DK165221B - Belagte transplantater og fremgangsmaade til belaegning af disse - Google Patents
Belagte transplantater og fremgangsmaade til belaegning af disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165221B DK165221B DK119286A DK119286A DK165221B DK 165221 B DK165221 B DK 165221B DK 119286 A DK119286 A DK 119286A DK 119286 A DK119286 A DK 119286A DK 165221 B DK165221 B DK 165221B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- graft
- layer
- coated
- acid
- polyamino acid
- Prior art date
Links
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 15
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 7
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 7
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 7
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims description 6
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims description 6
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 claims description 4
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 4
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 8
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000007777 multifunctional material Substances 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 10
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012969 di-tertiary-butyl peroxide Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- -1 e.g. 3 Chemical class 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 241000219764 Dolichos Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710197067 Lectin 5 Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC(=N)OC ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 108010048090 soybean lectin Proteins 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/29—Polyamino acid or polypeptide with an uninterrupted series of peptide repeating units
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Chemically Coating (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
Description
i
DK 165221 B
Opfindelsen angår medicinske transplantater, der er egnede til transplantation til et genetisk forskelligt individ, og fremgangsmåde til belægning af transplantaterne.
5 Nærmere bestemt angår den transplantater af faste organer som f.eks. Langerhans' øer, der er blevet belagt med en immunologisk barriere, som gør dem egnede til transplantation.
Transplantationer mellem genetisk forskellige individer (der kaldes 10 xeno-transplantationer, når donor og modtager er af forskellig art, og allo-transplantat!oner, når doner og modtager er af samme art) fremkalder normalt en immunreaktion i modtagerindividet. Immunreaktionen fører ofte til afvisning eller ødelæggelse af transplantatet eller, hvis transplantatet indeholder immunokompetente celler, til 15 sygdom forårsaget af transplantatets virkning på modtageren (engelsk: graft-versus-host disease) (GVHD).
En metode, der er blevet anvendt ved forsøg på at formindske eller eliminere immunogeniciteten af transplantater, er indkapsling af 20 transplantatet i et bio-kompatibelt materiale, som ikke uheldigt påvirker levedygtigheden eller funktionen af transplantatet. En række US patentskrifter, nemlig 4.352.883, 4.391.909, 4.407.957 og 4.409.331, beskriver denne indkapsling. Disse patentskrifter omhandler specielt Langerhans' øer, der indkapsles i dråbeformede kapsler 25 ved, at øerne til at begynde med indesluttes i en polysaccharidgel (f.eks. al gi nat), og derefter tværbindes gelens overflade med en polykationisk polymer (f.eks. polylysin). Det formodes, at poly-saccharidet, der anvendes ved denne fremgangmsåde, ikke har nogen affinitet til ø-overfladen, ja, faktisk frastødes af øernes over-30 flade. Dette forøger sandsynligheden for, at der fremkommer huller eller spalter i den omsluttende gel og manglende fuldstændig indkapsling af øerne. Ydermere kræver den procedure, der anvendes til at indeslutte øerne i geldråberne, et specielt udstyr og må udføres under omhyggeligt kontrollerede forhold.
35
Den foreliggende opfindelse er rettet mod overvindelse af manglerne ved de tidligere belagte transplantater og de til frembringelse heraf benyttede indkapslingsfremgangsmåder og sigter på at tilvejebringe mindre immunogene, belagte transplantater og en mere
DK 165221 B
2 effektiv og simpel fremgangsmåde til belægning af transplantater, som gør dem mindre immunogene.
Opfindelsen angår således et belagt transplantat, der er egnet til 5 transplantation til et genetisk forskelligt individ, hvilket transplantat er ejendommeligt ved, at at transplantatet er belagt med en immunologisk barrieremembran, der er tilpasset transplantatets overflade, hvilken membran omfatter et ikke-cytotoksisk indre lag, der er bundet kemisk til overfladen på transplantatet, evt. et 10 eller flere mellemlag af uskadeligt materiale og et ydre biologisk kompatibelt, vanduopløseligt semipermeabelt lag, der er bundet kemisk til det indre lag eller det forudgående mellemlag, hvorhos det indre lag består af et materiale udvalgt blandt: 15 (a) aluminiumhydroxid, (b) et disaccharid, (c) et polyfunktionelt tværbindingsmiddel, (d) et immunoglobulin til en overf1 adebestanddel på transplantatet, 20 (e) et lectin, og (f) en polyionisk polyaminosyre, der har en ladning, som er modsat den på transplantatets overflade, og det ydre lag består af en polyaminosyre, der har reaktive carbo-25 xyl-, amino- eller iminosidegrupper.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til belægning af et transplantat, hvilken fremgangsmåde gør transplantatet egnet til transplantation til et genetisk forskelligt individ og er 30 ejendommeligt ved, (i) at transplantatet først belægges med et første eller indre lag af ikke-cytotoksisk materiale, der danner en kemisk binding med transplantatets overflade, 35 , hvilket første lag passer til transplantatets overflade og består af et materiale udvalgt blandt: (a) aluminiumhydroxid, (b) et disaccharid, 3 (c) et polyfunktionelt tværbindingsmiddel, (d) et immunoglobulin til en overf1adebestanddel på transplantatet, (e) et lectin, og 5 (f) en polyionisk polyaminosyre, der har en ladning, der er modsat den på transplantatets overflade, (ii) at eventuelt ét eller flere mellemlag af uskadeligt 10 materiale påføres det første lag, og (iii) at transplantatet derefter belægges med et ydre lag af et polymert materiale, der danner en kemisk binding med materialet på det første lag eller med 15 påfølgende mellemlag, hvilket ydre lag er biologisk kompatibelt og semipermeabelt og består af en polyaminosyre, der har reaktive carboxyl-, amino-eller iminosidegrupper.
20 Med betegnelsen "transplantat" menes én eller en flerhed af pattedyrsceller eller en flerhed af associerede pattedyrsceller, der danner et organel eller organ, fra et eller flere donorpattedyr, der er genetisk forskellig (xeno-gene eller all o-gene) fra den påtænkte modtager. Den vil typisk blive anvendt til betegnelse af endokrine 25 (hypofyse-, skjoldbrusk-, binyrer-, biskjoldbrusk- og pancreas-) celler, organeller eller kirtler, men kan også anvendes på andre organtransplantater som f.eks. hjerte-, lever-, lunge- og nyretransplantater.
30 Med betegnelsen "ikke-cytotoksisk" menes, at et materiale ikke væsentligt påvirker levedygtigheden og/eller funktionen af den celle, det organel eller organ, som påføres materialet.
Udtrykket "kemisk bundet" angiver tilstedeværelsen af én eller flere 35 kovalent-, ion- og/eller hydrogenbindinger.
Udtrykket "biologisk kompatibelt" betyder, at det omhandlede lag i det væsentlige er ikke-antigent i forhold til modtagerens immunsystem og ikke fremkalder en reaktion mod fremmedlegemet
DK 165221 B
4 (fibrosis).
Betegnelsen "semipermeabel" betyder, at det omhandlede lag tillader diffusion indad af lavmolekylvægtige celle-, organel- eller 5 organnæringsstoffer, og diffusion udad af metaboliske produkter, men forhindrer diffusion indad eller udad af forbindelser og sammensætninger, der kan forårsage skadelige virkninger på transplantatet eller modtageren.
10 Den foreliggende opfindelse er anvendelig til mange forskellige transplantater, og den er ikke påtænkt at skulle være begrænset til en bestemt type celle, organel eller organ eller til en bestemt pattedyrart. Det vil følgelig forstås, at selvom opfindelsen beskrives og eksemplificeres nedenfor i forbindelse med xeno-gene og 15 allo-gene Langerhans' øer fra forskellige dyr, vil denne lære kunne udstrækkes til andre væv fra andre dyrearter, inklusive mennesker.
Pancreasvæv kan opnås og dyrkes ved anvendelse af kendte metoder, som gør det egnet til belægning ved fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen. Vævet opnås friskt og deles ved hakning, opkradsning, findeling og/eller mild fordøjelse med collagenase, hvilket letter separeringen af øerne fra kontaminerende celler og materiale. Øerne kan isoleres fra det opdelte/fordøjede pancreasvæv ved vasknings-, filtrerings-, centrifugerings- eller sorteringsprocedurer. Isolatet 25 dyrkes fortrinsvis i et flydende næringssubstrat under forhold og i en tid, der bevirker deaktivering eller eliminering af antigene bestanddele (f.eks. "passager"-leukocytter (eng.: passenger leukocytes)) i isolatet. Sådanne medier og forhold er beskrevet i Transplant Proc (1982), 14 (41:714-23.
30
De oprensede, isolerede øer belægges derefter med et lag af et ikke-cytotoksisk polyfunktionelt materiale, der har en høj affinitet til én eller flere øcelleoverfladebestanddele. Betegnelsen "polyfunktionelt" betyder, at materialet har to eller flere 35 tilgængelige steder, hvor der let finder gensidig påvirkning sted mellem på den ene side overfladebestanddele på cellen og på den anden side funktionelle grupper i det ydre lag af materialet. Det polyfunktionelle materiale fungerer som et bindeled mellem celleoverfladen og det ydre polymere lag, ved at danne stabile
DK 165221 B
5 (udtrykt ved tilbøjeligheden til brud under belægningsprocessen, en evt. efterfølgende opbevaring og efter transplantationen) kemiske bindinger med én eller flere celleoverfladebestanddele (f.eks. afhængende af naturen af materialet, reaktive grupper på proteiner, 5 kulhydrater eller lipider) og med funktionelle grupper på det polymere materiale, der danner det ydre semipermeable lag. Materialet kan være syntetisk eller naturligt, uorganisk eller organisk. Eksempler på materialer, der kan anvendes til dannelse af den indre belægning, er: aluminiumhydroxid; disaccharider (maltose, 10 sucrose, lactose og trehalose eller sulfaterede derivater heraf); lavmolekylvægtige, nonpolymere proteinkoblings- eller tværbindingsmidler, såsom bifunktionelle disulfider, som f.eks. 3,3'-dime-thyldithiobispropionat (DTBP) og N-succinimidyl-3-(2-pyridyldithio) propionat (SPDP), N-hydroxysuccinimidestre af 6-maleinimidcapron-15 syre, 2-bromeddikesyre og 2-jodeddikesyre, andre aktive estre af sådanne syrer, imidestre, såsom dimethyladipimidat og dissuccin-imidylsuberat, aldehyder, såsom glutaraldehyd, bis-azidforbindelser, såsom bis-(p-azidbenzoyl)hexandiamin, bis-diazoniumderivater, diisocyanatér, såsom bis-tolylen-2,6-diisocyanat og carbodiimider; 20 immunoglobulin til en overfladebestanddel på transplantatet, såsom antistoffer til klasse I eller klasse II MHC-antigener; lectiner (dvs. planteproteiner, der binder til sukker eller sukkerrester), såsom concanavalin A, DBA (Dolichos Biflouris Agglutinin, en lectin), sojabønneagglutinin, hvedekimagglutinin og phytohæmagglu-25 tinin; og polyioniske polyaminosyrer, der har en ladning, der er modsat overfladeladningen på transplantatets overflade, f.eks. har Langerhans' øer en negativ overfladeladning, og en polykationisk polyaminosyre, såsom polylysin, kan bindes til ø-overfladen.
30 Måden, hvorpå bindeledsmaterialet påføres transplantatets overflade, vil afhænge af naturen af materialet. Det vil typisk blive påført fra en vandig suspension eller opløsning under forhold (fysiologisk pH, dvs. 7-7,5, temperatur, dvs. ca. 37°C, og ionstyrke), der fremmer og tillader ensartet belægning af overfladen og dannelse af 35 stabile, kemiske bindinger mellem materialet og den givne celle-overfladebestanddel (bestanddele). Påføringen vil normalt ske ved at bringe transplantatet i kontakt med suspensionen eller opløsningen ved let omrøring i 4 til 20 minutter. Belægningen påføres fortrinsvis som et tyndt, overf lade-til passet lag, der er et eller
DK 165221 B
6 nogle få molekyler i tykkelse.
Det ydre lag er fremstillet af en polymer, der vil tilvejebringe den fornødne semipermeabilitet og immunologiske kompatibilitet. Poly-5 aminosyrer, der har reaktive carboxyl-, amino- eller iminogrupper, såsom polyasparaginsyre, polyglutaminsyre, polylysin og polyarginin, foretrækkes, hvor den bestemte polyaminosyre afhænger af naturen og ladningen af de tilgængelige bindingssteder på den indre belægning.
For det tilfælde, at de tilgængelige steder er negativt ladede, 10 anvendes der en polykationisk polyaminosyre, såsom polylysin. Hvis de tilgængelige steder er positivt ladede, kan der omvendt anvendes en polyanionisk polyaminosyre, såsom polyasparaginsyre. Lagets permeabilitet er primært en funktion af materialets molekylvægt og lagets tykkelse. Permeabiliteten stiger med stigende molekylvægt og 15 falder med stigende tykkelse. Polymerens molekylvægt vil typisk ligge i området fra 5.000 til 300.000 dalton, og tykkelsen vil almindeligvis ligge i området 0,1-10 mikrometer, mere almindeligvis 0,1-3 mikrometer. Disse polymerer kan påføres transplantatet i fortyndede vandige opløsninger (0,1 vægtprocent til 1 vægtprocent) 20 ved fysiologisk pH, ionstyrke og temperatur. Polymeropløsningens kontakt med transplantatet vil typisk blive udført under let omrøring (for at sikre fuldstændig belægning) i 4 til 10 minutter per lag. Hvis det ønskes, kan det ydre lag dannes som en flerhed af lag af samme eller en anden polymer. Et eller flere mellemlag af samme 25 eller andre uskadelige materialer, såsom polysaccharider, kan anvendes på betingelse af, at de, (1) ikke bryder det indre lags kemiske binding til transplantatets overflade, (2) ikke påvirker levedygtigheden eller funktionen af transplantatet, og (3) tilvejebringer et egnet underlag, hvortil det ydre, semipermeable lag kan 30 bindes kemisk.
De følgende eksempler illustrer yderligere de transplantater, materialer og fremgangsmåder, der benyttes ved dannelse af de indre og ydre belægninger på transplantaterne.
35
Isolering af Lanaerhans' øer
Frisk pancreasvæv blev fi ndelt og anbragt i Hank's opløsning indeholdende collagenase til fordøjelse af bindevæv. Det
DK 165221 B
7 resulterende fordøjelsesprodukt blev underkastet Ficoll-Hypaque gradientcentrifugering til isolering af øerne. De isolerede øer blev dyrket i 7 dage ved 37°C i RPMI-1640-medium, der var suppleret med 10% føtalt kalveserum i en fugtig 5% COg-atmosfære.
5
Belægning af øer A. Aluminiumhvdroxid 3 10 Isolerede øer suspenderes i 3 ml RPMI 1640 i en koncentration på 10 øer per ml. Aluminiumhydroxid males i en morter med støder indtil gel parti kel størrelsen er 1-3 mikrometer. En 1% Al (0H)3-opløsning fremstilles i fysiologisk saltvandsopløsning. RPMI-Mediet fjernes fra øerne og erstattes med 3 ml 1% A1(0H)3 saltvandsopløsningen.
15 Ø-Al(0H)3-opløsningen blandes ved rotation i 2,5 minutter. De
Al(OH)3-belagte øer bundfældes, og den overskydende Al(0H)3-op-løsning fjernes. De belagte øer vaskes derpå 3 gange i 6 ml fysiologisk saltvandsopløsning med pH 7.
20 De belagte øer overføres derefter til 3 ml 0,5% fysiologisk saltvandsopløsning, pH 7, af poly-L-asparaginsyre, molekylvægt 50.000, og blandes i 4 minutter. Poly-L-asparaginsyren fjernes og de belagte øer vaskes 3 gange med 6 ml fysiologisk saltvandsopløsning, pH 7.
25
De belagte øer suspenderes i 3 ml 0,5% opløsning af poly-L-lysin, molekylvægten 50.000, og blandes i 5 minutter. Poly-L-lysinet fjernes og øerne vaskes 3 gange i fysiologisk saltvandsopløsning, pH
7.
30
Poly-L-asparaginsyre- og poly-L-lysinbelægningerne og vaskene kan gentages, hvis der ønskes et tykkere ydre lag.
Efter den sidste vask med fysiologisk saltvandsopløsning suspenderes 35 de belagte øer i 10 ml 1% opløsning af deferoxamin i fysiologisk saltvandsopløsning, pH 7,2, i 10 minutter. Deferoxaminbehandl ingen gentages i andre 10 minutter og fjernes derpå. De belagte øer vaskes to gange i fysiolgisk saltvandsopløsning og RPMI-1640-medium På dette tidspunkt kan øerne transplanteres eller returneres til
DK 165221 B
8 vævskulturen. De belagte øer kan holdes i vævskultur i RPMI-1640, 10% føl talt kalveserum, 5% og 85% luft.
B. DTBP 5
Et tusinde isolerede øer suspenderes i 0,5% DTPB'i 5 ml fysiologisk saltvandsopløsning, pH 7,2. Øerne blandes i 30 sekunder, og derefter tilsættes der 30 ml saltvandsopløsning til suspensionen, og de DTBP-belagte øer får lov til at bundfældes. DTBP-opløsningen fjernes 10 og øerne vaskes 3 gange med 20 ml saltvandsopløsning, pH 7. Den sidste saltvandsopløsning fjernes, og der tilsættes 3 ml 0,5% poly-L-asparaginsyreopløsning, molekylvægt 50.000, og der blandes i 4 minutter.
15 Poly-L-asparaginsyren fjernes, og de polymerbel agte øer vaskes tre gange med 6 ml saltvandsopløsning. De belagte øer suspenderes derpå i 3 ml 0,5% poly-L-lysin, molekylvægt 50.000, og blandes i 5 minutter. Poly-L-lysinet fjernes, og øerne vaskes tre gange i fysiologisk saltvandsopløsning.
20 C. MHC-antiserum
Et tusinde øer, der er isoleret fra rotter, suspenderes i 0,25 ml histo-kompatibilitets-antiserum (M. A. Bioproducts), der er for-25 tyndet 1/2 med fysiologisk saltvandsopløsning, pH 7,5. Øerne og
antistoffet inkuberes ved 4°C i 45 minutter. Det antistofbel agte væv ' vaskes derefter to gange med 5 ml fysiologisk saltvandsopløsning, pH
7. Den sidste saltvandsvask fjernes, og der tilsættes 3 ml 0,5% poly-L-lysin, molekylvægt 50.000, og der blandes i 5 minutter.
30 Poly-L-lysinet fjernes og øerne vaskes i fysiologisk saltvandsop løsning, pH 7. De belagte øer suspenderes derpå i 3 ml 0,5% poly-L-asparaginsyreopløsning, molekylvægt.50.000, og blandes i 4 minutter. Poly-L-asparaginsyren fjernes, og øerne vaskes i fysiologisk saltvandsopløsning med pH 7. Hvis det ønskes, kan øerne belægges endnu 35 en gang med poly-L-lysin og vaskes. En alternativ belægningsmetode er at biotinylere bindeledsantistoffet og polymeren og anvende standard biotin-avidinsystemet.
Øer fra mennesker kan belægges på lignende måde ved anvendelse af
DK 165221 B
9 til rådighed værende antistoffer til humant klasse I/II MHC antigener (MHC: Major Histocompatibility Complex).
D. Lectin 5
Et tusinde isolerede øer suspenderes i 10 mg/ml Con A i 3 ml fysiologisk saltvandsopløsning, pH 7 (Sigma Chemical Company). Øerne blandes i 15 minutter ved 4°C og vaskes med 10 ml fysiologisk saltopløsning med pH 7. Saltvandsopløsningen fjernes og erstattes 10 med 3 ml 0,5% poly-L-lysin, molekylvægt 50.000, saltvandsopløsning med pH 7 og blandes i 5 minutter. Poly-L-lysinet fjernes, og øerne vaskes i fysiologisk saltvandsopløsning med pH 7. De belagte øer suspenderes derefter i 3 ml 0,5% poly-L-asparaginsyre, molekylvægt 50.000, opløsning og blandes i 4 minutter. Øerne vaskes derpå i 15 fysiologisk saltvandsopløsning med pH 7. Endnu en belægning af poly-L-lysin kan påføres, hvis det ønskes.
En alternativ belægningsfremgangsmåde er at biotinylere lectin-bindeleddet og polymeren og anvende standardbiotin-avidinsystemet.
20 E. Polvkationisk polvaminosvre
Isolerede øer suspenderes i 3 ml 0,5% fysiologisk saltvandsopløsning, pH 7, af poly-L-lysin, molekylvægt 50.000, og blandes i ca. 10 25 minutter. Poly-L-lysinopløsningen fjernes derpå, og de belagte øer vaskes 3 gange med 6 ml fysiologisk saltvandsopløsning.
De belagte øer overføres derpå til 3 ml 0,5% fysiologisk saltvandsopløsning af poly-L-asparaginsyre, molekylvægt 50.000, og 30 blandes i ca. 10 minutter. Poly-L-asparaginsyren fjernes, og de belagte øer vaskes igen 3 gange med saltvandsopløsning.
Til slut suspenderes de belagte øer igen i 3 ml 0,5% sal tvands-opløsning af poly-L-lysin og blandes i ca. 10 minutter efterfulgt af 35 vaskning i saltvandsopløsning.
In vitro afprøvning af øer
Funktionel levedygtighed og regulering med glucose blev bestemt for
DK 165221 B
10 de belagte øer. De var belagt ved anvendelse af de fremgangsmåder, der er givet i eksemplerne A-E. Den immunoreaktive insulinkoncentration (IRI) af vævsdyrkningsmediet blev bestemt ved radioimmu-noanalyse. Insulinsekretionen blev bestemt som svar på 1 times 5 sekvensstimulering med 2 mM glucose og 25 mM glucose. Insulinsekretionen fra 60 belagte øer i 5 ml RPMI-medium blev bestemt. Kun lidt insulin blev secerneret som svar på 2 mM glucose (ikke-stimule-rende koncentration). Som svar på 25 mM glucose secernerede de behandlede øer 1,5-2,2 mg insulin/ø/time. Dette er sammenligneligt 10 med det respons-insulin, der secerneres af friske, ubehandlede øer.
In vivo afprøvning af øer
Balb/C-mus blev gjort diabetiske ved intraperitoneal indsprøjtning 15 af streptozotoksin (180 mg/kg legemsvægt). Ikke-fastende plasmaglu-coseindhold varierede fra 400 til 600 mg/100 ml. Kun mus med plas-maglucosekoncentrationer på mere end 400 mg/100 ml i 2 uger modtog transplantater. Isolerede øer fra rotter (Sprague-Dawley) blev belagt under anvendelse af de fremgangsmåder, der er angivet i 20 eksemplerne A-D. 2000 Belagte øer blev transplanteret intraperitonealt til hver diabetesmus, og ikke-fastende pi asmagiucoseindhold blev bestemt 3 gange ugentligt. PI asmagiucoseindholdet faldt i de transplanterede mus til 100-175 mg/100 ml. Disse belagte øer opretholdt normgiykæmia i de transplanterede mus i fra 3 uger til halvan-25 det år. Normgiykæmiske mus blev aflivet efter 3 måneder med henblik på at genvinde de transplanterede øer. De belagte øer viste ingen tegn på makroskopisk eller histologisk vævsreaktion, og de genvundne øer var levedygtige og i stand til in vitro regulering med glucose.
30 En hund blev gjort diabetisk ved fuldstændig fjernelse af pancreas.
Efter operationen var dens begyndelsesblodgiucoseindhold 430 mg/100 ml, og den behøvede 15 U NPH-insulin (Neutral Protamine Hagadon, der er en steril suspension of zink-insulinkrystaller og protaminsul fat i en vandig pufferopløsning beregnet til injektion) for at holde det 35 under 300 mg/100 ml. 5.000 øer blev opnået fra en ikke-beslægtet hunds pancreas, behandlet ved anvendelse af MHC-antiserumfremgangsmåden (eksempel C ovenfor, anti-hund-MHC-antisera kan erhverves fra Microbiological Associates) og transplanteret til bughulen på diabeteshunden. Efter transplantationen faldt dens blodglucoseniveau
DK 165221 B
π og insulinbehovet i løbet af 24 timer. De transplanterede øer er fortsat med at fungere i over 1\ år. Hunden behøvede ingen immunosuppressive medikamenter, og den har et blodgiucoseniveau på fra 170-250 uden insulin, hvilket er lavere end indholdet før trans-5 plantationen, men højere end det i normale ikke-diabetiske hunde.
Dette niveau, der er lidt højere end normalt, var ventet, idet der kun. blev transplanteret 5.000 øer (en normal pancreas indeholder ca.
300.000 øer, og ca. 20.000 ville bringe denne hund til normgi ykæmia). Hunden holdes på 6 U NPH-insulin (for at fremme udvikling 10 og formering af øerne) og har en blodglucose på 93 mg/100 ml. Den har ikke vist kliniske tegn på sukkersyge.
15 20 25 30 35
Claims (6)
1. Belagt transplantat, der er egnet til transplantation til et 5 genetisk forskelligt individ, kendetegnet ved, at transplantatet er belagt med en immunologisk barrieremembran, der er tilpasset transplantatets overflade, hvilken membran omfatter et ikke-cytotoksisk indre lag, der er bundet kemisk til overfladen på transplantatet, evt. et eller flere mellemlag af uskadeligt 10 materiale og ét ydre biologisk kompatibelt, vanduopløseligt semipermeabelt lag, der er bundet kemisk til det indre lag eller det forudgående mellemlag, hvorhos det indre lag består af et materiale udvalgt blandt: (a) aluminiumhydroxid, 15 (b) et disaccharid, (c) et polyfunktionelt tværbindingsmiddel, (d) et immunoglobulin til en overf1adebestanddel på transplantatet, (e) et lectin, og 20 (f) en polyionisk polyaminosyre, der har en ladning, som er modsat den på transplantatets overflade, og det ydre lag består af en polyaminosyre, der har reaktive carboxyl-, amino- eller iminosidegrupper. 25
2. Belagt transplantat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indre lag udgøres af aluminiumhydroxid, et bi funktionelt disulfid, et immunoglobulin, der binder til et MHC-antigen på transplantatet, concanavalin A eller polylysin. 30
3. Belagt transplantat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polyaminosyren i det ydre lag er polylysin, polyarginin, polyasparaginsyre eller polyglutaminsyre.
4. Fremgangsmåde til belægning af et transplantat, hvilken fremgangsmåde gør transplantatet egnet til transplantation til et genetisk forskelligt individ, kendetegnet ved, (i) at transplantatet først belægges med et første eller DK 165221 B indre lag af ikke-cytotoksisk materiale, der danner en kemisk binding med transplantatets overflade, hvilket første lag passer til transplantatets overflade og består af et materiale udvalgt blandt: 5 (a) aluminiumhydroxid, (b) et disaccharid, (c) et polyfunktionelt tværbindingsmiddel, (d) et immunoglobulin til en overf1adebestanddel 10 på transplantatet, (e) et lectin, og (f) en polyionisk polyaminosyre, der har en ladning, der er modsat den på transplantatets overflade, 15 (ii) at eventuelt ét eller flere mellemlag af uskadeligt materiale påføres det første lag, og (iii) at transplantatet derefter belægges med et ydre lag af et 20 polymert materiale, der danner en kemisk binding med materialet på det første lag eller med påfølgende mellemlag, hvilket ydre lag er biologisk kompatibelt og semipermeabelt og består af en polyaminosyre, der har reaktive carboxyl-, amino- eller iminosidegrupper. 25
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det indre lag udgøres af aluminiumhydroxid, et bifunktionelt disulfid, et immunoglobulin, der binder til et MHC-antigen på transplantatet, concanavalin A eller polylysin. 30
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at polyaminosyren på det ydre lag er poly-L-lysin, polyarginin, polyasparaginsyre eller polyglutaminsyre. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71166485A | 1985-03-14 | 1985-03-14 | |
| US71166485 | 1985-03-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK119286D0 DK119286D0 (da) | 1986-03-14 |
| DK119286A DK119286A (da) | 1986-09-15 |
| DK165221B true DK165221B (da) | 1992-10-26 |
| DK165221C DK165221C (da) | 1993-03-22 |
Family
ID=24859010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK119286A DK165221C (da) | 1985-03-14 | 1986-03-14 | Belagte transplantater og fremgangsmaade til belaegning af disse |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4696286A (da) |
| EP (1) | EP0195577B1 (da) |
| JP (1) | JPH07100661B2 (da) |
| AT (1) | ATE75409T1 (da) |
| CA (1) | CA1267851A (da) |
| DE (1) | DE3685046D1 (da) |
| DK (1) | DK165221C (da) |
| FI (1) | FI90628C (da) |
| IL (1) | IL78110A (da) |
| NO (1) | NO166836C (da) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4935000A (en) * | 1986-04-03 | 1990-06-19 | East Carolina University | Extracellular matrix induction method to produce pancreatic islet tissue |
| EP0397130B1 (en) * | 1989-05-11 | 1995-04-19 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Medical device having highly biocompatible surface and method for manufacturing the same |
| ATE147613T1 (de) * | 1989-09-15 | 1997-02-15 | Chiron Vision Corp | Synthetisches material, das die anlagerung, das wachstum und die befestigung von epithelzellen fördert, prosthetische vorrichtung zur subepithelialen implantation sowie behandelte linse |
| IL103284A0 (en) * | 1991-10-31 | 1993-02-21 | Transtech Medical Inc | Transplant protective coating |
| US5834005A (en) * | 1992-02-24 | 1998-11-10 | Encelle, Inc. | Bioartificial devices and cellular matrices therefor |
| US6231881B1 (en) | 1992-02-24 | 2001-05-15 | Anton-Lewis Usala | Medium and matrix for long-term proliferation of cells |
| US5824331A (en) * | 1992-02-24 | 1998-10-20 | Encelle, Inc. | Bioartificial devices and cellular matrices therefor |
| JP3291297B2 (ja) * | 1992-02-24 | 2002-06-10 | エンセル，インコーポレイテッド | 生物人工内分泌装置 |
| US5578314A (en) * | 1992-05-29 | 1996-11-26 | The Regents Of The University Of California | Multiple layer alginate coatings of biological tissue for transplantation |
| EP0641183B1 (en) * | 1992-05-29 | 2001-10-31 | The Regents Of The University Of California | Coated transplant and method for making same |
| US5429821A (en) * | 1992-05-29 | 1995-07-04 | The Regents Of The University Of California | Non-fibrogenic high mannuronate alginate coated transplants, processes for their manufacture, and methods for their use |
| US5399665A (en) * | 1992-11-05 | 1995-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable polymers for cell transplantation |
| AU6243294A (en) * | 1993-02-18 | 1994-09-14 | New England Deaconess Hospital Corporation | Implantable artificial organ |
| WO1994028897A2 (en) * | 1993-06-07 | 1994-12-22 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of an mhc class i suppressor drug for the treatment of autoimmune diseases and transplantation rejection |
| US5876742A (en) * | 1994-01-24 | 1999-03-02 | The Regents Of The University Of California | Biological tissue transplant coated with stabilized multilayer alginate coating suitable for transplantation and method of preparation thereof |
| US6703017B1 (en) | 1994-04-28 | 2004-03-09 | Ixion Biotechnology, Inc. | Reversal of insulin-dependent diabetes by islet-producing stem cells, islet progenitor cells and islet-like structures |
| DE69535920D1 (de) * | 1994-05-20 | 2009-04-09 | Breonics Inc | Verfahren zur überwachung der lebensfähigkeit transplantabler organe |
| AU2517395A (en) * | 1994-05-20 | 1995-12-18 | Vec Tec, Inc. | Methods rendering grafts nonthrombogenic and substantially nonimmunogenic |
| US5882328A (en) * | 1995-01-13 | 1999-03-16 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Method to prevent transplant rejection |
| US5916790A (en) * | 1995-03-03 | 1999-06-29 | Metabolex, Inc. | Encapsulation compositions, and methods |
| AU705108B2 (en) * | 1995-03-03 | 1999-05-13 | Metabolex, Inc. | Novel encapsulation process by a gelling polymer |
| US6060640A (en) * | 1995-05-19 | 2000-05-09 | Baxter International Inc. | Multiple-layer, formed-in-place immunoisolation membrane structures for implantation of cells in host tissue |
| EP0747046A3 (en) * | 1995-05-19 | 1997-12-03 | Baxter International Inc. | Permeable immunoisolation membrane structures for implantation of cells in host tissue |
| EP0877555B1 (en) * | 1995-09-27 | 2007-08-22 | Emory University | Use of an inhibitor of an immune system costimulation event for the preparation of a medicament inhibiting the immune system destruction of transplanted viable non-embryonic cells |
| US7041634B2 (en) | 1995-09-27 | 2006-05-09 | Emory University | Method of inhibiting immune system destruction of transplanted viable cells |
| US5855613A (en) * | 1995-10-13 | 1999-01-05 | Islet Sheet Medical, Inc. | Retrievable bioartificial implants having dimensions allowing rapid diffusion of oxygen and rapid biological response to physiological change |
| ATE422857T1 (de) * | 1995-10-26 | 2009-03-15 | Paul P Latta | Induktion von immunologischer toleranz |
| AU6496996A (en) * | 1996-02-23 | 1997-09-10 | Circle Biomedical, Inc. | Novel artificial pancreas |
| US6364907B1 (en) | 1998-10-09 | 2002-04-02 | Qlt Inc. | Method to prevent xenograft transplant rejection |
| WO2000027327A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Polymer Biosciences, Inc. | Hemostatic polymer useful for rapid blood coagulation and hemostasis |
| US6605115B1 (en) * | 1999-06-05 | 2003-08-12 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and composition for inhibiting cardiovascular cell proliferation |
| CA2385628A1 (en) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Ammon B. Peck | Reversal of insulin-dependent diabetes by islet-producing stem cells, islet progenitor cells and islet-like structures |
| US20040208855A1 (en) * | 1999-11-17 | 2004-10-21 | Allison Beth Anne | Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia |
| AU4455301A (en) * | 2000-03-21 | 2001-10-03 | Sunao Kubota | Coating materials for biological tissues, coated biological tissues and method of coating biological tissues |
| US7700660B2 (en) | 2000-05-31 | 2010-04-20 | Encelle, Inc. | Method of treating chronic ulcers |
| WO2002002745A2 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Islet Technology, Inc. | Method and system for consistent and effective encapsulation of biological material |
| KR100380569B1 (ko) * | 2000-10-24 | 2003-04-26 | 주식회사 메디프렉스 | 고분자 결합을 이용한 췌장소도 막의 표면개질 방법 |
| ES2263674T5 (es) * | 2000-11-03 | 2011-04-01 | Xvivo Perfusion Ab | Disolución de evaluación y conservación . |
| CA2471994A1 (en) * | 2001-12-31 | 2003-07-17 | Ares Laboratories, Llc | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
| US20070248653A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Cochrum Kent C | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
| JP2010517621A (ja) * | 2007-02-02 | 2010-05-27 | ユニバーシティ オブ マイアミ | 治療用ハイブリッド移植型デバイス |
| US20100021538A1 (en) * | 2008-02-29 | 2010-01-28 | Youngro Byun | Pharmaceutical compositions containing heparin derivatives |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6915369D0 (pt) * | 1969-02-27 | 1973-03-13 | Bayer Ag | Emprego de inibidores biologicos de proteases para conservacao de orgaos tecidos e alimentos |
| US3629390A (en) * | 1969-12-18 | 1971-12-21 | Us Interior | Avian specific bio-affecting preparation and treatment method |
| IL47062A (en) * | 1975-04-10 | 1979-07-25 | Yeda Res & Dev | Process for diminishing antigenicity of tissues to be usedas transplants by treatment with glutaraldehyde |
| US4251387A (en) * | 1979-04-17 | 1981-02-17 | Damon Corporation | Process for preparing semipermeable microcapsules |
| US4352883A (en) * | 1979-03-28 | 1982-10-05 | Damon Corporation | Encapsulation of biological material |
| US4409331A (en) * | 1979-03-28 | 1983-10-11 | Damon Corporation | Preparation of substances with encapsulated cells |
| US4391909A (en) * | 1979-03-28 | 1983-07-05 | Damon Corporation | Microcapsules containing viable tissue cells |
| JPS6059010B2 (ja) * | 1979-10-02 | 1985-12-23 | 工業技術院長 | マイクロカプセル |
| US4353888A (en) * | 1980-12-23 | 1982-10-12 | Sefton Michael V | Encapsulation of live animal cells |
| US4495288A (en) * | 1981-03-13 | 1985-01-22 | Damon Biotech, Inc. | Method of culturing anchorage dependent cells |
| US4407957A (en) * | 1981-03-13 | 1983-10-04 | Damon Corporation | Reversible microencapsulation of a core material |
| US4439521A (en) * | 1981-10-21 | 1984-03-27 | Ontario Cancer Institute | Method for producing self-reproducing mammalian pancreatic islet-like structures |
| JPS6018179A (ja) * | 1983-07-12 | 1985-01-30 | 三浦 喜温 | 人工肝臓用材料 |
| CA1245984A (en) * | 1983-09-01 | 1988-12-06 | Damon Biotech, Inc. | Polyionic microencapsulation |
| CA1215922A (en) * | 1984-05-25 | 1986-12-30 | Connaught Laboratories Limited | Microencapsulation of living tissue and cells |
| GB8500121D0 (en) * | 1985-01-03 | 1985-02-13 | Connaught Lab | Microencapsulation of living cells |
-
1986
- 1986-03-07 NO NO860858A patent/NO166836C/no unknown
- 1986-03-11 IL IL78110A patent/IL78110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 EP EP86301712A patent/EP0195577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-11 AT AT86301712T patent/ATE75409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 DE DE8686301712T patent/DE3685046D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-12 JP JP61054563A patent/JPH07100661B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-12 CA CA000503930A patent/CA1267851A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-14 FI FI861083A patent/FI90628C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 DK DK119286A patent/DK165221C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 US US06/866,167 patent/US4696286A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI90628B (fi) | 1993-11-30 |
| EP0195577A3 (en) | 1988-08-03 |
| DK165221C (da) | 1993-03-22 |
| CA1267851A (en) | 1990-04-17 |
| IL78110A (en) | 1991-04-15 |
| FI90628C (fi) | 1994-03-10 |
| JPS61222443A (ja) | 1986-10-02 |
| IL78110A0 (en) | 1986-07-31 |
| US4696286A (en) | 1987-09-29 |
| NO166836C (no) | 1991-09-11 |
| NO860858L (no) | 1986-09-15 |
| NO166836B (no) | 1991-06-03 |
| DK119286D0 (da) | 1986-03-14 |
| FI861083L (fi) | 1986-09-15 |
| FI861083A0 (fi) | 1986-03-14 |
| DK119286A (da) | 1986-09-15 |
| JPH07100661B2 (ja) | 1995-11-01 |
| ATE75409T1 (de) | 1992-05-15 |
| EP0195577B1 (en) | 1992-04-29 |
| DE3685046D1 (de) | 1992-06-04 |
| EP0195577A2 (en) | 1986-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165221B (da) | Belagte transplantater og fremgangsmaade til belaegning af disse | |
| EP0642326B1 (en) | Non-fibrogenic, alginate-coated transplants, process of manufacture and method of use thereof | |
| US5470731A (en) | Coated transplant and method for making same | |
| US6783964B2 (en) | Microencapsulated pancreatic islet cells | |
| EP0243818B1 (en) | Bioadhesives for cell and tissue adhesion | |
| US5459054A (en) | Cells encapsulated in alginate containing a high content of a- l- guluronic acid | |
| JPH08508933A (ja) | 水性媒体において膜をゲル化粒子の少なくとも表面に形成するためのエステル化多糖とポリアミンとの間のアシル交換反応の使用、それにより生成した粒子、それらの製造方法及び前記粒子を含有する組成物 | |
| CA2214084A1 (en) | Novel encapsulation compositions and methods | |
| JPH06503810A (ja) | 移植された組織の拒絶反応を阻害する方法 | |
| EP0502949A1 (en) | Homologous guluronic acid alginate coating composition for in-vivo application and implantation and method of using same | |
| Antosiak-Iwanska et al. | Isolation, banking, encapsulation and transplantation of different types of Langerhans islets | |
| CN114176225B (zh) | 一种分离乳清蛋白诱导的层层自组装益生菌微胶囊及其制备方法 | |
| WO1988000237A1 (en) | Covalent membranes | |
| Hsu et al. | The rescue effect of 15-deoxyspergualin on intraperitoneal microencapsulated xenoislets | |
| Wee et al. | Cell surface modification by activated polyethylene glycol prevents allosensitization after islet transplantation | |
| US20050147595A1 (en) | Bead embedded cells | |
| Grigorescu et al. | Cell Encapsulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |