JPH0791189B2 - 抗菌用組成物 - Google Patents
抗菌用組成物Info
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- JPH0791189B2 JPH0791189B2 JP1174045A JP17404589A JPH0791189B2 JP H0791189 B2 JPH0791189 B2 JP H0791189B2 JP 1174045 A JP1174045 A JP 1174045A JP 17404589 A JP17404589 A JP 17404589A JP H0791189 B2 JPH0791189 B2 JP H0791189B2
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 スルバクタム（sulbactam）は、公知のβ−ラクタム抗
生物質であり、それ自体、β−ラクタマーゼの酵素に対
する抗生活性及び強力な親和性を有しており、かかる酵
素と非可逆的に結合してかかる酵素の活性を抑制する。
そこで、スルバクタムを他のβ−ラクタム抗生物質と組
み合わせた形態として用いると、抗生活性が驚異的に向
上することが報告されている。［Fu,K.P.及びNeu,H.C.,
Comparative inhivision of β−lactamase by novel
β−lactam compounds,Antimicrob.Agents and Chemoth
er,515,171−６（1979）］。
生物質であり、それ自体、β−ラクタマーゼの酵素に対
する抗生活性及び強力な親和性を有しており、かかる酵
素と非可逆的に結合してかかる酵素の活性を抑制する。
そこで、スルバクタムを他のβ−ラクタム抗生物質と組
み合わせた形態として用いると、抗生活性が驚異的に向
上することが報告されている。［Fu,K.P.及びNeu,H.C.,
Comparative inhivision of β−lactamase by novel
β−lactam compounds,Antimicrob.Agents and Chemoth
er,515,171−６（1979）］。
メタンピシリン（mathampicillin）もまた公知のβ−ラ
クタム抗生物質であり、β−ラクタマーゼによって抗生
活性が大きく低下する。そこで、メタンピシリンは今日
ではそれほど用いられていない（英国特許第1,081,093
号）。
クタム抗生物質であり、β−ラクタマーゼによって抗生
活性が大きく低下する。そこで、メタンピシリンは今日
ではそれほど用いられていない（英国特許第1,081,093
号）。
事実、セファロスポリン及びペニシリンの活性が、この
抗生物質を小量のクラブラン酸又はスルバクタムと配合
すると大きく向上することが報告されている［Greenwoo
d,D.及びEley,A,in−vitro evaluation of sulbactam,a
panicillanic acid sulfone withβ−lactam inhibito
ry properties,J.Antimicrob.Chemother,10,117−123
（1982）］。
抗生物質を小量のクラブラン酸又はスルバクタムと配合
すると大きく向上することが報告されている［Greenwoo
d,D.及びEley,A,in−vitro evaluation of sulbactam,a
panicillanic acid sulfone withβ−lactam inhibito
ry properties,J.Antimicrob.Chemother,10,117−123
（1982）］。
これに関して、配合の分野で徹底的な研究が行なわれ
た。しかしながら、スルバクタム及びメタンピシリンの
配合に関する研究については現在に至るまで全く行なわ
れていない。
た。しかしながら、スルバクタム及びメタンピシリンの
配合に関する研究については現在に至るまで全く行なわ
れていない。
発明の概要 本発明によれば、哺乳動物において細菌感染を処置する
ために有用な相乗効果を有する抗菌用組成物が提供され
る。かかる組成物は、スルバクタム又は薬学的に許容し
うるその塩、及び、メタンピシリン又は薬学的に許容し
うるその塩を含むものである。
ために有用な相乗効果を有する抗菌用組成物が提供され
る。かかる組成物は、スルバクタム又は薬学的に許容し
うるその塩、及び、メタンピシリン又は薬学的に許容し
うるその塩を含むものである。
発明の詳細な説明 本発明は、抗菌剤の新規組成物に関するものである。更
に詳しくは、本発明は、スルバクタム（ペニシラン酸−
1,1−ジオキシド）又は薬学的に許容しうるその塩、及
び、メタンピシリン又は薬学的に許容しうるその塩を含
み、病原体に対する優れた相乗効果を有する抗菌性組成
物に関するものである。上記記載の薬学的に許容しうる
塩とは、ナトリウム、カリウム及びカルシウムのような
金属によるペニシラン誘導体、アンモニウム塩及びプロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミン、１−エタンアミン、N,N−ジベンジルエチ
レンジアミンなどのようなアミンによる塩として通常用
いられているものである。
に詳しくは、本発明は、スルバクタム（ペニシラン酸−
1,1−ジオキシド）又は薬学的に許容しうるその塩、及
び、メタンピシリン又は薬学的に許容しうるその塩を含
み、病原体に対する優れた相乗効果を有する抗菌性組成
物に関するものである。上記記載の薬学的に許容しうる
塩とは、ナトリウム、カリウム及びカルシウムのような
金属によるペニシラン誘導体、アンモニウム塩及びプロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミン、１−エタンアミン、N,N−ジベンジルエチ
レンジアミンなどのようなアミンによる塩として通常用
いられているものである。
したがって、本発明の目的は、通常のペニシリン類に対
して抗性を有する病原菌に対する相乗効果を有する抗菌
性組成物を提供することである。
して抗性を有する病原菌に対する相乗効果を有する抗菌
性組成物を提供することである。
本発明組成物におけるメタンピシリンに対するスルバク
タムの好適な比は、対象となる病原菌のタイプ又は症状
に依存してある程度変化するが、概して、1:10〜10:1
（薬効比）の範囲である。
タムの好適な比は、対象となる病原菌のタイプ又は症状
に依存してある程度変化するが、概して、1:10〜10:1
（薬効比）の範囲である。
本発明による抗菌性組成物は、単独で投与することがで
き、あるいは、これを薬学的に許容しうるキャリヤー又
は希釈剤と混合することができる。これらは、経口投与
又は非経口投与することができる。
き、あるいは、これを薬学的に許容しうるキャリヤー又
は希釈剤と混合することができる。これらは、経口投与
又は非経口投与することができる。
本発明者は、ペニシリン類に対して抗性を有する病原体
を単離し、ペニシリンに対して抗性を有する病原菌によ
って生成するβ−ラクタマーゼの活性が、スルバクタム
単独（化合物Ａと称する）、メタンピシリン単独（化合
物Ｉと称する）及びスルバクタムとメタンピシリンとの
配合物（配合物Ａ＋Ｉと称する）を施すことによって変
化するかどうかを研究した。
を単離し、ペニシリンに対して抗性を有する病原菌によ
って生成するβ−ラクタマーゼの活性が、スルバクタム
単独（化合物Ａと称する）、メタンピシリン単独（化合
物Ｉと称する）及びスルバクタムとメタンピシリンとの
配合物（配合物Ａ＋Ｉと称する）を施すことによって変
化するかどうかを研究した。
I.試験方法 （１）臨床的に単離された菌株： Saint Mother病院に入院している肺炎に感染している患
者から菌株を単離し、単離された菌株を受動培養（pass
ive cultured）し、試験に用いた。
者から菌株を単離し、単離された菌株を受動培養（pass
ive cultured）し、試験に用いた。
菌株を表１に示す。表２に示す菌株を用いることによっ
てMIC試験を行なった。
てMIC試験を行なった。
II.用いた抗生物質 化合物Ａ及び化合物Ｉを、蒸留水中に溶解し、過し、
滅菌した。
滅菌した。
III.固体培養希釈法による活性試験（MIC試験） 日本化学療法協会によって提唱されたMIC試験方法の修
正法によってこの試験を行なった［Chemotherapy,29,76
−79（1981）］。
正法によってこの試験を行なった［Chemotherapy,29,76
−79（1981）］。
即ち、 （１）化合物ＩのMIC測定 試験化合物Ｉ 100、８、４、２、１及び0.1μg/mlを含
むNB寒天プレートを調製し、プレートを試験群に対応し
て分割した。37℃で一晩培養された試験菌株を、異なる
濃度のプレート上に線条状に施した。このプレートを37
℃で一晩培養し、菌株の成長が観察されない抗生物質濃
度をMICとした。
むNB寒天プレートを調製し、プレートを試験群に対応し
て分割した。37℃で一晩培養された試験菌株を、異なる
濃度のプレート上に線条状に施した。このプレートを37
℃で一晩培養し、菌株の成長が観察されない抗生物質濃
度をMICとした。
（２）化合物ＡのMIC測定 化合物Ａ 128、64、32、16、８、４、２、１及び0.1μ
g/mlを含む寒天プレートを調製し、プレートを試験群に
対応して分割した。
g/mlを含む寒天プレートを調製し、プレートを試験群に
対応して分割した。
上記試験（１）からの選択された菌株をNB液体培地中に
接種し、37℃で一晩培養し、上記で調製された寒天プレ
ート上に線条状に施した。プレートを37℃で一晩培養
し、菌株の成長が観察されない抗生物質濃度をMICとし
た。
接種し、37℃で一晩培養し、上記で調製された寒天プレ
ート上に線条状に施した。プレートを37℃で一晩培養
し、菌株の成長が観察されない抗生物質濃度をMICとし
た。
IV.化合物Ａ＋Ｉの配合物の活性試験（相乗活性） 化合物Ｉ 100、16、８、４、２、１及び0.1μg/mlを含
む寒天プレート、化合物ＡのMICの1/4に対応する化合物
Ａ 16μg/ml及び化合物Ｉをそれぞれ７種類の濃度で含
む寒天プレート、並びに加工物Ａを単独で16μg/ml含む
寒天プレートを調製し、試験群に対応して分割した。試
験菊株を、NB培地中、37℃で一晩培養し、調製されたプ
レート上に線条状に施した。
む寒天プレート、化合物ＡのMICの1/4に対応する化合物
Ａ 16μg/ml及び化合物Ｉをそれぞれ７種類の濃度で含
む寒天プレート、並びに加工物Ａを単独で16μg/ml含む
寒天プレートを調製し、試験群に対応して分割した。試
験菊株を、NB培地中、37℃で一晩培養し、調製されたプ
レート上に線条状に施した。
化合物Ｉ単独、及び、化合物Ｉと化合物Ａの組み合わせ
の抗性活性を測定し、互いに比較し、相乗活性を測定し
た。
の抗性活性を測定し、互いに比較し、相乗活性を測定し
た。
V.結果 （１）標準菌株に対する化合物ＩのMIC 標準菌株に対する化合物のMICを測定し、結果を表２に
示した。化合物Ｉは、S.aureus、E.coli、S.epidermidi
s、Ent.cloacae、Pro.vulgaris及びPro.mirabilisの標
準菌株に対して感受性を示した。
示した。化合物Ｉは、S.aureus、E.coli、S.epidermidi
s、Ent.cloacae、Pro.vulgaris及びPro.mirabilisの標
準菌株に対して感受性を示した。
したがって、臨床的に単離された菌株の中では、標準菌
株は感受性を示した。臨床的に単離された菌株の中で化
合物Ｉに対して抗性を示した菌株が、化合物Ａ＋Ｉの配
合物によって感受性を示すかどうかを試験した。
株は感受性を示した。臨床的に単離された菌株の中で化
合物Ｉに対して抗性を示した菌株が、化合物Ａ＋Ｉの配
合物によって感受性を示すかどうかを試験した。
（２）選択された菌株に対する化合物ＡのMIC選択され
た34種類の菌株に対する化合物ＡのMICを測定し、表３
の化合物Ａの欄において示した。選択された34種類の菌
株に対する化合物ＡのMICは、64μg/ml〜128μg/mlに分
布していた。即ち、10種類の菌株に関してはMICは64μg
/mlであり、９種類の菌株に関してはMICは128μg/mlで
あり、15種類の菌株に関してはMICは128μg/ml以上であ
った。
た34種類の菌株に対する化合物ＡのMICを測定し、表３
の化合物Ａの欄において示した。選択された34種類の菌
株に対する化合物ＡのMICは、64μg/ml〜128μg/mlに分
布していた。即ち、10種類の菌株に関してはMICは64μg
/mlであり、９種類の菌株に関してはMICは128μg/mlで
あり、15種類の菌株に関してはMICは128μg/ml以上であ
った。
（３）化合物Ｉ＋化合物Ａの配合物のMIC 感受性を示さなかった化合物Ａの濃度16μg/ml（化合物
ＡのMICの1/4）を固定し、化合物Ｉを一連の化合物Ｉの
希釈濃度で同時に配合した際の、化合物Ａのこの濃度に
おける化合物Ｉの活性を測定した。表３に、化合物Ｉと
化合物Ａの配合分の活性を示す。
ＡのMICの1/4）を固定し、化合物Ｉを一連の化合物Ｉの
希釈濃度で同時に配合した際の、化合物Ａのこの濃度に
おける化合物Ｉの活性を測定した。表３に、化合物Ｉと
化合物Ａの配合分の活性を示す。
全部で34種類の菌株の中で、30種類の菌株のMICが、化
合物ＩのMICの最小で４倍から最大で100倍の範囲で低下
した。特に、S.aureus及びE.coliのそれぞれの８種類の
菌株の中で、それぞれ７種類の菌株のMICが低下した。
合物ＩのMICの最小で４倍から最大で100倍の範囲で低下
した。特に、S.aureus及びE.coliのそれぞれの８種類の
菌株の中で、それぞれ７種類の菌株のMICが低下した。
上記のデータによって、本発明組成物が、ペニシリン類
に対する抗性を有する病原菌に対して驚異的な相乗効果
を示すことが示される。
に対する抗性を有する病原菌に対して驚異的な相乗効果
を示すことが示される。
急性毒性 齢４〜５週のICR系統の10匹のオスのマウスに、シリン
ジによって製剤例１の製剤を経口投与し、２日後に観察
した。
ジによって製剤例１の製剤を経口投与し、２日後に観察
した。
LD50（mg/kg）は10,000を超えるものであった。
製剤例１ メタンピシリンナトリウム １ ｇ スルバクタムナトリウム 0.5g 上記成分を5mlのバイアルに充填し、使用時においては
蒸溜水を加えて用いた。
蒸溜水を加えて用いた。
製剤例２ メタンピシリンナトリウム ２ ｇ スルバクタムナトリウム １ ｇ 上記成分を10mlの瓶に充填し、使用時においては蒸留水
を加えて用いた。
を加えて用いた。
Claims (1)
- 【請求項１】活性成分として、スルバクタム又は薬学的
に許容しうるその塩、及びメタンピシリン又は薬学的に
許容しうるその塩を含むことを特徴とする両成分の相乗
効果を有する抗菌用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019880008503A KR900006980B1 (ko) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | 상승효과를 가지는 약학적 조성물 |
| KR8503/1988 | 1988-07-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02104528A JPH02104528A (ja) | 1990-04-17 |
| JPH0791189B2 true JPH0791189B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=19275944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1174045A Expired - Fee Related JPH0791189B2 (ja) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | 抗菌用組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0362490B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0791189B2 (ja) |
| KR (2) | KR900006980B1 (ja) |
| CN (1) | CN1055390C (ja) |
| AU (1) | AU633834B2 (ja) |
| CA (1) | CA1336412C (ja) |
| DE (1) | DE68914569T2 (ja) |
| ES (1) | ES2063079T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0606506A1 (en) * | 1993-01-12 | 1994-07-20 | Yeong Sul Kim | Beta-lactamase resistant antibacterial composition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| JPS6056160B2 (ja) * | 1977-06-07 | 1985-12-09 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド |
| US5049384A (en) * | 1988-07-08 | 1991-09-17 | Kim Young S | Antibacterial composition for medical use and a process for the preparation thereof |
-
1988
- 1988-07-08 KR KR1019880008503A patent/KR900006980B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-06 ES ES89112354T patent/ES2063079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 EP EP89112354A patent/EP0362490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 AU AU37916/89A patent/AU633834B2/en not_active Ceased
- 1989-07-06 DE DE68914569T patent/DE68914569T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 CA CA000605069A patent/CA1336412C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 JP JP1174045A patent/JPH0791189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-08 CN CN89104648A patent/CN1055390C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 KR KR1019890013841A patent/KR900006981B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900006980B1 (ko) | 1990-09-25 |
| DE68914569D1 (de) | 1994-05-19 |
| ES2063079T3 (es) | 1995-01-01 |
| KR900006981B1 (ko) | 1990-09-25 |
| JPH02104528A (ja) | 1990-04-17 |
| KR900001371A (ko) | 1990-02-27 |
| EP0362490A2 (en) | 1990-04-11 |
| DE68914569T2 (de) | 1994-08-25 |
| CN1055390C (zh) | 2000-08-16 |
| CN1039357A (zh) | 1990-02-07 |
| EP0362490B1 (en) | 1994-04-13 |
| EP0362490A3 (en) | 1990-09-05 |
| KR900002681A (ko) | 1990-02-28 |
| AU633834B2 (en) | 1993-02-11 |
| AU3791689A (en) | 1990-03-08 |
| CA1336412C (en) | 1995-07-25 |
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