PT84996B

PT84996B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um a mistura sinergica de um derivado de cefalosporina com um antibiotico penemino, para o tratamento de infeccoes bacterianas

Info

Publication number: PT84996B
Application number: PT84996A
Authority: PT
Inventors: Gerhard Seibert; Elmar Schrinner; Michael Limbert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1987-06-03
Publication date: 1990-03-08
Also published as: HU199288B; EP0248361B1; AR241305A1; NO872331L; AU597068B2; CN87104023A; PH26214A; HUT44926A; NO872331D0; OA08609A; MA20994A1; MY101079A; DK166759B1; FI872459A0; EP0248361A3; EG18213A; AU7379587A; CA1294217C; EP0248361A2; FI872459A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Sabe-se que os antibióticos da classe das cefaios porinas como, por exemplo, Cefotaxim, Cefodizim ou Cefpirom, são extraordinariamente apropriados para a terapia de infecções bacterianas, muito embora a sua actividade antibacteriana em relação a determinados gérmenes gram-positivo e gram-ne gativos aeróbios, especialmente anaeróbios, não seja suficien te.

Os antibióticos do grupo dos antibióticos penémicos, como, por exemplo, 0 ácido 5R, 6S-6-(lH-hidroxietil)-3-(4-carbamoil-fenóxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.oJThept- 1 -

-2-eno-carboxílico, conhecidos por meio da Patente Europeia EP-A 0170028 têm uma actividade antibacteriana que permite eliminar muitos agentes patogénicos que provocam doenças, contra os quais a cefalosporina é apenas muito pouco activa.

A partir da Patente Europeia EP-A 0 120 613, sabe, -se que entre determinados antibióticos penémicos e determina das penicilinas ou cefalosporinas podem verificar-se activida de sinérgica. Em comparação com as combinações de antibióticos penémicos/cefalosporina aí descritas, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção caracterizam-se I por possuírem uma actividade antibacteriana essencialmente mais elevada.

A Requerente verificou surpreendentemente que as cefalosporinas em combinação com determinados antibióticos pe némicos têm um efeito antibacteriano sinérgico nítido.

A presente invenção refere-se então a composições fannacêuticas com actividade antibacteriana sinérgica que con têm

a) um derivado de cefalosporina ou os seus sais ou ésteres fi Biologicamente aceitáveis, e ) b) um antibiótico penémico com a fórmula de estrutura de base GB)

ou os seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis.

- 2 3

De acordo com a presente invenção, de entre os de rivados de cefalosporina, são preferidas as aminotiazol-cefaz z losporinas e os seus sais ou esteres fisiologicamente aceitaveis, especialmente, aquelas que tem a fórmula de estrutura (A).

na qual o grupo =N-0- está na posição sin como, por exemplo, as que são referidas nas Memórias Descritivas publicadas para inspecção pública das Patentes Alemãs Numeros 27 02 501,

13 272, 27 15 385, 28 10 922, 29 221 316, 29 22 036, na Pa tente Europeia EP-A 0064740, na Patente Norte-Americana Número 4 278 793, na Patente Norte-Americana Número 4 501 739, na Patente Britânica Número GB-A 2 105 334 e na Patente Britânica NÚmero GB-A 2 105 335. No entanto, de acordo com a presente invenção, também interessam outras cefalosporinas como, por exemplo, N-acil-fenilglicina-cefalosporina ou aqueles em que na fórmula de estrutura de base (A) em vez do grupo -C(=N-0-)- se encontra o grupo -CH₂“·

Os antibióticos penémicos com a formula de estrutura (B) são, por exemplo, descritos na Patente Europeia EP-A 0069377, na Patente Europeia EP-A 0170028, na Patente Btó tênica GB-A 85.20631, na Patente Europeia EP-A 121502, na Patente Britânica GB- 2 097 786 e na Patente Belga PB 898 603.

Dos antibióticos de cefalosporina com a fórmula de estrutura (A) são especialmente preferidos aqueles que pos.

- 3 suem a fórmula geral I

na qual

R^ pode possuir a significação de hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou carbóxi-alquilo em C^-C^ θ no qual o grupo =N-0R^ se encontra na posição sín;

R₂ pode ter as significações de hidrogénio, metilo, metóxi, vinilo, acetoximetilo, carbamoilóxi-metilo, de -CHgS-X, em que Σ significa

- 4 1 de

, em que Y = hidrogénio, alquilalcoxi em C^-C^ ou cicloalquilo em C^-C^,

em que os anéis condensados também podem estar na posição 3, 4 ou serem interrompidos por oxigénio,

de tienopiridínio-metilo, furopiridinio-metilo ou de 5-metil-tetrazol-2-il-metiloj e significa hidrogénio, um catião fisiologicamente aceitável, um radical de ester fisiologicamente acdtavel ou - se em Rg existia a estrutura (+)

-CHg-N - pode representar uma carga negativa.

- 5 1

Se R^ significar alquilo em ^elrfcão interessam, por exemplo, as significações de metilo, etilo, propilo, de preferência, metilo.

Se R^ significar carbóxi-alquilo em C^-C^, então interessam, por exemplo, os grupos carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, de preferência, o radical -CHg-COOH, no entanto, em especial o radical com a fórmula

0H₃

-C ---------- OOOH

Dos radicais piridínio-metilo substituídos anteriormente mencionados, os radicais 2, 3-ciclopenteno-piridínio -metilo e 2,3-ciclo-h.exeno-piricLÍnio-metilo, assim como 4-metiltio-, 4-ciclopropil- e 3-metóxi-piridínio-metilo, assim co mo, igualmente, 3» 4-ciclopenteno- e 3,4-ciclo-h.exeno-piridínio-metilo.

De acordo com a presente invenção, possuem um interesse especialmente importante os compostos da fórmula I, em que R^ significa metilo e Rg significa -OHg-OGOCH^ (Cefota xim),

S (Cefodizim),

- 6 1

(Ceftriaxon),

(Cefmenoxim) ou

(Cefpirom) ou

R^ significa -CHgCOOH e Rg significa -CH-CHg (Cefixim), sendo de entre deste grupo especialmente preferidas as Cefodizim, Cefpirom, Ceftriaxon, e muito especialmente a Cefotaxim.

Se Rg significa um composto de -CH^-piridínio, en tão, na fórmula geral I, o grupo carboxilo esta presente sob a forma de um sal interno (-C00^“^).

Como derivados de cefalosporina especialmente interessantes podem mencionar-se os que se obtêm sob a forma de aminotiazol-cefalosporinas que contêm o grupo -CHg- em vez de -C(=N-0R^)-, Cefotiam e sob a forma de N-acil-fenilglicino-ce falosporinas, Cefoperazon.

Dos antibióticos penémicos com a fórmula de estru

- 7 1 tura (B) são especialmente preferidos os que têm a fórmula ge ral II

na qual

Z pode significar um dos grupos

-ch₂-o-conh₂, -s-(ch₂)₂-o-conh₂ ou

- 8 1

-S-(CH₂)₃-S0₂NH₂ significa hidrogénio, um catião fisiologicamente aceitável ou um radical éster fisiologicamente aceitável. Dos substituintes fenóxi e fenilo substituídos anteriormente mencionados, são preferidos os radicais seguintes

soch₃

SOCH₃ dos quais é muito especialmente preferido 0 radical 4-carbamoil-fenóxi (HRE 664).

De acordo com a presente invenção, é especialmente interessante uma combinação de Cefodizim ou Cefpirom, em especial, no entanto, de Cefotaxim com 0 antibiótico penémico HRE 664.

R₃ e R^ podem significar hidrogénio ou um catião fisiologicamente aceitável, como, por exemplo, um catião de

- 9 1.

metal alcalino, de preferência, de potássio ou de sódio, espe cialmente sódio ou também outros sais fisiologicamente aceita veis conhecidos da literatura derivados de metais alcalino-terrosos ou de iões de amónio orgânicos (veja-se, por exemplo, patente Norte-Americana Numero 4 278 793).

R^ e R^ podem ainda representar um radical éster especialmente interessante para a administração por via entérica, fisiologicamente aceitável, como, por exemplo, um radical aciloximetilo ou aciloxietilo com dois até doze, de prefe rência, com dois até seis átomos de C no agrupamento acilo, | de preferência acetoximetilo, l’-(acetoxi)-etilo ou pivaloilo ximetilo, 5-metil-l, 3-dioxalen-2-on-4il-metilo ou também outros ésteres fisiologicamente aceitáveis como são, por exemplo, os descritos no (Pedido de Patente Europeia EP-A 0170028.

A preparação dos componentes da combinação de substâncias activas que interessam de acordo com a presente invenção é, por exemplo, descrita nas patentes anteriormente mencionadas.

A combinação de cefalosporinas e de antibióticos penémicos de acordo com a presente invenção tem uma intensa . actividade antibacteriana e é, portanto, especialmente bem a* propriada para 0 tratamento de infecções de origem bacteriana.

É essencial 0 facto de que a actuação dos dois componentes não é aditivo mas que, pelo contrário, se verifica um efeito sinérgico intenso inesperado.

Mesmo no caso de microrganismos contra os quais um dos componentes individuais sozinho não tem actividade antibacteriana significativa, observa-se um efeito sinérgico no caso de se utilizarem as combinações.

As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção abrangem, assim, um espectro de germes com con

- 10 1 centrações de inibição mínimas baixas que não se conseguem atingir com os componentes sozinhos.

Pelas razoes acima mencionadas, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção ultrapassam os componentes sozinhos no tratamento de infecções bacterianas. Elas permitem utilizar dosagens mais pequenas dos componentes individuais e, no entanto, obter um melhor êxito de te rapia.

A invenção refere-se também a um processo para a preparação dessas composições farmacêuticas que se caracteriza pelo facto de se incorporar

a) um derivado de cefalosporina ou um dos seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis e

b) um antibiótico penémico com a fórmula de estrutura (B) ou um seu sal ou éster fisiologicamente aceitável numa ou várias substâncias veiculares fisiologicamente aceita veis e, eventualmente, outros agentes auxiliares ou aditivos e se conferir à mistura uma forma de apresentação apropriada.

A invenção refere-se ainda a produtos farmacêuticos completamente gerais que contêm sob uma forma não mistura da

b) um antibiótico penémico com a fórmula de estrutura (B) ou um dos seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis como composição de combinação para utilização simultânea, separada ou atrasada no tempo para o tratamento de infecções bacterianas.

As doses do derivado de cefalosporina e do antibiótico penémico, no caso das composições farmacêuticas de a cordo com a presente invenção, são escolhidas de preferência de tal maneira que os componentes individuais não apresentam ainda a actividade suficiente ou completa. A dose diária das combinações de acordo com a presente invenção (soma dos compo nentes individuais) está compreendida dentro do intervalo de cerca de 1 até cerca de 16 gramas, de preferência, cerca de 4 até 8 gramas. A proporção dos componentes individuais existentes na combinação pode variar entre cerca de 1 : 9 e 9 ί 1. de preferência, entre cerca de 1 : 5 e 5 : 1, A dose existente numa unidade de administração pode, por exemplo, escolher-se de maneira a ficar compreendida entre cerca de 50 e 2000 mg.

Como a preparação dos componentes de cefalosporina e, em geral, menos dispendiosa e, portanto, estes também são mais baratos do que a preparação do antibiótico penémico, em geral, nas combinações de acordo com a presente invenção a proporção de cefalosporina é maior do que a de antibiótico p£ némico.

As composições farmacêuticas ou os produtos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via parentérica ou por via oral. Prefere-se a aplicação por via parentérica.

As combinações das substâncias activas quimiotera peuticamente utilizáveis de acordo com a presente invenção po dem ser utilizadas para a preparação de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade activa da substancia activa em conjunto com substâncias veiculares e que são apropriadas para a administração por via entérica e parentérica. Assim po dem conter soluções injectáveis, de preferência, soluções ou suspensões aquosas isotónicas que podem ser esterilizadas e substâncias auxiliares tais como agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes e/ou agentes emulsionan tes, comparticipantes na solubilidade, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou substancias tampão. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, caso assim se pretenda, podem conter outras substancias quimioterapeuticamente valiosas e sao preparadas, por exemplo, por meio de processos convencionais.

A combinação de antibióticos de acordo com a presente invenção é dissolvida para a administração por via parentárica, de preferência imediatamente antes da utilização em água esterilizada ou caso isso seja necessário - numa solu ção de tampão como, por exemplo, um tampao de fosfato ou de carbonato, como se utiliza correntemente para esta finalidade e, em seguida, é administrada.

Os seguintes exemplos servem para o esclarecimento da invenção sem lhe limitarem o âmbito de qualquer forma.

Exemplo 1

Determinou-se a actividade da combinação do sal de sódio de 5R,6S-6-(lR-hidroxietil)-3-(4-carbamoilfenoxi)-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo/~3.2.0_7hept-2-eno-carboxílico (HRE 664, designado na Tabela como (1)) com o sal de sódio de Cefo taxim (2) contra estirpes de microrganismos patogánicos de en saio gram-positivos e gram-negativos. Para a determinação da sinergia, prepararam-se misturas do composto (1) com o compos to (2) na proporção de 1 : 1, 1 í 2 e 1 : 3. Os valores da concentração de inibição mínima foram ensaiados em comparação com as substâncias individuais sozinhas.

- 13 Tabela 1

Microrganismo (1) (2) Concentração Inibitória Mipatogénico sozinho sozinho nima em mg/litro (1) : (2)

1:1 1:2 1:3

Staph. SG 511	0,062	2	0,125	0,125	0,125
Staph. 285	0,062	2	0,125	0,125	0,125
Staph. 503	0,062	2	0,125	0,125	0,125
Kl.aerog. 1082E	0,5	1	0,5	0,5	0,5
Citrob. 82 Cull.	.1	2	0,5	0,5	0,25

Exemplo 2

Determina-se a acção da combinação de (1) com (2) contra microrganismos patogénicos isolados clínicos com resistência ao componente da cefalosporina.

	Tabela 2
Microrganismo	(1)	(2)	Concentração Inibitória
patogénico	sozinho	sozinho	Mínima em mg/1

(1) ϊ (2)

	1:1	1:2	1:.
Staph. 789	4	64	4	4	8
Staph. 22130	2	32	4	4	4
Strept. D 756	8	64	4	4	4
Strept. D Eder	8	64	4	4	4
Strept.faecium D	8	64	8	16	8
Citrob. 2901	8	64	4	4	4

- 14 ϊ

Ent. cl. M 423	4	64	2	2	4
Ent. cl. M. 447	16	64	16	8	8
Ent. cl. P99	2	64	2	2	2

Exemplo 3

Determina-se a actividade da combinação (1) com (2) contra microrganismos patogénicos anaeróbios.

Tabela 3

Microrganismo patogénico (1) sozinho (2) sozinho

Concentração Inibitória

Minima em mg/1 (1) : (2)

	1:1	1:2	1:3
B.fragilis 312	0,125	128	0,125	0,25	0,25
B.fragilis 960	0,125	16	0,125	0,125	0,125
B.fragilis 17390	0,25	8	0,25	0,5	0,25
B.fragilis 18125	0,25	2	0,25	0,25	0,25
B.ovatus 103	0,125	64	0,125	0,125	0,125
B.vulgatus 1446	0,125	64	0,125	0,125	0,125
B .thetaiotaomicron 123	0,125	64	0,125	0,125	0,125
Sph. varius 5262	0,25	64	0,5	1	1
Cl. tetani 19406	0,25	8	0,5	0,5	0,5

Exemplo 4

Ensaiou-se a combinação do sal de potássio do antibiótico penémico ácido 5R, 6S-3-(2-carbamoiloxi-etiltio)-6-(IR-hidroxiet il)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.OjThept-2-eno

- 15 1

-carboxílico (3) com o composto (2) no caso de três estirpes de S» coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122-136. De acordo com essa referência, valores de FIC 0, 5 são característicos de activida de sinérgica enquanto os valores de FIC iguais a 1 correspondem a uma interacção aditiva.

Tabela 4

I Estirpe Valores de FIC de uma Combinação do antibiótico penémioo (3) com a cefalosporina (2)

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,75*
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,281

* 0 valor de FIC de 0,75 corresponde a uma actividade sobre-aditiva.

Exemplo 5

Ensaiou-se a combinação do sal de potássio do com posto penémico ácido 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(4-formamido -feniD^-oxo-A-tia-l-azabiciclo/^l^.OjZhept^-eno^-carboxí lico (4) com o composto (2) com três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica utilizou-se a concentração inibitória fraccional (índice de FIC) determinada de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são caracteristicos de uma ac tividade sinérgica, enquanto os valores de FIC de 1 significam uma interacção aditiva.

- 16 Tabela 5

Estirpe Valores de FIG de uma combinação do antibiótico penémico (4) com a cefalosporina (2)

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0, 375
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,091

Exemplo 6

Ensaiou-se a combinação do sal de sódio do compos. to penémico ácido 5R, 6S-3-(3-carbamoil-fenil)“6-(lR-h.idroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2,0_7hept-2-eno-2-carboxílico (5) com o composto (2) no caso de três estirpes de E. coli e de uma estirpe de Citrobacter freundii. Gomo medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitó ria fraccional” (índice FIG), de acordo com Berenbaum, J_o Infect. Dis, 137 (1978), 122 - 136» De acordo com essa referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto que os valores de FIC iguais a 1 sig nificam uma interacção aditiva.

Tabela 6

Estirpe Valores de FIC de uma combinação do antibiótico penémico (5) com a cefalosporina

E. coli 2136E

E. coli 2137E

0,375

0,5

- 17 1

E. coli 2138E	0,375
Citrobacter freundii 8090	0,125

Exemplo 7

Na maior parte das vezes, as cefalosporinas indica das acima como exemplo têm uma pequena actividade contra microrganismos patogénicos gram-positivos como estafilococos e contra germes patogénicos gram-negativos anaeróbios geralmente menor do que contra os microrganismos patogénicos gram-negativos aeróbios (veja-se também Seibert e col., Infection, Volume 11 (1983) 5, 275 - 279).

Pelo contrário, os antibióticofí penémicos têm, em geral, uma melhor actividade antibacteriana contra cocos gram -positivos e microrganismos anaeróbios do que contra microrga nismos patogénicos gram-negativos (veja-se, também, Bauernfeind, J. Antimicrob. Chemother. 15, 111, 1985).

A Tabela 7 mostra que, no caso do exemplo de uma combinação de uma parte de antibiótico penémioo e três partes de cefalosporina, existe uma superioridade da actividade anti bacteriana da combinação em relação aos componentes individuais. A composição que contém a combinação iguala a intensidade do espectro antibacteriano de ambas as composições e tem assim um espectro antibacteriano mais largo que a torna especialmente apropriada para efectuar uma terapia de infecçÕes bacterianas sem realizar um prévio isolamento do agente patogénico.

- 18 Tabela 7

Estirpe

Concentração Inibitória Mínima em mg/1

HRE 664 Cefotaxim (1) : (2) (1) (2) 1:3

Strept. D 756	8		64		4
Strept. D Eder	8		64		4
Strept. D 21777	8		64		4
Strept. D 26777	8		64		4
Citiob. 2901	8		64		4
Citrob. 82 Cull.	1		2		0,25
Ent. cl. M 447	16		64		8
Ent. cl. 2240 Cull.	2		0,	062	0,015
E. coli 2139E	1		0,	031	0,015
Kl. pneu. 1976E	1		0,	062	0,031
B. vulgatus 1446	0,	125	64		0,125
B. distasonis 1366	0,	25	0,	125	0,125

Exemplo 8

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(4-carbamoil-fenoxi)-7-οχο-4-t ia-l-a zabic iclo/ 3.2.0_7hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (1) com Cefotaxim com três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com essa referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 correspondem a uma interacção aditiva.

- 19 Estirpe índice de FIO

E. coli 2136E	0, 312
E. coli 2137E	0, 312
E. coli 2138E	0,249
Citrobacter freundii 8090	0,094

Exemplo 9

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-6-(lR-hidroxi~ -etil)-3-(4~metil-sulf inil-f enil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo~ /3.2.0jTh.ept-2-eno-2-carboxilato de sodio (6) com Cefotaxim (2) com três estirpes de E» coli e uma estirpe de Oitrobaoter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou ο* Λ X

-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC), de a cordo com Berenbaum, J. Infect. Dis, 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,379
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,282
Citrobacter freundii 8090	0,5

Exemplo 10

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(4~metilsulfinilfenoxi)-6-(IR-hidroxi-etil)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo /7*3.2.0_7hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (7) com Cefotaxim (2) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC), de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136.

De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são ca racterísticos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe	índice de
E. coli 2136E	0, 379
E. coli 2137E	0, 320
E. coli 2138E	0, 374
Citrobacter freundii 8090	0,047
Exemplo 11

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-et il)-3- (3-sulf amoil-propilt io) -7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/“*3.2.0__7hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (8) com Cefotaxim (2) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou /v Λ /*

-se a concentração inibitória fraccional” (índice FIC), de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136 ₀De acordo com esta referência, os valores de FIC <0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 379
E. coli 2137E	0, 379
E. coli 2138E	0, 379
Citrobacter freundii 8090	0, 312

Exemplo 12

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidróxi-et il)-3-(3~metilsulfinilfenil)-7-οχο-4-t ia-l-azabiciclo/7*3.2.0_7h.ept-2-eno-2-carboxilato de potássio (9) com Cefota

- 21 X xim (2) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobaoter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a “concentração inibitória fraccional (índice FIO), de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC ^0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E0,383

E. coli 2137E0,383

E. coli 2138E0,185

Citrobacter freundii 8090 0,0935

Exemplo 13

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-3-(4-cianofenóxi)-6-(lR-Jiidréxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/“3»2.0_i_7hept -2-eno-2-carboxilato de sódio (10) com Cefotaxim (2) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Co mo medida para a actividade sinérgica, determinou-se a “concentração inibitória fraccional” (índice FIG), de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,25
E. coli 2138E	0,25
Citrobacter freundii 8090	0,75

Exemplo 14

Ensaiou-se a combinação do sal de sódio do ácido 5R, 6S-6-(IR-hidróxi-etil)-3-(4-carbamoil-fenóxi)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.0j7h.ept-2-eno-carboxílico (1) com Cefodizim (11) em três estirpes de E. coli. Como medida para a acti vidade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infecto Dis. 137 (1978) 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIO

E. coli 2136E	0,49
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,37
Citrobacter freudii	0,186

Exemplo 15

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-h.idróxi-etil)-3-(4-metil-sulfinilfenil)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/“3.2,0_7hept-2-eno-2-carboxilato de sodio (6) com Cefodizim (11) em tres estirpes de E« coli e uma estirpe de Citrobacter freundjj. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC), de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

- 23 Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,155
E. coli 2137E	0,498
E. coli 2138E	0,374
Citrobacter freundii 8090	0,375

Exemplo 16

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-3~(4-metil-sulfi nilfenóxi)-6-(IR-hidroxi-etil)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/ 3.2.0_7h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (7) com Cefodizim (11) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC C 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,249
Citrobacter freundii 8090	0,140

Exemplo 17

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidróxi-etil)-3-(3-metil-sulfinilfenil)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/7*3.2.0jThept-2-eno-2-carboxilato de potássio (9) com Cefodizim (11), em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice

- 24 FIC) de acordo com Berenbaum, J» Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIO 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIO iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,125
E. coli 2137E	0,187
E. coli 2138E	0, 375
Citrobacter freundii 8090	0,093

Exemplo 18

Ensaiou-se a combinação de 5R,óS-3-(4-ciano-fenóxi)-6-(lR-hidróxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/‘“3.2.0_<J⁷hept -2-eno-2-carboxilato de sódio (10) com Cefodizim (11) em três estirpes de E, coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Co mo medida para a actividade sinérgica, determinou-se a ”concentraçao inibitória fraccional” (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta ticos de iguais a referência, os valores de FIC 0, 5 são caracterisuma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIG 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,75
E. coli 2137E	0, 373
E. coli 2138E	0, 498
Citrobacter freundii 8090	0,062

Exemplo 19

Ensaiou-se a combinação de 5R»6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(3-sulfamoil-propilt io)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo- 25 /~3.2.0_Zhept-2-eno-2-carboxilato de sódio (8) com Cefodizim (11) em tres estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobaoter freundii» Como medida para a actividade sinórgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinórgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 significam uma interseção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 498
E. coli 2137E	0, 498
E. coli 2138E	0, 624
Citrobaoter freundii 8090	0,281

Exemplo 20

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(3-carbamoil-f enil )-6- (IR-hidróxi-etil) -7-οχο-4-t ia-l-azabiciclo/”3 *2 _β0__7· hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (5) com Cefodizim (11) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobaoter freundii* Como medida para a actividade sinórgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC <0,5 são carac terísticos de uma actividade sinórgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interaeção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,75
E. coli 2137E	0,496
E. coli 2138E	1
Citrobaoter freundii 8090	0,187

- 26 Exemplo 21

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-6-(lR-hidróxi-etil)-3-(2-carbamoil-oxietiltio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/”3.2.0__71iept-2-eno-2-carboxilato de sódio (3) com Cefodizim (11) em três estirpes de E> coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou 4W Z Z

-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978) 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0,5 são cara£ terísticos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 498
E. coli 2137E	0, 498
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,249

Exemplo 22

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-6-(lR-hidróxi-et il) -3- (4-f ormamido-f enil) -7-οχο-4-t ia-l-azabiciclo/'3 ·2 .0_7 hept —2-eno-2-carboxilato de potássio (4) com Cefodizim (11) em três estirpes de E« coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC < 0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

- 27 Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,75
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,125

Exemplo 23

Ensaiou-se a combinação do sal de sódio do ácido 5R, 6S-6-(IR-hidróxi-etil)-3-(4-carbamoil-fenóxi)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.0_>_7h.ept-2-eno-2-carboxílico (1) com Cefpirome (12) em três estirpes de E. coli. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Bis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0, 66
E. coli 2138E	0, 315
Citrobacter freundii	0,5

Exemplo 24

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidróxi-etil)-3-(4-metil-sulfinilfenil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3»2.0j7h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (6) com Cefpirome (12) em três estirpes de E, coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136 ₀

De acordo com esta referência, os valores de FIC < 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,374
E. coli 2137E	0,249
E. coli 2138E	0,187
Citrobacter freundii 8090	0,126
Exemplo 25

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-3-(4-metil-sulfi nil-fenóxi)-6-(IR-hidróxi-etil)-7-οχο-4-tia-l-azabicϋο /~3.2.0_7hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (7) com Cefpirome (12) em três estirpes de E, coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 ( 1978), 122 - 136 ₀De acordo com esta referência, os valores de FIC < 0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

►

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E0,629

E. coli 2137E0,5

E. coli 2138E0,5

Citrobacter freundii 80900,126

Exemplo 26

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidróxi-et il)-3-(3-met il-sulfinil-fenil)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/“3«2.0j71iept-2-eno-2-carboxilato de potássio (9) com Cefpiro

- 29 τ me (12) em três estirpes de E, coli e uma estirpe de Citrobaoter freundii. Como medida para a actividade sinergica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC <0,5 são característicos de uma actividade sinergica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 correspondem a uma interacção aditi va.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,125
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,186
Citrobacter freundii 8090	0,258

Exemplo 27

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(4-ciano-fenóxi)-6-(lR-hidróxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/’3.2.0_7hept -2~eno-2-carboxilato de sódio (10) com Cefpirome (12) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Co mo medida para a actividade sinergica, determinou-se a conzv Z Z centraçao inibitória fraccional (índice FIG) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são caracteristi cos de uma actividade sinergica, enquanto os valores de ETC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,062

- 30 τ

Exemplo 28

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-6-(lR-hiô.roxí-etil)-3-(3-sulfamoil-propiltio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.0_-Zh.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (8) com Cefpirome (12) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC t 0,5 são caracteristicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,75
E. coli 2137E	0, 62
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,5

Exemplo 29

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-3-(3-carbamoil-fenil)-6-(lR-h.idróxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2.0_e_%hept-2-eno-2-carboxilato de sodio (5) com Cefpirom (12) em três estirpes de E, coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIG) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característioos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

- 31 Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,75
E. coli 2138E	0,372
Citrobacter freundii 8090	0,390

Exemplo 30

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-h.idróxi-etil)-3-(2-carbamoiloxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2.0_—7h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (3)· com Cefpirom (12) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional” (índice FIG) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978)$ 122 - 136«, Segundo esta referência, os valores de FIC 0, 5 são caracte rísticos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,366
E. coli 2137E	0, 496
E. coli 2138E	0, 372
Citrobacter freundii 8090	0,366

Exemplo 31

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-et il )-3- (4-f ormamido-f enil) -7 -oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2.0__7hept-2-eno-2-carboxilato de potássio (4) com Cefpirome (12) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 ( 1978), 122 - 136.

- 32 De acordo com esta referência, os valores de FIC 0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 correspondem a uma interacção aditiva₀

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0, 312
Citrobacter freundii 8090	0,125

Exemplo 32

Ensaiou-se a combinação de sal de sódio do ácido 5R, 6S-6-(IR-hidróxi-etil)-3-(4-carbamoil-fenoxi)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.0_-7hept-2-eno-2-carboxílico (1) com Ceftriaxon (13) em três estirpes de E. coli. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0,5 são caracteristicos de uma acti vidade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 carac terizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0, 379
E. coli 2138E	0,75
Citrobacter freundii 8090	0,075

Exemplo 33

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidroxietil)-3-(4-metil-sulfinil-fenil)-7-οχο-4-t ia-l-azabicicl o- 33 /7*3,2.0j7h.ept-2-eno-2-carbo:x:ilato de sódio (6) em Ceftriaxon (13) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0, 498
E. coli 2138E	0, 374
Citrobacter freundii 8090	0,187

Exemplo 34

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-3-(4-metil-sulfi nil-fenoxi)-6-(IR-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2.0_7tiept-2-eno-2-carboxilato de sódio (7) com Ceftriaxon (13) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC £ 0₉ 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIG iguais a 1 correspondem a uma interacção aditivao

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,75
Citrobacter freundii 8090	0,091

- 34 Exemplo 35

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil) -3- (3-metil-sulf inil-f enil) -7-oxo-4-tia-l-azabic3cLo/~3.2.0j7íiept-2-eno-2-carboxilato de potássio (9) com Ceftria xon (13) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional” (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC ^0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interseção aditiva.

Estirpe	índice FIC
E. coli 2136E	0,125
E. coli 2137E	0,75
E. coli 2138Ξ	0,077
Citrobacter freundii 8090	0,034

Exemplo 36

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-3-(4-ciano-fen.oxi) -6- (IR-hidroxi-etil )-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/‘3.2 oOjThept -2-eno-2-carboxilato de sódio (10) com Ceftriaxon (13) em três estirpes de E, coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC \0, 5 sao característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interaeção aditiva.

- 35 Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,182

Exemplo 37

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(IR-hidroxi-etil)-3-(3-sulfamoil-propiltio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/”3·2.0_7h^ept-2-eno-2-carboxilato de sodio (8) com Ceftriaxon (13) em três estirpes de E, coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIG 0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo, res de FIC iguais a 1 caracterízam uma interacção aditivao

Estirpe índice FIC

E. coli 2136 E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138B	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,186

Exemplo 38

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(3-carbamoil-fenil)-6-(IR-hidroxi-etil))-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/“3*2.07hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (5) com Ceftriaxon (13) em três estirpes de E« coli e uma estirpe de Citrobacter freundii* Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraocLonal (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor

τ do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 318
E. coli 2137E	0, 31
E. coli 2138E	0,75
Citrobacter freundii 8090	0,06

Exemplo 39

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-h.idroxi~etil)-3-(2-carbBmoiloxi-etiltio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/'^,“3·2 .Oj7h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (3) com Ceftriaxon (13) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E0,75

E. coli 2137E0,75

E. coli 2138E0,629

Citrobacter freundii 8090 0,0625

Exemplo 40

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-et il) -3- (4-f ormamido-f enil) -7-oxo-4-t ia-l-azabiciclo/*3.2. θ7' hept-2-eno-2-carboxilato de potássio (4) com Ceftriaxon (13)

- 37 em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a “concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC ‘C. 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,125
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0, 372

Exemplo 41

Ensaiou-se uma combinação do sal de sódio do áci do 5R, 6S-6-(lR-h.idroxi-etil)-3-(4-carbamoil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/*“3.2.0_7hept-2-eno-2-carbóxilico (1) com Cefotiam (14) em três estirpes de E. coli. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma acti vidade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 carac terizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 49
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0, 372
Citrobacter freundii	0,077

- 38 Exemplo 42

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(4“metil-sulfinil-fenil)-7-oxo-4~tia-l-azabiciclo/*3.2.0_7h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (6) com Cefotiam (14) em três estirpes de E, coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIO 0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 312
E. coli 2137E	0,375
E. coli 2138E	0, 374
Citrobacter freundii 8090	0,312

Exemplo 43

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-3-(4-metil-sulfinil-fenoxi)-6-(IR-hidroxi-etil)-7-οχο-4-tia-l-azabicíclo/~3.2.0_7hept-2-eno-2-carboxilato de sodio (7) com Cefotiam (14) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC ^0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 498
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0, 374
Citrobacter freundii 8090	0, 077

Exemplo 44

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(3-met il-sulfinil-fenil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.0_7hept-2-eno-2-carboxilato de potássio (9) com Cefotiam (14) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC <(.0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,75
E. coli 2137E	0,75
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,125

Exemplo 45

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-3-(4-ciano-fenoxi) -6- ( IR-hidr oxi-et il) -7 -οχο-4-t ia-l-azabiciclo/*3.2.0 _J7h.ept -2-eno-2-carboxilato de sódio (10) com Cefotiam (14) em tres estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Co mo medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com

- 40 Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo can esta referência, os valores de FIC < 0, 5 são caracteristicos de actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIG

E. coli 2136E	1
E. coli 2137E	0, 375
E. coli 2138E	0, 375
Citrobacter freundii 8090	0,186

Exemplo 46

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(3-sulfamoil-propiltio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3.2.0_7hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (8) com Cefotiam (14) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida da actividade sinergética, determinou-se a concentração inibitória fraccional” (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC ^0,5 são característicos de actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,63
E. coli 2137E	0,75
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,265

Exemplo 47

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-3-(3-carbamoil-f enil) -6- (IR-hidr oxi-et il) -7-οχο-4-t ia-l-azabiciclo/”*3.2.0_7

- 41 hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (5) com Cefotiam (14) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobaoter freundii. Como medida da actividade sinórgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional” (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinórgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,75
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,5
Citrobaoter freundii 8090	0,186

Exemplo 48

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-6-(lR-hidroxi-et il)-3-(2-carbamoiloxi-etiltio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.0__7hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (3) com Cefotiam (14) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobaoter freundii. Como medida para a actividade sinórgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional” (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 ( 1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIG “C 0,5 são característicos de uma actividade sinergica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,498
E. coli 2138E	0, 498
Citrobaoter freundii 8090	0,124

- 42 Exemplo 49

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(4-formamido-fenil)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/^-3.2. OZ h.ept-2-eno-2-carboxilato de potássio (4) com Cefotiam (14) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC “C 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 correspondem a uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0, 624
Citrobacter freundii 8090	0,156

Exemplo 50

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(4-carbamoil-fenoxi)-7-oxo-4--tia-l-azabiciclo/ 3.2.OjThept^-eno^-carboxilato de sódio (1) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valjo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditivao

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E

0,5

- 43 E. coli 2137Ε

Ε. coli 2138Ε

Citrobacter freundii 8090

0,5

0,278

0,09

Exemplo 51

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(4-metil-sulfinil-fenil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2 .O^Tbept^-eno^-carboxilato de sódio (6) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 ( 1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC < 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,25
E. coli 2137E	0,75
E. coli 2138E	0, 498
Citrobacter freundii 8090	0,056

Exemplo 52

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-3-C4-metil-sulfi nil-f enoxi) -6-(IR-hidroxi-et il) -7-oxo-4-tia-l-azabicidLo/“3.2.0__7h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (7) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122. - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC ^0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,75
E. coli 2137E	0,75
E. coli 21383	0,374
Citrobacter freundii 8090	0,077

Exemplo 53

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-6-(lR-hidroxi-et il)-3-(3-met il-sulfinil-fenil)-7-οχο-4-t ia-l-azabic iclo/~3.2,0_TÍiept-2-eno-2-carboxilato de potássio (9) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E. coli e una estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a “concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. Be acordo com esta referência, os valores de FIC ^0,5 são característicos de una actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 significam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,75
Citrobacter freundii 8090	0, 312

Exemplo 54

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-3-(4-ciano-fenoxi) -6- (IR-hidr oxi-et il) -7 -οχο-4-t ia-l-azabic iclo/^-3.2.0__7hept -2-eno-2-carboxilato de sódio (10) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E. coli e una estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor

- 45 do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinergica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 correspondem a uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,25
E. coli 2138E	0,28
Citrobacter freundii 8090	0,091

Exemplo 55

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)-3-(3-sulfamoil-propilt io)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/“*3.2.0_7h,ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (8) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinergica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122. - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC C 0, 5 são característicos de uma actividade sinergica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIG

E. coli 2136E	0,75
E. coli 2137E	0,75
E. coli 2138E	0, 373
Citrobacter freundii 8090	0,281

Exemplo 56

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(3-carbamoil-fenil)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.0_7·

- 46 hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (5) com Cefoperazon. (15) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Bis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 correspondem a uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIO

E. coli 2136E

E. coli 2137E

E. coli 2138E

Citrobacter freundii 8090

0, 31

0, 308

0,124

Exemplo 57

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-6-(lR-h.idroxi-etil)-3-(2-carbamoiloxi-etiltio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/_>**3*2.0_-7h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (3) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referencia, os valores de FIC ^0,5 são característicos de existência de uma actividade sinérgica, enquant.o os valores de FIG iguais a 1 correspondem a uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E

E. coli 2137E

0, 563

- 47 E. coli 2138Ε

Citrobacter freundii 8090

0,5

0,366

Exemplo 58

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-641R-hidroxi-et il) -3- (4-formamido-fenil) -7-οχο-4-t ia-l-azabiciclo/““3 »2 · 07hept-2-eno-2-carboxilato de potássio (4) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E_t coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valo res de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E0,75

E. coli 2137E0,75

E. coli 2138E0,372

Citrobacter freundii 80900,248

Exemplo 59

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(4-formamido-fenoxi)-6-(IR-hidroxi-et il)-7-oxo-4-t ia-l-azabiciclo/“3.2.0__Zhept-2-eno-2-carboxilato de sódio (16) com Cefotaxim (2) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a con centraçao inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acordo com esta referencia, os valores de FIC \ 0,5 sao caracteristicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

- 48 Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 383
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0, 374
Citrobacter freundii 8090	0,122

Exemplo 60

Ensaiou-se a combinação de 5R-6S-3-(4-formamido-fenoxi )-6-( IR-hidr oxi-et il) -7-οχο-4-t ia-l-azabiciclo/ 3.2.07 hept-2~eno-2-carboxilato de sódio (16) com Cefodizim (11) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC0,5 são característicos cLe uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,125
Citrobacter freundii 8090	0,047

Exemplo 61

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(4-formamido-f enoxi)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/*3.2.07hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (16) com Cefpirome (12) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida da actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIG), de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor

- 49 do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos duma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe	índice FIC
E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,273

Exemplo 62

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-3-(4-formamido-fenoxi)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/ 3.2.θΆ hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (16) com Ceftriaxon (13) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis, 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,36
Citrobacter freundii 8090	0,122

Exemplo 63

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(4-formamido-fenoxi)-6-(l.R-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/*“3.2 .0_7· h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (16) com Cefotiam (14) em

- 50 três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC 0,5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de

FIC iguais a 1 demonstram uma interacção aditiva
Estirpe	índice FIC
E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0, 374
E. coli 2138E	0,374
Citrobacter freundii 8090	0,257

Exemplo 64

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-4-(4-formamido-fenoxi)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/'3»2.07 hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (16) com Cefoperazon (15) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou -se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978) 122 - 136. De acordo com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,75
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,093

- 51 Exemplo 65

Ensaiou-se a combinação de 5R> 6S-3-(carbamoiloxi-metil)-6- (IR-hidroxi-etil) -7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/~3.2 ♦OjZ’· hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (17) com Cefotaxim (2) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis; 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIG

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0, 37
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,122

Exemplo 66

Ensaiou-se a combinação de 5R, 6S-3-(carbamoiloxi-metil)-6-(IR-hidroxi-etil )-7-oxo-4-t ia-l-azabiciclo/3 «2.0_—7L hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (17) com Cefodizim (11) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor do com esta referência, os valores de FIG 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0,5
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,75
Citrobacter freundii 8090	0,125

Exemplo 67

Ensaiou-se a combinação de 5R,6S-3-(carbamoiloximetil)-6-(lR-h.idroxietil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2.0__7hept-2-eno-2-carboxilato de sódio (17) com Cefpirome (12) em três estirpes de E. coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a “concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978). De acordo com esta referência, os valores de FIC C 0,5 são característicos duma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIG

E. coli 2136E	0, 37
E. coli 2137E	0,5
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,062

Exemplo 68

Ensaiou-se a combinação de 5-R, 6S-3-(carbamoiloxi-met 11)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-οχο-4-tia-l-azabiciclo/ 3.2.0_7~ h.ept-2-eno-2-carboxilato de sódio (17) com Ceftriaxon (13) em três estirpes de E» coli e uma estirpe de Citrobacter freundii. Como medida para a actividade sinérgica, determinou-se a “concentração inibitória fraccional (índice FIC) de acordo com Berenbaum, J. Infect. Dis. 137 (1978), 122 - 136. De acor

do com esta referência, os valores de FIC 0, 5 são característicos de uma actividade sinérgica, enquanto os valores de FIC iguais a 1 caracterizam uma interacção aditiva.

Estirpe índice FIC

E. coli 2136E	0, 375
E. coli 2137E	0,125
E. coli 2138E	0,5
Citrobacter freundii 8090	0,093

Exemplo 69

Preparação de uma Composição Farmacêutica Parentérica

Dissolvem-se 1,5 gramas de Cefotaxim (2) e 0, 5 grama de HRE 664 (1) em 10 ml de égua para injecções e, em se guida, aplica-se.

Dependendo das proporções de solubilidade, são também apropriadas as seguintes proporções das quantidades pa ra os outros exemplos de realização anteriormente referidos.

Compostos dos Exemplos de Realização

conh₂

N^g do Composto (1)

HRE 664

Ácido 5R, 6S-6-(IR-hidroxi-etil)-3-(4-earbamoil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2.0__7h.ept-2-eno-2-carboxílico (sal de

- 54 sódio).

-ch₂-o-co-hh₂ (3)

Ácido 5R, 6S-3-(2-carbamoiloxi-etiltio)-6~(lR-hidi‘oxi-etil)-7-oxo-4-tia-l~azabiciclo/“3.2.0__7h.ept-2-eno-2~carboxílico (sal de potássio).

NHCHO (4)

Ácido 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)--3-(4-formamido--fenil)-7“Oxo-4-tia-l-azabiciclo/7*3.2.0j7h.ept“2-eno-2-carboxilioo (sal de potássio).

- 55 (5)

CONHg

Ácido 5R, 6S-3-(3-carbamoil-fenil)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/“3.2.0_iw<7]iept-2-eno-2-carboxilico (sal de sódio).

soch₃ (6)

5R, 6S-6-(IR-Hidroxi-etil) -3- (4-metil-sulfinil-fenil) -7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/*^-3.2.0_-7h.ept-2-eno-2-carboxilico (sal de sodio)·

soch₃ (7)

- 56 Ácido 5R, 6S-3-(4-metil-sulfinil-fenoxi)-6-(lR-hidroxi-ei;il)-7-oxo-4-tia-lazabiciclo/7’3.2.0_-71iept-2-en.o-2-carboxílico (sal de sódio).

s-ch₂-ch₂-ch₂-so₂nh₂ (8)

Ácido 5R, 6S-6~(lR-hidroxi-etil)-3-(3-sulfamoil-propiltio)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/_i 3.2.0_7h.ept-2-eno-2-carboxilico (sal de sódio).

(9)

Ácido 5R, 6S-6-(lR-hidroxi-etil)~3-(3-metilsulfinil-fenil)-7“Oxo-4-tia-l-azabiciclo/3.2.0_7h.ept-2-eno-2-carboxilico (sal de potássio).

- 57 (10)

Ácido 5R, 6S-3~(4-ciano-fen.oxi)-6-(lR-h.idroxi-etil)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/~3.2.0_/hept~2-eno-2-carboxílico (sal de so dio).

(16)

Ácido 5R, 6S~3-(4-formamido-fen.oxi)-6-(lR-hidroxi-etil)-7-oxo -4-tia-l-azabiciclo/~3»2.0_—7hept-2-eno-2-carboxilico (sal de sódio).

Η H

oh₂ococh₃ (2)

- 58 CH₃ ch₂cooh (11)

Cefodizim (sal de sódio) h₂h

Η H

(12)

(13)

Ceftriaxon (sal de dissódio)

- 59 I

(14)

Cefotiam

Oefoperazon (sal de sódio)

CHgOCOMHg (17)

Ácido 5R,6S-3-(carbamoiloxi~metil)-6-(lR-h.idroxi-etil)-7-oxo -4-tia~l-azabiciclo/“3»2.0_7h.ept-2-eno-2-carboxílico (sal de sódio).

Claims

Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo uma mistura sinérgica de um derivado de cefalosporina com um antibiótico penémico, para o tratamento de infecções bacterianas, caracterizado pelo facto de se incorpo rar uma mistura sinérgica contendo

a) um derivado de cefalosporina ou um dos seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis e

b) um antibiótico penémico com a estrutura de base da fórmula (B) ou um dos seus sais ou ésteres fisiológicamente aceitáveis, numa proporção em peso do componente a) para o componente b) compreendida entre cerca de 1:9 e 9:1, de preferência, entre cerca de 1:5 e 5:1, numa mistura veicular e eventualmente com uma mistura de componentes auxiliares ou aditivos farmaceuticamente aceitável e se conferir à referida mistura a forma de apresentação apropriada.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado pelo facto de o derivado de cefalosporina possuir a es.

- 61 trutura de base da formula (A) (A)

C - CO1IH

Π-0 coona qual o grupo =H-0- se encontra na posição sin.

- 3^a Brocesso de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de z

a) o derivado de cefalosporina possuir a formula geral I ti

Η H

COOR^ (I) na qual

R^ significa hidrogénio, alquilo em ou carboxi-alquilo em e o grupo =H-0R^ se encontra na posição sin;

R₂ pode ter as significações de hidrogénio, metilo, metóxi, vinilo, acetoximetilo, carbamoiloximetilo, de -CH₂S-X, em que Σ = em que Y = hidrogénio, alquil· tio em O2/-O4» alcoxi em C^-C^ ou cicloalquilo em C^-G^, em que os anéis condensados podem também estar na posição 3, 4, de tienopiridínio-metilo, furopiridínio-metilo ou de 5-metil-tetrazol-2-il-metilo e

R^ significa hidrogénio, um catião fisiologicamente aceitável, um radical éster fisiologicamente aceitável ou, se, em Rg (+) possuir a fórmula -CHg-lT^ , pode ser uma carga negativa, e

b) o antibiótico penémico possuir a formula geral II (II) na qual

Z pode representar um radical das fórmulas

-CH₂-0-C0NH₂, -S-(CH₂)₂-0-G0NH₂ ou -S-(GH₂)₃-S0₂NH₂ e

R4 significa hidrogénio, um catião fisiologicamente aceitável ou um radical de éster fisiologicamente aceitável.

_ 4a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de 0 derivado de cefalosporina ser IT-acil-fenilglicina-cefalosporina.

- 5a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de, na fórmula (I), se encontrar 0 radical