CN87104023A - 治疗细菌感染用的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
一种具有协同抗菌作用的药物制剂，其中包括：a)一种头孢菌素衍生物或其生理上适用的盐或酯和b)一种具有基本结构(B)的青霉烯酸抗菌素或其生理上适用的盐或酯。一种制备这种制剂的方法及其在治疗细菌感染时的用途。
Description
已知头孢菌素类抗菌素，例如头孢氨噻、头孢双噻唑或头孢吡若（Cefpirom）极适于治疗细菌感染，但是对于某些需氧的，尤其是厌氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体之抗菌活性可能不足。
青霉烯酸类（Penems）抗菌素，例如欧洲专利申请（EP-A）0170028中公开的5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰基-苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯羧酸具有消灭多种病原生物体的抗菌活性，而头孢菌素对这些生物体只有低度活性。
在欧洲专利申请0120613号中披露，某些青霉烯酸和青霉素或头孢菌素之间可以产生协同作用。与该文献中记载的各种青霉烯酸-头孢菌素组合物相比，本发明各种制剂的主要特点是具有高得多的抗菌活性。
最近一项出人意外的发现是，头孢菌素与某些青霉烯酸相结合，可以产生显著的协同抗菌作用。
因此，本发明是关于具有协同抗菌作用的药物制剂，该制剂中含有下述成份：
a）一种头孢菌素衍生物或其生理上适用的盐类或酯类，和
b）一种具有基本结构（B）的青霉烯酸抗菌素或其生理上适用的盐类或酯类：
在所说的头孢菌素衍生物中，本发明优选氨基噻唑头孢菌素及其生理上适用的盐类或酯类，尤其是具有基本结构（A）的那些：
（其中＝N-O-基团处于顺式），例如在德国公开说明书第2702501、2713272、2715385、2810922、2921316和2922036号中，欧洲专利申请0064740号、美国专利第4278793和4501739号以及在英国专利（GB-A）2105334、2105335中所介绍的有关化合物。但是按照本发明，也可以使用其它的头孢菌素，例如N-酰基-苯基甘氨酸-头孢菌素类或者在基本结构（A）中基团-CH2-代替-C（＝N-O-）-基团的那些物质。
在例如欧洲专利组织申请专利0069377、0170028、121502、英国专利申请8520631、英国专利2097786和比利时专利898603中描述了所说基本结构（B）的一些青霉烯酸抗菌素。
在所说的基本结构（A）的头孢菌素抗菌素类中，通式Ⅰ的那些化合物特别好：
其中：
R1可以是氢、C1-C4烷基或羧基-C1-C4烷基，基团＝N-OR1处于顺式位置上;
R2可以是氢、甲基、甲氧基、乙烯基、乙酰氧甲基或氨基甲酰氧甲基，
也可以是-CH2S-X，其中X是
其中Y是氢、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基或C3-C5环烷基，
也可以是
以上稠合环的稠合位置也可以是在（吡啶环的）3，4位，且（与吡啶环）稠合的环中的一个碳原子也可被一个氧原子所替代。
还可以是
或者是噻吩并吡啶鎓甲基、呋喃并吡啶鎓甲基或5-甲基四唑-2-基甲基;
R3是氢、生理上适用的阳离子或生理上适用的酯基或者-如果结构-CH2-
在R2中出现-可以代表一个负电荷。
R1是C1-C4烷基时，其实例可举出甲基、乙基和丙基，其中较好的是甲基。
R1是羧基-C1-C4烷基时，比较好的一些实例有：羧甲基、羧乙基、羧丙基、1-甲基-1-羧基乙基，其中更好的是羧甲基，尤其是1-甲基-1-羧基乙基。
在上面列出的取代的吡啶鎓甲基类基团中，优选的是2，3-环戊烯并吡啶鎓甲基、2，3-环己烯吡啶鎓甲基，4-甲硫基吡啶鎓甲基、4-环丙基吡啶鎓甲基和3-甲氧基吡啶鎓甲基，以及3，4-环戊烯并吡啶鎓甲基、3，4-环己烯并吡啶鎓甲基。
按照本发明，具有突出重要性的（Ⅰ）式化合物为：R1是甲基，而R2是-CH2-OCOCH3的式Ⅰ化合物（头孢氨噻）、
R1是甲基，而R2是：
的式Ⅰ化合物（头孢双噻唑）、
R1是甲基，而R2是：
的式Ⅰ化合物（头孢三嗪噻肟）、
R1是甲基，而R2是：
的式Ⅰ化合物（头孢氨噻肟唑）或者
R1是甲基，而R2是：
的式Ⅰ化合物（头孢吡若）或者
R1是-CH2COOH，而R2是-CH＝CH2的式Ⅰ化合物（头孢烯肟，（Cefixim）），
而在这组化合物中，头孢双噻唑、头孢吡若、头孢三嗪噻肟，尤其是头孢氨噻又是更优选的。
如果R2代表-CH2-吡啶鎓化合物，则通式（Ⅰ）中的羧基以内盐形式（-COO（-））存在。
具有特殊重要性的头孢菌素衍生物还应当举出其-C（＝N-OR1）-一部分被-CH2-替代的氨基噻唑头孢菌素中的头孢噻乙胺唑以及N-酰基-苯基甘氨酸头孢菌素中的头孢哌酮。
在具有基本结构B的青霉烯酸抗菌素中，特别优选符合通式Ⅱ的那些化合物：
其中Z可以是：
-CH2-O-CONH2，-S-（CH2）2-O-CONH2或-S-（CH2）3-SO2NH2
而且
R4是氢、生理上适用的阳离子或生理上适用的酯基。在上述取代的苯氧基或苯基取代基中，优选的基团是：
其中特别突出的是3-氨基甲酰基-苯氧基（HRE664）。
因此，按照本发明，特别重要的是头孢双噻唑或头孢吡若、尤其是头孢氨噻与青霉烯酸HRE664的组合物。
R3和R4可以是氢或生理上适用的阳离子，例如碱金属阳离子（以钾或钠为好，特别是钠），或者参与构成文献上有记载的其它一类生理上适用的盐，这类盐的阳离子是碱土金属离子或有机铵离子（参见例如美国专利4278793）。
此外，R3和R4可以是生理上适用的、对于肠内给药来说特别适宜的成酯基团，例如是在酰基部分具有2-12个（优选2-6个）碳原子的酰氧甲基或酰氧乙基，优选乙酰氧甲基、1′-（乙酰氧基）乙基或新戊酰氧甲基、5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基甲基或者在例如欧洲专利申请0170028（EP-A-0170028）中记载的其它生理上适用的酯类。
上述活性化合物组合物中的各种活性成分的制备方法例如在上文中提到的专利文献中已有记述;本发明可以利用这些制备方法。
本发明的头孢菌素和青霉烯酸的组合物具有强抗菌作用，因而极适于治疗细菌感染。所依据的事实是这两种成份的作用所显示出的不是相加性效果，而出现的是想不到的强协同效果。
甚至在上述组合物中的某种成分单独使用时并不能对病原体产生显著抗菌作用的情况下，在该组合物中结合使用时也可以观察到某种协同作用效果。
本发明的制剂因而在低的最小抑制浓度下适用于一系列病原体，这是由单个成份所达不到的。
由于上述理由，在治疗细菌感染时本发明的制剂优于单个成份。因而可以给予较小剂量的单个成份，然而却达到更大治疗效果。
本发明还涉及一种制备这类制剂的方法，其中包括将
a）一种头孢菌素衍生物或其生理上适用的盐或酯类和
b）一种具有所说基本结构（B）的青霉烯酸抗菌素或其生理上适用的盐或酯类
与生理上适用的一种或多种赋形剂以及需要使用的其它助剂或添加剂一起制成某种适于给药的剂型。
更一般地说，本发明涉及一种组合形式的药物产品，其中并列含有未混在一起的
a）一种头孢菌素衍生物或其生理上适用的盐类或酯类，和
b）一种具有基本结构（B）的青霉烯酸抗菌素或其生理上适用的盐类或酯类
这两类成份，在使用这种药品时，可以通过一起使用、分开使用或者按时隔开使用这两类成份的方法来治疗细菌感染。
本发明制剂中头孢菌素衍生物和青霉烯酸抗菌素各自的剂量最好都按下述原则确定，即各成份按照所选定的相应剂量单独使用时，均尚不能表现出足够的或者完全的活性。本发明组合物的日剂量（各单个成份剂量总和）大约是1-16克，最好是大约4-8克。在所说组合物中各单一成份间的比例可以在大约1∶9和9∶1之间，最好是大约1∶5～5∶1。一次用药的剂量可以选择在例如大约50到2000毫克之间。
与制备青霉烯酸抗菌素相比，制备头孢菌素成份容易一些，因而花费较少，所以在本发明的组合物中，头孢菌素所占比例最好大于青霉烯酸，其理由仅在于此。
本发明的制剂或产品可以非肠道给药或口服给药。非肠道给药更好。
本发明的可以在化学治疗中使用的活性化合物的组合物可以用于制造这样一些医药产品：该产品含有有效量的各种活性成份，同时还含有一些赋形剂，并且适于肠道或非肠道给药。注射用的溶液最好是等渗水溶液或混悬液，它可以经过消毒，并且可以含有一些助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和（或）乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐以及（或）缓冲物质，本发明的药品必要时还可以含有其它在化学治疗上有用的物质，这种药品可以用例如传统的方法制备。
用于非肠道给药时，最好在使用前立即将本发明组合物溶解在无菌水中，或者必要时溶于缓冲溶液，例如在这方面通常使用的磷酸盐缓冲液或碳酸盐缓冲液中，然后给药。
以下各实施例用于解释本发明，而不是对它的限制。
实施例1
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯羧酸的钠盐（HRE664，表1中标为（1））与头孢氨噻钠盐（2）两者的组合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性试验菌株的作用。为了测定协同作用，按1∶1、1∶2和1∶3的混合比制备化合物（1）和化合物（2）二者的混合物。与每种单一物质的最小抑制浓度（MIC）值相比较，测试最小抑制浓度（MIC）值。
表1
MIC（mg/l）
（1） （2） （1）∶（2）
病原体 单独
1∶1 1∶2 1∶3
葡萄球菌SG511 0.062 2 0.125 0.125 0.125
葡萄球菌285 0.062 2 0.125 0.125 0.125
葡萄球菌503 0.062 2 0.125 0.125 0.125
产气克雷白氏菌
（Kl.aerog）1082E 0.5 1 0.5 0.5 0.5
柠檬酸杆菌82 Cull 1 2 0.5 0.5 0.25
实施例2
（1）和（2）的组合物对于耐所用头孢菌素成份的临床分离菌类的作用。
表2
MIC（mg/l）
病原体 （1）（2） （1）∶（2）
单独
1∶1 1∶2 1∶3
葡萄球菌789 4 64 4 4 8
葡萄球菌22130 2 32 4 4 4
链球菌 D 756 8 64 4 4 4
链球菌 D Eder 8 64 4 4 4
粪链球菌D 8 64 8 16 8
柠檬酸杆菌2901 8 64 4 4 4
肠球菌 cl.M423 4 64 2 2 4
肠球菌 cl.M447 16 64 16 8 8
肠球菌 cl.P99 2 64 2 2 2
实施例3
（1）和（2）的组合对厌氧菌类的作用。
表 3
MIC（mg/l)
（1） （2） （1）：（2）
病原体 单独 1:1 1:2 1:3
脆弱杆菌312 0.125 128 0.125 0.25 0.25
(B.fragilis)
脆弱杆菌960 0.125 16 0.125 0.125 0.125
脆弱杆菌17390 0.25 8 0.25 0.5 0.25
脆弱杆菌18125 0.25 2 0.25 0.25 0.25
欧氏杆菌103 0.125 64 0.125 0.125 0.125
(B.ovatus)
瓦氏杆菌1446 0.125 64 0.125 0.125 0.125
(B.vlgatus)
西氏杆菌123 0.125 64 0.125 0.125 0.125
(B.thetaiotaomioron)
变化产球菌5262 0.25 64 0.5 1 1
(Sph.varius)
破伤风梭菌19406 0.25 8 0.5 0.5 0.5
实施例4
试验了青霉烯酸化合物的钾盐5R，6S-3-（2-氨基甲酰氧基-乙硫基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯羧酸钾（3）与化合物（2）两者的组合物，对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（传染病杂志“J.Infect.Dis.”137（1978），122-136页）测定了作为协同作用量度的“抑制浓度分数”（“fractional inhibitory Concentration”）（FIC指数）。按照此出版物，FIC值≤0.5表示有协同作用，FIC值为1表示相加的交互作用。
表 4
菌株 青霉烯酸（3）与头孢菌素（2）
的组合物之FIC值
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.75＊
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.281
＊FIC值为0.75表明一种超加和作用。
实施例5
试验了青霉烯酸化合物的钾盐5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲酰胺基苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯羧酸钾（4）与化合物（2）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。利用Berenbaum法（J.Infect.Dis.137（1978），122-136页）测定了作为一种协同作用量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。根据这份出版物，FIC值≤0.5是有协同作用的特征，而FIC值为1时表明一种相互加和作用。
表 5
菌株 青霉烯酸（4）与头孢菌素（2）之
组合物的FIC值
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.375
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.091
实施例6
试验了青霉烯酸化合物的钠盐，即5R，6S-3-（3-氨基甲酰苯基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（5）与化合物（2）之组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（“J.Infect.Dis.”，137（1978），122-136页）测定了作为协同作用的一种量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这份出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互和作用。
表 6
青霉烯酸（5）与头孢菌素（2）
之组合物的FIC值
大肠杆菌 2136E 0.375
2137E 0.5
2138E 0.375
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.125
实施例7
头孢菌素（例如上面作为一实例指出的）对于葡萄球菌之类革兰氏阳性病原体和对革兰氏阴性厌氧性病原体的活性，在大多数情况下低于对革兰氏阴性需氧病原生物的活性（也参见Seibert等在“Imfection”，11卷，（1983年）5期，275－279页中所述）。
反之，青霉烯酸类通常对于革兰氏阳性球菌和厌氧菌的抗菌活性，比对于革兰氏阴性病原体的抗菌活性高（也见Bauernfeind“J.Antimicrob.Chemother.”15卷，111页，1985）。
作为一个实例将1份青霉烯酸与3份头孢菌素组合后，表7中表明这种组合物的抗菌活性比各成份单用时为高。这种组合产物克服了两种产物在所说的抗菌谱上的弱点，因而具有更宽的抗菌谱，从而特别适于治疗细菌感染而不必事先分离所说的致病生物。
表7
MIC（mg/l）
菌株 HRE664 头孢氨噻 （1）∶（2）
（1） （2） 1∶3
链球菌 D 756 8 64 4
D Eder 8 64 4
D 21777 8 64 4
D 26777 8 64 4
柠檬酸杆菌 2901 8 64 4
82Cull. 1 2 0.25
肠球菌 cl.M447 16 64 8
cl.2240 Cull. 2 0.062 0.015
大肠杆菌 2139E 1 0.031 0.015
肺炎克式杆菌
（Kl.pneu.）1976E 1 0.062 0.031
瓦氏杆菌（B.vulgatus）
1446 0.125 64 0.125
狄氏杆菌
（B.distasonis）1366 0.25 0.125 0.125
实施例8
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（1）与头孢氨噻（2）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（“J.Infect.Dis.”137（1978），122-136页）测定了作为协同作用的一种量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这篇出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和作用。
表 8
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.312
2137E 0.312
2138E 0.249
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.094
实施例9
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（6）与头孢氨噻（2）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（“J.Infect.Dis.”137（1978），122-136页）测定了作为一种协同作用量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这份出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和作用。
菌株 FIC 指数
大肠杆菌 2136E 0.379
2137E 0.5
2138E 0.282
弗氏柠檬酸杆菌菌株 8090 0.5
实施例10
试验了5R，6S-3-（4-甲亚磺酰苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（7）与头孢氨噻（2）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。采用Berenbaum法（J.Infect，Dis，137（1978），122-136页）测定了作为一种协同作用量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.379
2137E 0.320
2138E 0.374
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.047
实施例11
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-氨磺酰丙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（8）与头孢氨噻（2）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。采用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了作为协同作用的一种量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC 指数
大肠杆菌 2136E 0.379
2137E 0.379
2138E 0.379
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.312
实施例12
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-甲亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钾（9）与头孢氨噻（2）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的协同作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了作为一种协同作用量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC 指数
大肠杆菌 2136E 0.383
2137E 0.383
2138E 0.185
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.0935
实施例13
试验了5R，6S-3-（4-氰基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（10）和头孢氨噻（2）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了作为一种协同作用量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.25
2138E 0.25
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.75
实施例14
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯羧酸钠（1）与头孢双噻唑（11）的组合物，对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。利用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了作为一种协同作用量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这一出版物，有协同作用的标志是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.49
2137E 0.5
2138E 0.37
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.186
实施例15
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（6）与头孢双噻唑（11）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。利用Berenbaum法（J.Infect.Dis.137（1978），122-136页）测定了作为一种协同作用量度的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.155
2137E 0.498
2138E 0.374
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.375
实施例16
试验了5R，6S-3-（4-甲基亚硫酰苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-甲酸钠（7）和头孢双噻唑的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了作为一种协同作用度量的“抑制浓度分数”（FIC指数）。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.249
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.140
实施例17
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-甲基亚硫酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯-2-甲酸钾（9）与头孢双噻唑（11）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为一种协同作用的量度。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.125
2137E 0.187
2138E 0.375
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.093
实施例18
试验了5R，6S-3-（4-氰基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-甲酸钠（10）与头孢双噻唑（11）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infct.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为一种协同作用的量度。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.373
2138E 0.498
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.062
实施例19
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-氨磺酰丙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-甲酸钠（8）与头孢双噻唑（11）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为一种协同作用的量度。按照这一出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.498
2137E 0.498
2138E 0.624
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.281
实施例20
试验了5R，6S-3-（3-氨基甲酰苯基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-甲酸钠（5）和头孢双噻唑（11）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect，Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的量度。按照这份出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.496
2138E 1
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.187
实施例21
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（2-氨基甲酰氧乙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-甲酸钠（3）与头孢双噻唑（11）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为一种协同作用的量度。按照这份出版物，有协同作用的特征为FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相加的交互作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.498
2137E 0.498
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.249
实施例22
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲酰胺基苯基）-7-氧代-4-杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-甲酸钾（4）与头孢双噻唑（11）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。使用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为一种协同作用的量度。按照这份出版物，有协同作用的标志是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.75
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.125
实施例23
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-甲酸钠盐（1）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infct.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为一种协同作用的量度。按照这份出版物，有协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1时表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.66
2138E 0.315
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.5
实施例24
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（6）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为一种协同作用的量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.374
2137E 0.249
2138E 0.187
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.126
实施例25
试验了5R，6S-3-（4-甲基亚磺酰苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（7）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为一种协同作用的量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.629
2137E 0.5
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.126
实施例26
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯-2-羧酸钾（9）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.125
2137E 0.5
2138E 0.186
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.258
实施例27
试验了5R，6S-3-（4-氰基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（10）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.062
实施例28
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-氨磺酰丙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（8）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，FIC值≤0.5是协同作用的特征，而FIC值为1表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.62
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.5
实施例29
试验了5R，6S-3-（3-氨基甲酰苯基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（5）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的协同作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.75
2138E 0.372
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.390
实施例30
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（2-氨基甲酰氧乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（3）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株与一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.366
2137E 0.496
2138E 0.372
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.366
实施例31
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲酰胺基苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钾（4）与头孢吡若（12）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.312
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.125
实施例32
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯-2-羧酸钠盐（1）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征为FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.379
2138E 0.75
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.075
实施例33
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（6）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.498
2138E 0.374
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.187
实施例34
试验了5R，6S-3-（4-甲基亚磺酰苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（7）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 075
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.091
实施例35
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯-2-羧酸钾（9）与头孢三嗪噻肟的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.125
2137E 0.75
2138E 0.077
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.034
实施例36
试验了5R，6S-3-（4-氰基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（10）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。利用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.182
实施例37
试验了5R，6s-6-（1R-羟乙基）-3-（3-氨磺酰丙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（8）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.5
柠檬酸杆菌菌株 8090 0.186
实施例38
试验了5R，6S-3-（3-氨基甲酰苯基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（5）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.318
2137E 0.31
2138E 0.75
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.06
实施例39
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（2-氨基甲酰氧乙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（3）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的协同作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和的作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.75
2138E 0.629
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.0625
实施例40
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲酰氨基苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钾（4）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.125
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.372
实施例41
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯-2-羧酸钠盐（1）与头孢噻乙胺唑（14）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。利用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.49
2137E 0.5
2138E 0.372
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.077
实施例42
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（6）与头孢噻乙胺唑的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征为FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.312
2137E 0.375
2138E 0.374
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.312
实施例43
试验了5R，6S-3-（4-甲基亚磺酰苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（7）与头孢噻乙胺唑（14）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.498
2137E 0.5
2138E 0.374
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.077
实施例44
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钾（9）与头孢噻乙胺唑的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照这份出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.75
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.125
实施例45
试验了5R，6S-3-（4-氰基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（10）与头孢噻乙胺唑的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按照此出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 1
2137E 0.375
2138E 0.375
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.186
实施例46
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-氨磺酰丙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（8）与头孢噻乙胺唑（14）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。按此出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一和相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.63
2137E 0.75
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.265
实施例47
试验了5R，6S-3-（3-氨基甲酰苯基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（5）与头孢噻乙胺唑（14）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.5
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.186
实施例48
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（2-氨基甲酰氧乙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（3）与头孢噻乙胺唑的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.498
2138E 0.498
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.124
实施例49
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲酰胺基苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钾（4）与头孢噻乙胺唑（14）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.624
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.156
实施例50
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯-2-羧酸钠（1）与头孢
酮（15）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.278
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.09
实施例51
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（6）与头孢
酮（15）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.25
2137E 0.75
2138E 0.498
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.056
实施例52
试验了5R，6S-3-（4-甲基亚磺酰苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（7）与头孢
酮（15）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.75
2138E 0.374
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.077
实施例53
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯-2-羧酸钾（9）与头孢
酮（15）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的协同作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.75
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.312
实施例54
试验了5R，6S-3-（4-氰基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（10）与头孢
酮（15）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。利用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.25
2138E 0.28
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.091
实施例55
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-氨磺酰丙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（8）与头孢
酮（15）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.75
2138E 0.373
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.281
实施例56
试验了5R，6S-3-（3-氨基甲酰苯基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（5）与头孢
酮（15）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.31
2137E 0.374
2138E 0.308
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.124
实施例57
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（2-氨基甲酰氧乙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（3）与头孢
酮（15）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.563
2137E 1
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.366
实施例58
试验了5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲酰胺基苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钾（4）与头孢
酮（15）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.75
2137E 0.75
2138E 0.372
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.248
实施例59
试验了5R，6S-3-（4-甲酰胺基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2--烯-2-羧酸钠（16）与头孢氨噻（2）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此出版物，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.383
2137E 0.5
2138E 0.374
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.122
实施例60
试验了5R，6S-3-（4-甲酰胺基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（16）与头孢双噻唑（11）的组合物对于三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。利用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.125
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.047
实施例61
试验了5R，6S-3-（4-甲酰胺基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（16）与头孢吡若（12）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.273
实施例62
试验了5R，6S-3-（4-甲酰胺基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（16）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的协同作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.36
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.122
实施例63
试验了5R，6S-3-（4-甲酰胺基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（16）与头孢噻乙胺唑（14）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.374
2138E 0.374
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.257
实施例64
试验了5R，6S-3-（4-甲酰胺基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（16）与头孢
酮（15）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的度量。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明为一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.75
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.093
实施例65
试验了5R，6S-3-（氨基甲酰氧甲基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（17）与头孢氨噻（2）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.37
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.122
实施例66
试验了5R，6S-3-（氨基甲酰氧甲基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（17）与头孢双噻唑（11）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。利用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.5
2137E 0.5
2138E 0.75
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.125
实施例67
试验了5R，6S-3-（氨基甲酰氧甲基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（17）与头孢吡若（12）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的协同作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，而FIC值为1表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.37
2137E 0.5
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.062
实施例68
试验了5R，6S-3-（氨基甲酰氧甲基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸钠（17）与头孢三嗪噻肟（13）的组合物对三种大肠杆菌菌株和一种弗氏柠檬酸杆菌菌株的作用。用Berenbaum法（J.Infect.Dis，137（1978），122-136页）测定了“抑制浓度分数”（FIC指数）作为协同作用的一种量度。据此文献，协同作用的特征是FIC值≤0.5，FIC值为1则表明一种相互加和作用。
菌株 FIC指数
大肠杆菌 2136E 0.375
2137E 0.125
2138E 0.5
弗氏柠檬酸杆菌 8090 0.093
实施例69
非肠道制剂的制备
将1.5克头孢氨噻（2）和0.5克HRE664（1）溶解在10ml注射用水中，然后给药。
根据溶解度性质，对于其它上述说明例中的组合物也可以采用类似的用量比。
说明例的化合物 化合物编号
5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-氨基甲酰苯氧基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钠盐）
5R，6S-3-（2-氨基甲酰氧乙硫基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钾盐）
5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲酰胺基苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钾盐）
5R，6S-3-（3-氨基甲酰苯基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钠盐）
5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（4-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钠盐）
5R，6S-3-（4-甲基亚磺酰苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钠盐）
5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-氨磺酰丙硫基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钠盐）
5R，6S-6-（1R-羟乙基）-3-（3-甲基亚磺酰苯基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钾盐）
5R，6S-3-（4-氰基苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钠盐）
5R，6S-3-（4-甲酰胺苯氧基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钠盐）
头孢氨噻（钠盐）
头孢双噻唑（钠盐）
头孢吡若
头孢三嗪噻肟（二钠盐）
头孢噻乙胺唑
头孢
酮（钠盐）
5R，6S-3-（氨基甲酰氧甲基）-6-（1R-羟乙基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔3、2、0〕庚-2-烯-2-羧酸（钠盐）。
Claims (9)
1、一种具有协同抗菌作用的药物制剂，其中包括：
a)一种头孢菌素衍生物或者生理适用的盐或酯，以及
b)一种基本结构(B)的青霉烯酸(Penem)抗菌素或其生理适用的盐或酯：
2、一种如权利要求1中所述的制剂，其中所说的头孢菌素衍生物具有基本结构（A）：
式中基团＝N-O-处于顺式位置。
3、一种如权利要求1或2中所述的制剂，其中：
a）头孢菌素衍生物具有式Ⅰ结构
式中：
R1可以是氢、C1-C4烷基或羧基-C1-C4烷基，基团＝N-OR1处于顺式位置，
R2可以是氢、甲基、甲氧基、乙烯基、乙酰氧甲基或氨基甲酰氧甲基，或者是-CH2S-X，其中X是：
其中y是氢、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基或C3-C5环烷基
（稠合环的稠合位置也可以在（吡啶环的）3，4位，且（与吡啶环）稠合的环中的一个碳原子也可被一个氧原子所替代），
或者是噻吩并吡啶鎓甲基、呋喃并吡啶鎓甲基或5-甲基-四唑-2-基甲基，
而
R3是氢、一种生理适用的阳离子、生理适用的酯基或者如果在
R2中出现结构-CH2 
，则R3可以代表一个负电荷，以及
（b）青霉烯酸抗菌素具有式（Ⅱ）结构：
式中，Z可以是：
-CH2-O-CONH2、-S-（CH2）2-O-CONH2或-S-（CH2）3-SO2NH2，
而且
R4可以是氢、一种生理适用的阳离子或生理适用的酯基。
4、一种如权利要求1中所述的制剂，其中头孢菌素衍生物是N-酰基苯基甘氨酸头孢菌素。
5、一种如权利要求3中所述的制剂，其中-CH2-在式（Ⅰ）中取代了-C（＝N-OR1）-。
6、一种如权利要求1-5中任何一项所述的制剂的制备方法，其中包括将：
a）一种头孢菌素衍生物或其生理上适用的盐或酯，和
b）一种基本结构（B）的青霉烯酸抗菌素或其生理上适用的盐或酯，
与生理上适用的一种赋形剂以及必要时的其它助剂或添加剂一起制成适于投药的剂型。
7、一种药物产品，其中以未混合形式并列含有：
a）一种头孢菌素衍生物或其生理上适用的盐或酯和
b）一种基本结构（B）的青霉烯酸抗菌素或其生理上适用的盐或酯
这两类成份而构成一组合产品，供在治疗细菌感染时同时使用、分开使用或按时隔开使用这两类成份。
8、权利要求7所述的产品，其中头孢菌素衍生物和青霉烯酸衍生物如权利要求1和2中之一所定义。
9、利用头孢菌素衍生物和基本结构（B）的青霉烯酸抗菌素一起治疗细菌感染。
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