2-en-carboxylsyre (1) med cefodizim (11) afprøves ved tre stammer af E. coli. Som målestok for den * synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis.
137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 4 0,5 karakte-
oU
ristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
35
Stamme_FIC-index 18 DK 166759 B1 o E.coli 2136E 0,49 5 E.coli 2137E 0,5 E.coli 2138E 0.37
Citrobacter freundii 0,186 10 Eksempel 15
Kombinationen af natrium-5R, 6S-6- (lR-hydroxyethyl) --3- (4-methylsulf inylphenyl) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) med cefodizim (11) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter 15 freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier £. 0,5 karakteristiske for en syner-gistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv 20 gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0.155 25 E. coli 2137E 0.498 E. coli 2138E 0.374
Citrobacter freundii 8090 0.375 30 35 DK 166759 B1 19 o
Eksempel 16
Kombinationen af natrium-5Rf 6S-3-(4-methylsulfinyl-phenoxy) -6- (lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) med cefodizim (11) afprø-5 ves ved tre stammer E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FlC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier <£0,5 karakteristiske for en synergistisk 10 virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning .
Stamme _FIC-index 15 E. coli 2136E 0.5 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138E 0.249
Citrobacter freundii 8090 0.140 20 25 Eksempel 17
Kombinationen af kalium-5R, 6S-6- (lR-hydroxyethyl)-3-- (3-methylsulfinylphenyl) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (9) med cefodizim (11) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
30 Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig på- 35 virkning.
Stamme_FIC-index
O
20 DK 166759 B1 E. coli 2136E 0.125 E. coli 2137E 0.187 5 E. coli 2138E 0.375
Citrobacter freundii 8090 0.093 10 Eksempel 18
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)--6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept--2-en-2-carboxylat (10) med cefodizim (11) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. 15 Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig virk-20 ning.
Stamme_FIC-index_ E. coli 2136E 0,75 25 E. coli 2137E 0,373 E. coli 2138E 0,498
Citrobacter freundii 8090 0,062 30
Eksempel 19
Kombinationen af natrium-5R,6S-6- (lR-hydroxyethyl) --3-(3-sulfamoyl-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (8) med cefodizim (11) afprøves ved 35 tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den
O
21 DK 166759 B1 "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 0,5 karakteristiske for en synergist isk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv 5 gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0,498 10 E. coli 2137E 0,498 E. coli 2138E 0,624
Citrobacter freundii 8090 0,281 15
Eksempel 20
Kombinationen af natrium-5R, 6S-3-(3-carbamoylphenyl) --6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-hept--2-en-2-carboxylat (5) med cefodizim (11) afprøves ved tre 20 stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge
Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk 25 virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index 30 E. coli 2136E 0,75 E. coli 2137E 0,496 E. coli 2138E 1 .
Citrobacter freundii 8090 0,187 35 22 DK 166759 B1
O
Eksempel 21
Kombinationen af natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)--3- (2-carbamoyl-oxyethylthio) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (3) med cefodizim (11) afprøves 5 ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-in-dex) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 4. 0/5 karakteristiske for en 10 synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index_ 15 E. coli 2136E 0.498 E. coli 2137E 0.498 E. coli 2138E 0.5
Citrobacter freundii 8090 0.249 20
Eksempel 22
Kombinationen af kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3--(4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-25 -2-en-2-carboxylat (4) med cefodizim (11) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne 30 er FIC-værdier 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning .
35
Stamme_FIC-index DK 166759 B1
O
23 E. coli 2136E 0.5 E. coli 2Ί37Ε 0.75 5 E. coli 2138E 0.5
Citrobacter freundii 8090 0.125 10
Eksempel 23
Kombinationen af natriumsaltet af 5R,6S-6-(lR--hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (1) med cefpirome (12) afprøves ved tre stammer af E. coli. Som målestok for
I O
den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J.
Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC--værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkninq, og 2Q FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_ FIC-index E.coli 2136E 0,5 25 E.coli 2137E 0,66 E.coli 2138E 0,315
Citobacter freundii 0,5 30 Eksempel 24
Kombinationen af natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)--3-(4-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (6) med cefpirome (12) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter 35 freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index)
O
24 DK 166759 B1 ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978) , 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 4 0,5 karakteristiske for en syner-gistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
5
Stamme_FI C-index E. coli 2136E 0.374 10 E. coli 2137E 0.249 E. coli 2138E 0.187
Citrobacter freundii 8090 0.126 15 Eksempel 25
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(4-methylsulfinyl-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) med cefpirome (12) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter 20 e freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 4. 0,5 karakteristiske for en synergis-tisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig ΛΓ påvirkning.
Stamme__FIC-index 30 E. coli 2136E 0.629 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138E 0.5
Citrobacter freundii 8090 0.126 35 25 DK 166759 B1 o
Eksempel 26
Kombinationen af kalium-5R,6S-6-(IR-hydroxyethyl)--3-(3-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (9) med cefpirome (12) afprø-5 ves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FlC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^0,5 karakteristiske for en syner-10 gistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index 15 E. coli 2136E 0.125 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138E 0.186
Citrobacter freundii 8090 0.258 20
Eksempel 27
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)- -6-(IR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-25 hept-2-en-2-carboxylat (10) med cefpirome (12) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-in-dex) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136.
oU
Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
35
Stamme_FIC-index DK 166759 B1
O
26 E. coli 2136E 0,5 5 E. coli 2T37E 0,5 E. coli 2138E 0,5
Citrobacter freundii 8090 0,062 10 Eksempel 28
Kombinationen af natrium- 5R, 6S-6- (lR-hydroxyethyl) --3- (3-sulfamoyl-propylthio) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (8) med cefpirom (12) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter 15 freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 4. 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv ΛΛ gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index_ E. coli 2136E 0,75 25 E. coli 2137E 0,62 E. coli 2138E 0,5
Citrobacter freundii 8090 0,5 30 Eksempel 29
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(3-carbamoyl-phenyl)--6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept--2-en-2-carboxylat (5) med cefpirom (12) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stairme af Citrobacter freundii. Scan målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier qc
O
27 DK 166759 B1 ^•0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FlC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme__FIC-index_ 5 E. coli 2136E 0,5 E. coli 2137E 0,75 E. coli 2138E 0,372 10 Citrobacter freundii 8090 0,390
Eksempel 30 15 Kombinationen af natrium-5R,6S-6- (lR-hydroxyethyl)- -3-(2-carbamoyloxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (3) med cefpirom (12) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den 20 "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge
Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
25
Stamme_FIC-index_ E. coli 2136E 0.366 E. coli 2137E 0.496 30 E. coli 2138E 0.372
Citrobacter freundii 8090 0.366 35 28 DK 166759 B1 o
Eksempel 31
Kombinationen af kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)--3- (4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (4) med cefpirom (12) afprøves g ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC--index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er Fic-værdier < 0,5 karakteristiske for en 10 synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index_ 15 E. coli 2136E 0.5 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138Π 0.312
Citrobacter freundii 8090 0.125 20
Eksempel 32
Kombinationen af natriumsaltet af 5R,6S-6-(lR-hydro- xyethyl) -3- (4-carbamoyl-phenoxy) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-25 [3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylsyre (1) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis.
137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier på ^ 0,5 30 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
35 %
Stamme___FIC- index
O
29 DK 166759 B1 E. toli 2136E 0,5 5 E. coli 2137E 0,379 E. coli 2138E 0,75
Citrobacter freundii 8090 0,075 10
Eksempel 33
Kombinationen af natrium-5R, 6S-6- (lR-hydroxyethyl)-15 (4-methylsulfinylphenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-en-2-carboxylat (6) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Beren-20 baum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
25 Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0.5 E. coli 2137E 0.498 E. coli 2138E 0.374 30
Citrobacter freundii 8090 0.187 35
O
30 DK 166759 B1
Eksempel 34
Kombinationen af natrium-5R,6S-3- (4-methylsulfinyl-phenoxy)-6- (lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (7) med ceftriaxon (13) af-5 prøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier g 0,5 karakteristiske for en synergis-10 tisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index 15 E. coli 2136Π 0.5 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138E 0.75 20 Citrobacter freundii 8090 0.091 25 Eksempel 35
Kombinationen af kalium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-- (3-methylsulf inylphenyl) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (9) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
30 Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier C 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirk-35 ning.
DK 166759 Bl
Stamme_FIC-index_
O
31 E. coii 2136E 0.125 E. coli 2137E 0.75 5 E. coli 2138E 0.077
Citrobacter freundii 8090 0.034 10 Eksempel 36
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)--6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]r hept-2-en-2-carboxylat (10) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter 15 freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier4 0/5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en addi-20 tiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index £. coli 2136E 0,5 25 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,5
Citrobacter freundii 8090 0,182 30 Eksempel 37
Kombinationen af natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3--(3-sulfamoyl-propylthio)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat (8) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
35 Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den 32 DK 166759 B1
O
"fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiskefor en syner-gistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv 5 gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0,5 10 E. coli 2137E 0,5 E. coli 2138E 0,5
Citrobacter freundii 8090 0,186 15 Eksempel 38
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(3-carbamoyl-phenyl)--6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept--2-en-2-carboxylat (5) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
20 Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978) , 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier < 0,5 karakteristiske for en synergistisk aktivitet, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig på-25 virkning.
Stamme_FIC-index_ E. coli 2136E 0,318 30 E. coli 2137E 0,31 £. coli 2138E 0,75
Citrobacter freundii 8090 0,06 35
O
33 DK 166759 B1
Eksempel 39
Kombinationen af natrium-5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)--3-(2-carbamoyloxyethylthio)-7-oxo—4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (3) med ceftriaxon (13) af-5 prøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citro-bacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 0,5 karakteristiske 10 for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index 15 E. coli 2136E °*75 E. coli 2137E °·75 E. coli 2138E °·629
Citrobacter freundii 8090 0.0625 20
Eksempel 40
Kombinationen af kalium-5R, 6S-6-(lR-hydroxyethyl)--3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]-25 -hept-2-en-2-carboxylat (4) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136.
30 Ifølge denne er FIC-værdier 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
35 O Stamme_FIC-index DK 166759 B1 34 E. coli 2136E 0.5 E. coli 2137E 0.125 5 E. coli 2138E 0.5
Citrobacter freundii 8090 0.372
Eksempel 41
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(4-formamido-10 -phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylat (16) med cefotaxim (2) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Be-15 renbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning .
20 Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0.383 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138E 0.374 25 Citrobacter freundii 8090 0.122
Eksempel 42
Kombinationen af natrium-5R, 6S-3- (4-formamido--phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabi-30 cyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (16) med cefodizim (11) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration” (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis.
35 1 37 (197 8), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
DK 166759 B1 35 0 Stamme_FIC-index_ E. coli 2136E 0.5 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138E 0.125 5 Citrobacter freundii 8090 0.047
Eksempel 43
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(4-formamido-10 -phenoxy) -6-(lR-hydroxyethyl) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylat (16) med cefpirom (12) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" 15 (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier <0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
20 Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0.5 E. coli 2137E 0.5 25 E. coli 2138E 0.5
Citrobacter freundii 8090 0.273
Eksempel 44 30 Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(4-formamido- -phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylat (16) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske 35 virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" DK 166759 B1 36 ° (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier ^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
5 Stamme_FIC-index E. coli 2136E qj E. coli 2137E ø.5 E. coli 2138E 0.36 10 _. ,
Citrobacter freundii 8090 0.122
Eksempel 45
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(carbamoyloxy-15 methyl) -6- (IR-hydroxyethyl) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (17) med cefotaxim (2) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentra-20 tion" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier^ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
25 Stamme__ FIC-index E. coli 2136E 0.5 E. coli 2137E 0.37 £. coli 2138E 0.5 30 Citrobacter freundii 8090 0.122
Eksempel 46
Kombinationen af natrium-5R, 6S-3-(carbamoyloxy-methyl) -6- (IR-hydroxyethyl) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-35 [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (17) med cefodizim (11) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske
O
37 DK 166759 B1 virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier C 0/5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en 5 additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0.5 10 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138E 0.75
Citrobacter freundii 8090 0.125 15
Eksempel 47
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(carbamoyloxy-methyl) -6- (lR-hydroxyethyl) -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (17) med cefpirom (12) ΟΛ afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii. Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølqe Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. Ifølge denne er FIC-værdier 0,5 karakteristiske for 25 en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index 30 E. coli 2136E 0.37 E. coli 2137E 0.5 E. coli 2138E 0.5
Citrobacter freundii 8090 0.062 35 DK 166759 B1 38 o Eksempel 48
Kombinationen af natrium-5R,6S-3-(carbamoyloxymethyl)--6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept--2-en-2-carboxylat (17) med ceftriaxon (13) afprøves ved tre stammer af E. coli og en stamme af Citrobacter freundii.
5 Som målestok for den synergistiske virkning bestemmes den "fractional inhibitory concentration" (FIC-index) ifølge Berenbaura, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136.
Ifølge denne er FIC-værdier £ 0,5 karakteristiske for en synergistisk virkning, og FIC-værdier på 1 viser en 10 additiv gensidig påvirkning.
Stamme_FIC-index E. coli 2136E 0.375 E. coli 2137E 0.125 15 E. coli 2138E 0.5
Citrobacter freundii 8090 0.093
Eksempel 49 20
Fremstilling af et parenteralt præparat 1,5 g cefotaxim (2) og 0,5 HRE 664 (1) opløses i 10 ml vand ad injec. og indgives derpå.
Afhængig af opløselighedsforholdene gælder lignende 25 mængdeforhold også for de andre, allerede angivne udførelseseksempler .
Udførelseseksempler på forbindelser
Forbindelsesnr.
30 j0H
Η3°1-(1) 3 /Vo-<V J/-C0NH, J_V-'V 2 HRE 664 C02Na 35 5r, 6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-carbamoyl-phenoxy)-7-oxo- -4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (natriumsalt) 39 DK 166759 B1 o
jOH
H3C J^p>-S-CH2-CH2-O.CO-NH2 5 ° COOK
5R, 6S-3-(2-carbamoyloxyethylthio)-6-(lR-hydroxyethyl)--7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyl-syre (kaliumsalt) 10
OH
h c Λ—r'N. /f~\_ ,5 3 JLl/xJ'NHCH0 «>
0 co2K
20 5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(4-formamidophenyl)-7-oxo-4- -thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (kaliumsalt) OH CONH- 25 f _/ 2 H„C —r^s\ /T~\ 3 i_i ) (5) 0 C02Na 30 5R,6S-3-(3-carbamoyl-phenyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo- -4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (natriumsalt) 35 DK 166759 B1
O
40
OH
. K,t ^ec^-o*"· COONa 10 5Rf 6S-6-(IR-hydroxyethyl)-3-(4-methylsulfinyl-phenyl)- -7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyl-syre (natriumsalt)
OH
1® S. Λ Λ H3C jHu/~ °\_y soch3 (?) COONa 20 5R,6S-3-(4-methylsulfinyl-phenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)- -7-oxo-4--thia-*l-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxyl-syre (natriumsalt)
OH
25 H3c Λ-f'\_ J I_I tf- E-CHj-CH2-CH2-S02NH2 (8) COONa 35 30 5R,6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-sulfamoy1-propylthio)-7- -oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (natriumsalt) DK 166759 B1
O
41 mH SOCH3 H„C —% f, \ 3 ^ \ / (9)
COOK
10 5Rf6S-6-(lR-hydroxyethyl)-3-(3-methylsulfinyl-phenyl)--7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-carboxylsyre (kaliumsalt)
OH
COONa 20 5R,6S-3-(4-cyanophenoxy)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-4--thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (natriumsalt)
OH
ν izQ-'°-ο·κΗεΗ° COONa
Qf) 5R, 6S-3- (4-formamido-phenoxy) -6- (lR-hydroxyethyl) -7- -oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylsyre (natriumsalt) 35
O
DK 166759 B1 42 Η H « < • : g N-TJ-C-CONH •+T1 n_0CH3 Jr—Nssx^-CH2OCOCH3 5 O * COONa
Cefotaxim (natriumsalt) H ? 10 : ; c N-rr-C-CONH·—|-N-r-CH0 ^ —N v>^^CH2-sJVsXjLcH2COOH (11) 0 coo 15 Cefodizim (natriumsalt) H H /\ N-jp C-CONH »S-f N \_/ N-OCH3 (12) 0 COO*”*
Cefpirom 25 Η H „ r : : s. h3c\ N-rpC-CONH*-j-γ η N-U (13) H N-il JJ N-OCH3 1-^»ss^CH2"S“\i V"011* 2 S o * V-/ COONa ^
O
30
Ceftriaxon (dinatriumsalt)
_OK
35 ^ 0 COONa 5R,6S-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(lR-hydroxyethyl)-7-oxo-—4—thia—1—azabicyclo[3.2.0]hept—2—en—2—carboxylsyre (natriumsalt)
Claims (3)
1. Farmaceutisk præparat med synergistisk antibak-teriel virkning og indeholdende en cephalosporin og et penem-5 antibiotikum, kendetegnet ved, at det indeholder a) et cephalosporinderivat med den almene formel I Η H ♦ ΐ—iTS ‘ OTTTl «»
5 HjNAJ N-OR, i- COOR3 hvori betyder hydrogen, C1-4-alkyl eller carboxy-Cj^-alkyl, 10 og gruppen =N-0Ri står i syn-stilling, R2 betyder hydrogen, methyl, methoxy, vinyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl, -0¾S-X, hvor X betyder N_-CH3 --N N-N
15 I 3 II I II J]-ch2cooh , -IL N , -IL J* ^N^-—CH3 h3c
20 N-N \ I II yN-N\ N .CH3 eller -/ ^>-0H , _CH2-CH2-N XN- ch3 ^0 25 30 Ϊ hvor Y = hydrogen, C1_4-alkylthio, C1_4-alkoxy eller C3_5-cycloalkyl, ” Ω ·“·> £ -ch2-n /> -ch2-n> DK 166759 B1 hvorhos de tilkondenserede ringe også kan stå i 3,4-stilling og også kan være afbrudt af oxygen, Seller \s=-/ f -CH2 N—V 2 (+) 10 thienopyridinio-methyl, furopyridinio-methyl eller 5-methyl-tetrazol-2-yl-methyl, og R3 betyder hydrogen, en fysiologisk acceptabel kation, en fysiologisk acceptabel estergruppe eller - i tilfælde 15 af, at der i R2 optræder strukturen (+W -ch2-n ζ - en negativ ladning, og 20 (b) et penem-antibiotikum med den almene formel II OR 'μύ>'
25. CQ0B.4 hvori Z betyder ,_,Ο0ΝΗ _ .O) :*<5 .~CP. -ζ$™°
35 -CH20-CONH2, -S-(CH2)2-0-C0NH2 eller -S-(CH2)3-S02NH2, og R4 betyder hydrogen, en fysiologisk acceptabel kation eller en fysiologisk acceptabel estergruppe. DK 166759 B1
2. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man bringer a) et cephalosporinderivat med den almene formel I ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en 5 fysiologisk acceptabel ester deraf og b) et penem-antibiotikum med den almene formel II ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en fysiologisk acceptabel ester deraf sammen med et fysiologisk acceptabelt bærestof og eventuelt 10 yderligere hjælpe- eller tilsætningsstoffer på en egnet indgivelsesform.
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det ved siden af hinanden i ublandet form indeholder 15 a) et cephalosporinderivat med den almene formel I ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en fysiologisk acceptabel ester deraf, og b) et penem-antibiotikum med den almene formel II ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller en 20 fysiologisk acceptabel ester deraf og udgør et kombinationspræparat til samtidig, delt og/eller tidsmæssigt inddelt anvendelse ved behandlingen af bakterielle infektioner. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863618813 DE3618813A1 (de) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung bakterieller infektionen |
| DE3618813 | 1986-06-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK284787D0 DK284787D0 (da) | 1987-06-03 |
| DK284787A DK284787A (da) | 1987-12-05 |
| DK166759B1 true DK166759B1 (da) | 1993-07-12 |
Family
ID=6302277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK284787A DK166759B1 (da) | 1986-06-04 | 1987-06-03 | Farmaceutisk praeparat med synergistisk antibakteriel virkning samt fremgangsmaade til dets fremstilling |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4919932A (da) |
| EP (1) | EP0248361B1 (da) |
| JP (1) | JPS62292721A (da) |
| CN (1) | CN87104023A (da) |
| AR (1) | AR241305A1 (da) |
| AT (1) | ATE71299T1 (da) |
| AU (1) | AU597068B2 (da) |
| CA (1) | CA1294217C (da) |
| DD (1) | DD257015A5 (da) |
| DE (2) | DE3618813A1 (da) |
| DK (1) | DK166759B1 (da) |
| EG (1) | EG18213A (da) |
| ES (1) | ES2035829T3 (da) |
| FI (1) | FI872459A (da) |
| GR (1) | GR3003856T3 (da) |
| HU (1) | HU199288B (da) |
| IL (1) | IL82767A (da) |
| MA (1) | MA20994A1 (da) |
| MY (1) | MY101079A (da) |
| NO (1) | NO872331L (da) |
| NZ (1) | NZ220509A (da) |
| OA (1) | OA08609A (da) |
| PH (1) | PH26214A (da) |
| PL (1) | PL266058A1 (da) |
| PT (1) | PT84996B (da) |
| TN (1) | TNSN87077A1 (da) |
| ZA (1) | ZA873970B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1231487B (it) * | 1988-10-24 | 1991-12-07 | Erba Carlo Spa | Composizione sinergica antibatterica contenente penem e ceftizoximaf |
| DE69019395D1 (de) * | 1989-02-21 | 1995-06-22 | Banyu Pharma Co Ltd | Zusammensetzung gegen Mikroben. |
| DE3909056A1 (de) * | 1989-03-18 | 1990-09-20 | Hoechst Ag | Pharmazeutische kombinationspraeparate und deren verwendung zur prophylaxe oder behandlung bakterieller infektionskrankheiten |
| US7491263B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
| EP0041768B1 (en) * | 1980-04-24 | 1987-11-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| ES8305366A1 (es) * | 1981-07-08 | 1983-04-01 | Hoechst Uk Ltd | "procedimiento para la preparacion de derivados de penem". |
| EP0120613A1 (en) * | 1983-03-02 | 1984-10-03 | Beecham Group Plc | Penem derivatives and precursors |
| DE3424144A1 (de) * | 1984-06-30 | 1986-01-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur erhoehung der bruchfestigkeit von granalien |
-
1986
- 1986-06-04 DE DE19863618813 patent/DE3618813A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-05-29 ES ES198787107803T patent/ES2035829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 DE DE8787107803T patent/DE3775823D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-29 EP EP87107803A patent/EP0248361B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-29 AT AT87107803T patent/ATE71299T1/de active
- 1987-06-02 AR AR87307752A patent/AR241305A1/es active
- 1987-06-02 FI FI872459A patent/FI872459A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-02 DD DD87303436A patent/DD257015A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-02 US US07/056,712 patent/US4919932A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-02 NZ NZ220509A patent/NZ220509A/xx unknown
- 1987-06-02 MA MA21233A patent/MA20994A1/fr unknown
- 1987-06-02 MY MYPI87000752A patent/MY101079A/en unknown
- 1987-06-02 EG EG452/87A patent/EG18213A/xx active
- 1987-06-02 HU HU872525A patent/HU199288B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-02 PH PH35336A patent/PH26214A/en unknown
- 1987-06-03 PL PL1987266058A patent/PL266058A1/xx unknown
- 1987-06-03 CA CA000538710A patent/CA1294217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-03 PT PT84996A patent/PT84996B/pt unknown
- 1987-06-03 ZA ZA873970A patent/ZA873970B/xx unknown
- 1987-06-03 AU AU73795/87A patent/AU597068B2/en not_active Ceased
- 1987-06-03 DK DK284787A patent/DK166759B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-03 NO NO872331A patent/NO872331L/no unknown
- 1987-06-04 CN CN198787104023A patent/CN87104023A/zh active Pending
- 1987-06-04 IL IL82767A patent/IL82767A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 OA OA59134A patent/OA08609A/xx unknown
- 1987-06-04 TN TNTNSN87077A patent/TNSN87077A1/fr unknown
- 1987-06-04 JP JP62140717A patent/JPS62292721A/ja active Pending
-
1992
- 1992-02-20 GR GR920400271T patent/GR3003856T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| O'callaghan et al. | GR 20263, a new broad-spectrum cephalosporin with anti-pseudomonal activity | |
| US4956179A (en) | Antibacterial combination of penicillin and cephalosporin | |
| Tsuchiya et al. | Cefmenoxime (SCE-1365), a novel broad-spectrum cephalosporin: in vitro and in vivo antibacterial activities | |
| US20060276445A1 (en) | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D beta-lactamases inhibitors | |
| DK166759B1 (da) | Farmaceutisk praeparat med synergistisk antibakteriel virkning samt fremgangsmaade til dets fremstilling | |
| English et al. | Laboratory evaluation of 3-(5-tetrazolyl) penam, a new semisynthetic beta-lactam antibacterial agent with extended broad-spectrum activity | |
| EP2124935B1 (en) | Antibacterial combination and its use | |
| KR20070061895A (ko) | 신규의 항균 약제 | |
| US4199566A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| Moore et al. | 6 beta-Iodopenicillanic acid (UI-38,006), a beta-lactamase inhibitor that extends the antibacterial spectrum of beta-lactam compounds: initial bacteriological characterization | |
| US6090801A (en) | Pharmaceutical compositions containing ceftriaxone and penems | |
| EP2252287A1 (en) | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics | |
| US4428936A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| US4203972A (en) | Penicillin composition | |
| JPH0791189B2 (ja) | 抗菌用組成物 | |
| Heerema et al. | Clavulanic acid and penicillin treatment of Staphylococcus aureus renal infection in mice | |
| US4898731A (en) | Antibiotic combinations of penicillins | |
| CA1119098A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
| AU625559B2 (en) | Pharmaceutical combination preparations and their use for the prophylaxis or treatment of bacterial infectious diseases | |
| Graul et al. | CS-834 | |
| Choi et al. | In vitro and in vivo activities of SM-101, a mixture of metampicillin and sulbactam | |
| HU181974B (hu) | Eljárás cefem-karbonsav-származékol és p-laktamáz inhibitort tartalmazó baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US20040214812A1 (en) | 4-Substituted or unsubstituted-7-hydro-1,4-thiazepine-7-[bicyclic or tricyclic heteroaryl] substituted-3,6-dicarboxylic acid derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
| JPS5899483A (ja) | β−ラクタム化合物、その製法および用途 | |
| JPS61218520A (ja) | 感染症治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |