DK164740B

DK164740B - Estere af cyclopropancarboxylsyrer, som er beslaegtede med pyrethrinsyre, samt deres fremstilling og praeparater med indhold deraf til bekaempelse af parasitter

Info

Publication number: DK164740B
Application number: DK432781A
Authority: DK
Inventors: Jacques Martel; Jean Tessier; Andre Teche
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-10-01
Filing date: 1981-09-30
Publication date: 1992-08-10
Also published as: DE3169688D1; IL63979A0; HU195759B; PT73753B; ES505887A0; SU1473707A3; ATE12490T1; BR8106299A; MA19293A1; ZW24181A1; AU548041B2; DK432781A; FI78679C; DK164402B; FI78679B; EP0050534A1; FR2560189A2; DD211473A5; JPS57126447A; DK164740C

Description

i

DK 164740 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte estere af cyclopro-pancarboxylsyrer, som er beslægtede med pyrethrinsyre, samt en fremgangsmåde til deres fremstilling tilligemed præparater med indhold deraf til bekæmpelse af parasitter.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved den i krav 1 anførte almene formel I.

Om kendt teknik skal anføres følgende: a) J. Chem. Soc. Perkin I, 1974, side 2470-2474 angår estere med formlen

10 \J H

βΓ"^0Λ

Me 15 hvor R^ betegner en butylgruppe.

Til undgåelse af kollision med denne kendte teknik er den foreliggende opfindelses omfang begrænset, så at den ikke omfatter B = alkyl.

b) Chemical Abstracts, vol. 85, nr. 17, 25. oktober 20 1976, side 150 angår estere af (5-benzyl-3-furyl)-methyl el ler allethrolon og 2'-halogen-2'-ethoxycarbonylvinyl.

Intet i denne offentliggørelse angår stereokemien for dis.se 2 ' -halogen-2 1 -ethoxycarbonylvinylderivater.

Til undgåelse af kollision med denne kendte teknik er

25 ansøgningen begrænset til E-geometri. Nedenstående bilag I

viser klart, at forbindelserne I, hvor dobbeltbindingens geometri er E, er Z-forbindelserne overlegne.

c) Fransk patentskrift 2185612 omfatter i sin almene formel nogle forbindelser, som indgår i den foreliggende an- 30 søgnings almene formel I. Imidlertid drejer det sig om generelle angivelser, idet patentskriftet ikke omfatter noget eksempel svarende til den almene formel ifølge ansøgningen.

Desuden insisterer man i det franske patentskrift meget på, at forbindelserne, hvor cyclopropangrupperingen er 35 trans, er de interessanteste.

Til afgrænsning fra denne kendte teknik er ansøgningen begrænset til IR,cis-forbindelserne.

2

DK 164740 B

Nedenstående bilag II viser klart, at IR,trans-for-bindelserne er lidet aktive som insekticider, og at virkningen af IR,cis-forbindelserne følgelig er overraskende.

Forbindelserne med formlen I har interessante egen- 5 skaber, som muliggør deres anvendelse til bekæmpelse af parasitter. Det kan f.eks. dreje sig om bekæmpelsen af parasitter på planter, i lokaler og på varmblodede dyr.

Således kan man benytte de omhandlede forbindelser til bekæmpelse af insekter, nematoder og acarider, som er 10 parasitter på planter og dyr.

Forbindelserne med formlen I kan navnlig benyttes til til bekæmpelse af insekter i landbruget, f.eks. bladlus og larver af lepidoptererog coleopterer. De benyttes i doser mellem 10 g og 300 g aktivt stof pr. ha.

15 Forbindelserne med formlen I kan ligeledes benyttes til bekæmpelse af insekter i lokaler, især fluer, myg og kakerlakker.

Forbindelserne ifølge eksempel 1, 7 og 11 er særlig bemærkelsesværdige forbindelser, således som forsøgsresul- 20 taterne nedenfor viser. De har en udmærket letal virkning og en meget god Mknock-downM- virkning.

Forbindelserne med formlen I er desuden lysstabile og er ikke giftige for pattedyr.

Kombinationen af disse egenskaber bevirker, at forbin- 2 5 delserne med formlen I er forbindelser, som udmærket svarer til den moderne landbrugskemiske industris fordringer. De gør det muligt at beskytte afgrøderne under bevaring af omgivelserne.

3Q Forbindelserne med formlen I kan også benyttes til bekæmpelse af acarider og nematoder, som er parasitter på planter.

Forbindelserne med formlen I kan yderligere benyttes til bekæmpelse af acarider, som er parasitter på dyr, 3t. til bekæmpelse af f.eks. blodmider og navnlig af arterne

Boopbilus, Hyalomnin, Amblyomnia og Ehipicephalus eller til bekæmpelse af alle former for skab og navnlig sarcoptisk i psoroptisk og chorioptisk skab.

DK 164740 B

3

Opfindelsen omfatter således ligeledes præparater til bekæmpelse af parasitter på varmblodede dyr, i lokaler og på planter og ejendommelige ved, at de omfatter i det mindste en af forbindelserne med formlen I.

5 Blandt de foretrukne navnlig insekticide forbindelser skal specielt nævnes de præparater , som indeholder forbindelserne ifølge eksempel 1, 7 og 11.

Disse præparater fremstilles efter de metoder, som er sædvanlige i den landbrugskemiske eller veterinære indu-10 stri eller i industrien, som arbejder med præparater beregnet til dyrefoder.

I præparaterne til brug i landbruget samt i lokaler kan den eller de aktive forbindelser eventuelt være tilsat et eller flere andre pesticider. Disse præparater kan fore-15 ligge som pudder, granulater, suspensioner, emulsioner, opløsninger, aerosolopløsninger, bånd til forbrænding, lokkemad eller andre præparater, som klassisk benyttes til udnyttelsen af denne form for forbindelser.

Foruden den aktive bestanddel indeholder disse præ-20 parater normalt et bærestof og/eller et overfladeaktivt stof af ikke-ionisk art, som desuden sikrer en ensartet fordeling af de stoffer, som udgør blandingen. Det benyttede bærestof kan være væskeformet såsom vand, alkohol, carbonhydrider eller andre organiske opløsningsmidler, en mineralolie eller 25 en animalsk eller vegetabilsk olie, et pulver såsom talkum, ler, silicater, kiselgur eller et fast brændbart stof.

De insekticide præparater ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis 0,005-10# aktiv bestanddel efter vægt.

Ifølge en fordelagtig arbejdsmåde benytter man præparaterne ifølge opfindelsen i lokaler som røgpræparater.

Præparaterne kan da med fordel for den ikke-aktive dels vedkommende være en brændbar insekticid spiral eller på den anden side et ikke-brændbart fibrøst substrat. I dette sidste tilfælde anbringes røgpræparatet med det inkorpore-rede aktive stof i et opvarmningsapparat såsom et elektrisk insektudryddelsesapparat.

4

DK 164740 B

I det tilfælde hvor man benytter en insekticid spiral, kan den indifferente bærer, f.eks. bestå af pyre-thrumkvas, pulver af blade af Machilus thumbergii, pulver af pyre thrums ti lke, pulver af cedemåle, savsmuld såsom fyr-5 resavsmuld, stivelse og kokosnødskalpulver.

Dosen af aktivt materiale kan da f.eks, være 0,03-1 vægtprocent.

I det tilfælde, hvor man benytter en ikke-brændbar fibrøs bærer, kan dosen af aktivt materiale f.eks. være 0,03 10 -95 vægtprocent.

Præparaterne til brag i lokaler kan også opnås, idet man fremstiller en forstøvbar olie på basis af aktiv bestanddel, idet denne olie opsuges i en lampevæge og forbrændes.

Koncentrationen af aktiv bestanddel i olien er for-15 trinsvis 0,03 - 95 vægtprocent.

De insekticide, acaricide og nematodicide præparater kan eventuelt tilsættes et eller flere andre pesticide midler. Dé acaricide og nematodicide præparater kan især foreligge som pudder, granulat, emulsioner,, suspensioner og opløsnin-20 ger.

Til acaricid brug benytter man fortrinsvis fugtbart pudder til forstøvning på løvet og indeholdende 1-80$ eller væsker til forstøvning på løvet og indeholdende 1-500 g aktivt stof pr. liter. Man kan ligeledes benytte pudder til 25 pudring af løvet og indeholdende 0,05-3$ aktivt stof.

Til nematodicid brug benytter man fortrinsvis væsker til behandling af jorden og indeholdende 300-500 g aktivt stof pr. liter.

De acaricide og nematodicide forbindelser ifølge 30 opfindelsen benyttes fortrinsvis i doser nå 1-100 g aktivt stof pr. ha.

Til forøgelse af den biologiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen kan man tilsætte klassiske synergistiske stoffer, som benyttes i sådanne tilfælde, f.eks« 35 l-(2,5,8-trioxadodecyl)-2-propyl-4,5-methylendiorybenzen (el ler piperonylbutoxid)- eller N-(2-ethylheptyl)-bicyclo(2,2-l) 5

DK 164740 B

5Haepten-2,3-dicarboximid eller piperonyl-bis^-^’-n-but-oxyethoxy)-ethylacetal (eller tropital), Når det drejer sig om bekæmpelse af acarider, som er parasitter på dyr, inkorporerer man meget ofte de omhandlede _ forbindelser i næringsmidler i forbindelse med en nærings- 5 blanding, der egner sig som dyrefoder. Næringsblandingen kan variere efter dyrets art og kan indeholde kornprodukter, sukker og frø, soja-, jordnød- og solsikkefrøkage, dyremel, fiskemel, syntetiske aminosyrer, mineralsalte, vitaminer og 1Q antioxidanter.

Forbindelserne med den almene formel I har udmærket tolerance og kan benyttes hos varmblodede dyr til bekæmpelse af blodmider og skab og ligeledes til bekæmpelse af lus, både forebyggende og kurerende, 15 Forbindelserne I kan benyttes udvortes ved fordamp ning, indsæbning, badning eller påsmøring.

Forbindelserne I kan ligeledes påsmøres dyrenes ryg ved påhældningsmetoden. Fe kan ligeledes indgives gennem fordøjelseskanalen eller parenteralt, 20 Fet skal ligeledes anføres, at de omhandlede forbin delser kan benyttes som biocider og vækstregulerende stoffer.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4 anførte.

25 Esterificeringen af syren II med alkoholen med formlen III kan udføres i nærværelse af en tertiær base såsom pyridin. Denne esterificering kan med fordel udføres i nærværelse af en blanding af pyridin, dicyclohexyl, carbodiimid og 4-dimethyl-aminopyridin.

30 Esterificeringen kan ligeledes udføres idet man omsætter et chlorid af syren II med alkoholen med formlen III eller på et metalderivat af denne alkohol såsom sølvsaltet.

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

35 6

DK 164740 B

Eksempel 1» (IR,cis )-2,2-dimethyl-5-(E)-(2-fluor-2-(ethoxvcarbon.vl)-ethe-nyl)-c.yclopropan-l-carbox.ylsyre-(S)-g-cyan-5-Phenoxybenzylester. T en opløsning af 3,87 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-.

5 -(Z+E)-(2€Luor-2-ethoxycarbonylethenyl)-cyclopropan-l-carbox- ylsyre i 30 ml methylenchlorid indfører man 1,5 ml pyridin og 3,7 g dicyelohexylcarbodiimid, omrører 10 minutter og tilsætter på én gang en opløsning af 4,05 g (S)-a-cyan-3-phen-oxybenzylalkohol i 10 ml methylenchlorid, omrører 1 time 30 10 minutter, tilsætter 25 mg 4-dimethylaminopyridin, omrører 1 time 30 minutter, afkøler til 0°C, eliminerer det dannede uopløselige materiale ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chrona-tograferer resten på silicagel under eluering med en blanding 15 af cyclohexan og etkylacetat (80:20), krystalliserer den op nåede rest af ethylacetat, isolerer den dannede udfældning ved frasugning og chromatograferer moderludene på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (9:1) og får i alt 4,28 g (IR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)-(2-flu-20 or-2-(ethoxycarbonyl)-ethenyl)- cyclopropan-l-carboxylsyre--(S)-a-cyan-3-phenoxybenzylester og 2,8 g 3-(Z)-derivat.

Analyse: C^Hg^ENOg = 437,47 beregnet: C# 68,64 5,53 N# 3,20 E$ 4,34 fundet: 68,8 5,5 3,1 4,2 25 I.R,spektrum (chloroform): - absorption ved 1738 cm"^ og 1722 cm-·*·, som tilskrives carbonyl og konjugeret ester, - absorption ved 1611 em“x, som tilskrives den etkyleniske dobbeltbinding, -1 —Ί 30 - absorption ved 1589 cm - 1489 cm som tilskrives de aromatiske ringe,

J

- absorption ved 1380 cm x, som tilskrives tvillingmethyl-gruppeme.

R.M.R. spektrum (deuteroehloroform): 35 - toppe ved 1,2-1,27 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmethylgrupperne, - toppe ved 1,23 - 1,35 - 1,47 ppm, 4,15 - 4,26 ppm og 7

DK 164740 B

4,38 - 4,50 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i ethylgruppen i ethoxycarbonyl, - toppe ved 1,88 - 2,02 ppm, som tilskrives hydrogenet i 1-stillingen i cyclopropyl, 5 - toppe ved 2,8 - 3,13 ppm, som tilskrives hydrogenet i 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe ved 6,05 - 6,21 og 6,38 - 6,55 ppm, som tilskrives hydrogenet i den etfcyleniske dobbeltbinding, - top ved 6,36 ppm, som tilskrives det hydrogen, som bæ- 10 res af samme earbonatom som gruppen CN, - toppe ved 6,9 - 7,58 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i de aromatiske ringe.

(IR,cis )-2,2-dimethyl-3-(E,Z)-(2-fluor-2-ethoxycar-bonylethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre fås på følgende 15 måd e: I en opløsning af 12,1 g diethylphosphorfluoreddike-syreethylester i 120 ml dimetfcoxyethan indfører man ved 5°C 2 g suspension af natriumhydrid på 60# i olie, omrører 30 minutter, indfører ved 0°C 5,7 g lacton af (lR,cis )-2,2-dime-20 thyl-3-(dihydroxymetfcyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre, omrører i 2 timer 30 minutter ved 20°C, hælder reaktionsblandingen i en blanding af vand og is indeholdende mon onat riumphosphat, ekstraherer med ethylether, vasker de forenede organiske faser med vand, tørrer dem, inddamper dem til tørhed ved de-25 stillation under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan, ethylacetat og eddikesyre (50:50:1) og får 3,87 g af en blanding af (IR,cis )-2,2-dimethyl-3-(!,Z)-(2-fluor-2-ethoxycarbo- nyle thenyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre.

3u 35 8

DK 164740 B

Eksempel 2.

(lR,cis)-2,2-dimethyl- 5-(E)-(2-chlor-2-(methoxycarbonyl)--ethenyl)-cyclopropan-l-oarbozylsyre (S)-g-eyan~3-^henogy-benzylester.

5 I en opløsning af 3 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)- -(2-chlor-2-methoxycarbonyletbenyl)-cyclopropan-l-carboxyl-syrechlorid i 15 ml benzen indfører man 3 g (5)-a-cyan-3--pbenoxybenzylalkohol, og indfører ved 50°C 1,3 ml pyridin, omrører 15 minutter ved 5°C og derefter i 16 timer ved 20°C, 10 hælder réaktionsblandingen i en blanding af vand og saltsyre, ekstraherer med ethylether, vasker med vand, tørrer, inddamper den organiske opløsning til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under successiv eluering med en blanding af cyclohexan og 15 ethylacetat (8:2) og dernæst cyclohexan og ethylacetat (9:1) og får 2,1 g (lE,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)-(2-ehlor-2-(methoxy-c arb onyle th eny1)-cyclopropan-1-carb oxyls yre-(S)-a-cyan-3--phenoxybenzylester, aD = 50,5° (c = 0,8#r benzen).

Analyse: = 439,9 20 beregnet: C# 65,53 H# 5,04 Cl# 8,05 R# 3,18 fundet: 65,5 5,2 8,0 3,0 I.R.spektrum (chloroform): - absorption ved 1738 cm”^ og 1719 cm“^, som tilskrives car-bonylgruppen i esteren, 25 - absorption ved 1608 cm“\ som tilskrives -C=C-, - absorption ved 1589 cm“^-1489 cm“\ som tilskrives de aromatiske ringe, - absorption ved 1390 cm”·5·, som tilskrives tvillingmethyl-grupperne.

30 R.M.R.spektrum (deuterochloroform): - toppe ved 1,24 - 1,25 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvillingmethylgrupperne, - toppe ved 1,93 - 2,07 ppm, som tilskrives hydrogenet i 1-stillingen i cyclopropyl, 35 - toppe ved 2,87 - 3,01 - 3,04 - 3,14 ppm, som tilskrives hy drogenet i 3-stillingen i cyclopropyl, - top ved 3,85 ppm, som tilskrives methylgruppen i methoxy-carbony1, 9

DK 164740 B

- top ved 6,35 ppm, som tilskrives hydrogenet, som bæres af samme C-atcm som gruppen CN, - toppe ved 6,91 - 7*5 Ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i de aromatiske ringe, 5 (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)-(2-chlor-2-(methoxy- carbonyl)-ethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyrechlorid kan fremstilles som følger:

Trin A: (lR.cis)-2.2-dimethyl-3-(E)-(2-cblor)-2-methoxy-carbonyl)-ethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre, 10 I 50 ml tetrahydrofuran indfører man ved 20°C 12,6 g methoxycarbonylchlormethylentriphenylphosphoran, 4,85 g lacton af (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(dibydroxymethyl)-cyclo-propan-l-carboxylsyre i opløsning i 40 ml tetrahydrofuran, og man omrører i 2 timer ved 20°C, opvarmer reaktionsblan-15 dingen til tilbagesvaling og holder den dér i 1 time, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, sætter ethylether til resten, eliminerer det dannede uopløselige materiale (triphenylphosphinoxid) ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed ved destillation under formindsket tryk, 20 chromatograferer resten på silicagel under eluering me<b en blanding af benzen og ethylacetat (8:2) indeholdende 1$> eddikesyre og får 2,2 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)-(2-chlor-2--metboxycarbonylethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre og 3 g (IR, cis )-2,2-dimethyl-3-(Z)-(2-chlor-2-methoxycarbonylethe- 25 \ nyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre.

(lR,cis )-2,2-dimethyl-3-(E )-(2-chlor-2-methoxycarbonyl-ethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre har følgende egenskaber: I,R.spektrum (chloroform): - absorption ved 3500 cm”·*·, soa tilskrives hydroxylgruppen 30 i carboxyl, - absorption ved 1721 cm”3·, 1713 cm-3·, 1700 cm”3·, som tilskrives carbonyl, - absorption ved 1490 cm*”3· - 1410 em""3·, som tilskrives -C=C-, - absorption ved 1393 cm”3- - 1380 cm”3·, som tilskrives hydro- 35 genatomerne i tvillingmethylgrupperne.

N.M.R.spektrum (deuterochloroform): - toppe ved 1,3 - 1,32 ppm, som tilskrives tvillingmethylgrupperne , 10

DK 164740 B

- toppe ved 1,87 - 2,02 ppm, som tilskrives hydrogenet i 1-stillingen i cyclopropyl, - toppe ved 2,82, 2,97 ppm - 2,98, 3,13 ppm, som tilskrives hydrogenet i 3-stillingen i cyclopropyl, 5 - top ved 3,82 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i me- thylgruppen i methoxycarbonyl, - toppe ved 6,72 - 6,78 ppm, som tilskrives hydrogenet i den ethyleniske dobbeltbinding i sidekæden i 3-stillingen i cyclopropyl, 10 - toppe ved 11 ppm, som tilskrives hydrogenet i carboxyl.

Trin B: (IR.cis)-2«2-dimethyl-3-(E)-(2-ohlor-2-(methoxycar-bonyl)-ethenyl)-eyclopropan-l-carboxylsyreohlorid.

Man blander 2,9 g (IR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)-(2--chlor-2-(methoxycarbonyl)-ethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre, 20 ml isopren og 10 ml thionylchlorid, omrører ved 20°C i 3 timer, eliminerer isoprenet og thionylchloridet ved destillation under formindsket tryk og får 6 g råt (lR,cis)-2,2--d ime thy1-3- (E) (2-chlor-2-(me th oxy c arbony1)-e th enyl)-cyclo-20 propan-1-carboxylsyrechlorid.

Eksempel 3.

(lR.cis)- 2.2-dimethyl-3-(E)-(2-brom-2-(propoxycarbonyl)--e thenyl)-cyclopropan-l-carboxyls yre-(5 )-q-cyan-3-Phenoxy-benzylester.

25 I en opløsning af 2,6 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)- -(2-brom-2-(propyloxycarbonyl)-eth enyl)-cyclopropan-1-carboxylsyre i 40 ml methylenchlorid indfører man 0,9 ml pyri-din, 2 g dicyclohexylcarbodiimid, omrører 10 minutter, tilsætter 2 g (S)-a-cyam-3-phenoxybenzylalkohol, omrører i 10 30 minutter, tilsætter 25 mg 4-dimethylaminopyridin, omrører i 1 time 30 minutter, eliminerer det dannede uopløselige stof ved filtrering, inddamper filtratet til tørhed ved destillation under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og 35 ethylacetat (95^5)» får 0,743 g af den forventede ester og 3,64 g af en blanding, som man opløser i varmen i 4 rumfang isopropylether, hvorpå man omrører ved 20°C og isolerer den dannede udfældning ved frasugning, tørrer den, forener den 11

DK 164740 B

med de 0,743 g stof opnået ovenfor og får 2,32 g (lR,cis)--2,2-dimethyl-3-(E)-(2-brom-2-(propoxycarbonyl)-ethenyl)--cyclopropan-l-carboxylsyre-(S)-a-cyan-3-Phenoxybenzylester med smp. 68°C.

5 Analyse: C26®23®r^5 = 512,41 beregnet: 60,95 tø 5,11 tø 2,73 Btø 15,6 fundet: 61 5,1 2,5 15,5 I.R.spektrum (chloroform): - absorption ved 1737 cm~^, som tilskrives carbonylgruppen 10 i estergruppen, - absorption ved 1705 cm""”1·, som tilskrives carbonylgruppen i den konjugerede ester, - absorption ved 1605 - 1610 cm'"'1·, som tilskrives -C=C-, - absorption ved 1585-1485 cm“^, som tilskrives de aromatiske 15 ringe.

N.M.R.spektrum (deuterochloroform): - toppe ved 0,88 - 1,0 - 1,12 ppm, som tilskrives hydrogen-atomerne i methylgruppen i propoxyl, - toppe ved 1,22 - 1,23 ppm, som tilskrives hydrogenatorner- 20 ne i tvillingmethylgrupperne, - toppe ved 1,92 - 2,06 ppm, som tilskrives hydrogenet i 1-stilling i cyclopropyl, - toppe ved 4,08 - 4,18 - 4,28 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i methylen i 1-stillingen i propyl, 25 - toppe ved 6,38 ppm, som tilskrives det hydrogenatom, som bæres af samme carbonatom som CN, - toppe fra 6,9 til 7,51 ppm, som tilskrives hydrogenet i den ethyleniske dobbeltbinding, - to^pe ved 6,92 - 7,6 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne 30 i de aromatiske ringe.

(lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)-(2-brom-2-(propoxycarbo-nyl)-ethenyl)-cyclopropan-l-earboxylsyre kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 3,1 g (IR,cis)-2,2-dimethyl-3-35 -(E)-(2-brom-2-(propoxycarbonyl)-ethenyl)-cyclopropan-l--carboxylsyre-tert.-butylester opnået samtidig med 3-(Z)--isomeren i trin A ved præparationen af den tilsvarende 3--(Z)-syre i fortsættelse af eksempel 4 i 31 ml toluen ind- 12

DK 164740 B

fører man 0,51 g p-toluensulfonsyremonohydrat, anbringer beholderen indeholdende reaktionsblandingen i et oliebad ved 120°C i 15 minutter, bringer hurtigt temperaturen af reaktionsblandingen på 20°C, ekstraherer med ether, vasker de or-5 ganiske ekstrakter med vand, tørrer dem, inddamper dem til tørhed ved destillation under formindsket tryk og får 2,6 g (IR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)—(2-brom-2-(propoxycarbonyl)-ethe-nyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre.

10 Eksempel 4.

(IR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)-2-fluor-2-(ethoxycarbonyl)-ethe-nyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre.

Man fremstiller (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E,Z)-(2-fluor--2-ethoxycarbonylethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre ud fra 15 12,2 g lacton af (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(dihydroxymethyl)- -cyclopropancarboxylsyre, idet man arbejder som i eksempel 1 under erstatning af chromatografien i eksempel 1 med en chro-matografi på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (75:25) og derefter med den samme 20 blanding i forholdet 50:50 og får 14,5 g (lR,cis)-2,2-dime-thyl-3-(E)-(2-fluor-2-ethoxycarbonylethenyl)-cyclopropan-l--carboxylsyre, a-p = -42,5° (c = 1$, chloroform), Κ,Μ.Ε.spektrum (deuterochloroform): 25 - top ved 128 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i tvil- lingmethylgrupperne, - toppe ved 1,23- 1,35 - 1,47 ppm og 4,13 - 4,25 - 4,37 - 4,48 ppm, som tilskrives hydrogenatomerne i ethylgruppen i ethoxycarbonyl, 30 - toppe ved 1,82 - 1,97 ppm, som tilskrives hydrogenet i l-stiliingen i cyclopropyl, - toppe ved 2,75 - 2,9 - 3,05 ppm, som tilskrives hydrogenet i 3-stillingen i cyclopropyl, - toppe ved 6,12 - 6,28 - 6,47 - 6,63 ppm, som tilskrives 35 det ethyleniske hydrogen (J ca, 21 H Hz svarende til et cis-derivat), - top ved 11,28 ppm, som tilskrives hydrogenet i carboxyl.

13

DK 164740 B

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra de tilsvarende alkoholer, fremstiller man følgende forbindelser (eksempel 5, 6, 7 og 8 ) : 5 Eksempel 5.

(1 R,cis,AE)-2,2-dimethyl-3-((2-fluor-2-ethoxycarbonyl)-ethe-nyl)-cyclopropancarboxylsyre-(R)-3-ethynyl~3-phenoxyphenyl-methyl, udbytte 72$, = +40° +1,5° (c = 1$, CHCl^).

10 Eksempel 6,# (IR, cis. ΔΕ )-2,2-dimethyl-3-(2-f luor-2-ethoxycarbonylethenyl)--cyclopropancarboxylsyre-(R)-(3-phenoxyphenyl)-ethylester, udbytte 81$, (¾ = 94,5° ±2,5° (c = 0,5$, OHClj).

15 Eksempel 7 , (IR, cis, ΔΕ) -2,2 -d ime thy1-3-((2 -f luor-2 -e thoxycarbonyl) -e the -nyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-(S)-a-cyan-3~phenoxy-4--fluorbenzylester, = +50° +2,5° (c = 0,5$, CHCl^).

20 Eksempel 8 .

(IR, cis, ΔΕ) -2,2 -d ime thy1-3-((2 -f luor-2 -e th oxy carh ony 1 )-ethe-nyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-3-phenoxybenzylester.

I.R,spektrum: C=0 ester ] 1725 om-l C=0 konjugeret ester ) C=C konjugeret 1655 cm“^ aromatiske grupper 1588-1489 cm"^ tvillingdimethyl 1390-1380 cm"*^ 30 14

DK 164740 B

Eksempel på fremstilling af sammenliqningsforbindelse: trans-forbindelse: (IR« trans) -2,2-dime thyl-3-( (ΔΕ-2-f luor-3-oxo-3-ethoxyprope -nyl)-cyclopropancarboxylsyre-( S )-a-cyan-5-Phenoxybenzyl-5 ester»

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra (lR,trans)--2,2 -d ime thy 1-3 -(AE-2 -fluor-3 -oxo-3 -e thoxypropeny1)-cy elo-propancarboxylsyre og (S)-a-cyan-3-phenoxybenzylalkohcl får man den forventede forbindelse, = -33,5° +2,5° (c = 0,5$, 10 CHCl^.

(IR, t rans) -2,2 -d ime t h y 1 -3 - (ΔΕ -2 -f luor-3 -oxo -3 -e th oxy -propenyl)-cyclopropancarboxylsyre fremstilles som følger:

Ved 2-10°C tilsætter man i løbet af 30 minutter en suspension indeholdende 60 ml 1,2-dimethoxyethan og 2,6 g 15 60$’s natriumhydridsuspension i olie en opløsning indeholden de 7,7 g diethylphosphonofluoreddikesyreethylester fremstillet som beskrevet i .Ann« Chem. (1964) 674, 60 ml 1,2-dimeth-oxyethan og 4 g (lR,trans)-2,2-dimethyl-3-formylcyclopropan-carboxylsyre.

20 Man fortsætter omrøringen i 15 minutter ved 5°C og derefter 3 timer ved stuetemperatur. Der fås en opløsning, som man hælder i en vandig mononatriumpbosphatopløsning ved 5°C, og man omrører i 10 minutter. Man ekstraherer med ethyl-acetat, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed ved 25 40°c under formindsket tryk. Rer fås 6,5 g af en olie, som man chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af hexan, ethylacetat og eddikesyre (70:30:1). Rer fås således 4 g af den forventede forbindelse.

30 (IR.trans)-2.2-d ime thy1-3-((AE)-2-fluor-3-oxo-3-me thoxyprope- nyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-g-cyan-3-Phenoxybenzylester. Trin A: (IR. trans )-2.2-d ime thyl-3 - ((AE) -2 -f luor-3-oxo-5-hy-d roxy propeny 1) -cyclopropancarboxylsyre-( S) -g-cyan--5-pbenoxybenzylester.

35 Man sætter 50 mg p-toluensulfonsyremonohydrat til en opløsning indeholdende 1 g (IR,trans)-2,2-dimethy1-3-((AE)--2 -f luor-3 -oxo-3-e thoxy propeny 1) -cy elopropancarboxy lsy re - (S) --a-cyan-3-pbenoxybenzylester, 1 ml vand og 4 ml dioxan.

15

DK 164740 B

Man opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling i 8 timer og inddamper til tørhed ved stuetemperatur under formindsket tryk. Man optager resten i methylenchlorid, vasker med vand og tørrer. Man inddamper til tørhed og får 1,1 g olie, 5 som man chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af hexan, ethylacetat og eddikesyre (60:40:1),

Der fås således 280 mg af den forventede forbindelse.

Trin B: (IR, trans)-2,2-dimethyl-3-((ΔΕ) »2-fluor-3-oxo-3-meth-oxypropenyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-g-cyan-5-phenoxy-10 benzylester.

Ved en temperatur på 5-10°C sætter man et lille overskud af diazomethan opløst i methylenchlorid til 2 ml af en opløsning af methylenchlorid indeholdende 860 mg af den i trin A fremstillede forbindelse. Man fortsætter omrøringen 15 15 minutter ved 5°C og derefter 30 minutter ved stuetemperatur.

Man tilsætter nogle dråber eddikesyre og inddamper til tørhed, Der fås således 950 mg af en olie, som man chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat (85ϊ15). Der fås 700 mg af den forventede forbin-20 delse, = -31° +2,5° (c = 0,25$, CHClj),

Referenceeksempel II

(IR,cis)-2,2-dimethyl-3-((AZ)-2-fluor-3-oxo-5-tert,-butoxy-propepyl)-oyclopropancarboxylsyre-(S)-g-cyan-5-phenoxyben-25 z.vlester.

Man omrører i 2 timer 2,3 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3--(2-fluor-3-oxo-3-hyd roxy-(Z)-propenyl)-cyclopropancarbox-ylsyre-(S)-a-cyan-3-phenoxybenzylester, 15 ml ethylacetat og 2,4 g R-(l-methylethyl)-N'-(l-methylethyl)-carbamiminsyre 30 -tert.-butylester. Man filtrerer, inddamper filtratet til tørhed og får 2,6 g produkt, som man renser ved chromatogra-fi på silicagel under eluering med n-hexan og isopropylether (8:2) under nitrogentryk. Der fås 2,2 g forbindelse, som man omkrystalliserer af isopropylether. Man får 1,4 g af den 35 forventede forbindelse med smp. 103°C, = +2,5° +3° (c = 0,2*, CHClj).

li-(1-me thy le thyl) -N · - (1-zne thyle thyl) -carbamimin sy re -tert,-butylester fremstilles på følgende måde: 16

DK 164740 B

Man omrører 98,7 g N,H’-diisopropylcarbodiimid og 57,9 g tert,-butylalkohol i nærværelse af 5 g cuprochlorid i 4,5 dage ved stuetemperatur. Der fås 117,7 g af den forventede forbindelse efter destillation af reaktionsblandin-5 gen under 9 røn Hg (°g 74°C under 9 mm Hg),

Eksempel 9.

(IR,cis )-2,2-dimethyl-3-(2-fluor-3-oxo-3-methoxy-(E)-prope-nyl)-oyclopropancarboxylsyre-(S)-g-oyan-3-phenoxybenzylester. 10 Trin At (IR, cis )-2,2-dimethyl-3-(2-fluor-3-oxo-3-hydroxy--(E)-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-g-cyan--3-Pbenoxybenzylester.

Man tilbagesvaler i 24 timer en opløsning indeholdende 2,5 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-( (E)-2-fluor-2-ethoxycarbo-15 nylethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre-(S)-a-cyan-3-phen- oxybenzylester, 10 ml dioxan, 2,5 ml vand og 1 g p-toluen-sulfonsyremonohydrat. Man lader genantage stuetemperatur, fortynder med methylenchlorid og vasker med vand. Man tørrer den organiske fase, filtrerer den og inddamper filtratet un-20 der formindsket tryk. Man chromatograferer den fremkomne rest under eluering med en blanding af cyclohexan, ethyl-acetat og eddikesyre. (60:40:1). Man får således den forventede forbindelse (980 m^.

Trin B: (IR,cis )-2,2-dimethyl-3-(2-fluor-3«-oxo-3-methoxy-25 (E )-propenyl)-cyolopropancarboxylsyre-(S)-g-cyan- -3-phenoxybenzylester.

Idet man arbejder som i referenceekseinpel I, trin B ud fra (IR,cis)-2,2-dimethyl-3-(2-fluor-3-oxo-3-hy droxy-(E)-pro pe-nyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-a-cyan-3-pbenoxybenzyl-30 ester, får man den forventede forbindelse, smp. 70°C, g-^ = +52° +1,5° (c = 1$, CHC13).

Idet man arbejder som i foregående eksempel ud fra de tilsvarende alkoholer, fremstiller man følgende forbindelser: 35

Eksempel 10.

(lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(2-fluor-3-oxo-3-n-propyloxy-(E)- -propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-a-cyan-3-phenoxy-______^0 / «__< \ 17

DK 164740 B

Eksempel 11.

(IR,ci s)-2,2-d ime thy1-3-((ΔΕ)-2-fluor-3-oxo-3-te rt #-butoxy-propeny1)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-a-cyan-3-phenoxyben-zylester.

5

Idet man arbejder som i referenceeksenpel UU ud fra (lR,cis)--2,2-dimethyl-3-(2-fluor-3-oxo-3-hydroxy-(E)-propenyl)-cy-clopropancarboxylsyre-(S)-a-cyan-3-?henoxybenzylester og N-(l-me thyle thyl J-IP-il-methyle thyl )-oarbaaiminsyr· -tert.-bu-10 tylester, får man den forventede forbindelse (udbytte 61$), ttp = +26,5° (c = 0,25#, CHC13).

Eksempel .12.

(IR. cis )-2.2-dimethyl-3-((AE)-2-fluor-3-oxo-3-(l.l.l.3«3.3-15 hexafluor)-isopropoxy-n-propenyl)-cyclopropancarboxyls.yre- -(S) -q-cyan-3-Phenoxybenzylester.

Idet man arbejder som i referenceeksenpel I, trin B ud fra (lR,cis )-2,2-dimethyl-3-(2-fluor-3-oxo-3-hydroxy-(E)-prope-nyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-a-eyan-3-phenoxybenzyl-20 ester og l,l,l,3,3,3-hexafluorpropan-3-ol, får man den for ventede forbindelse, α^ = +21° +2° (c = 0,5#, CHCl^).

Eksempel 1,3.

(IR,ci s)-2,2-dime thy1-3-(2-fluor-3-oxo-3-is opropyloxy-(E)-25 -propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-a-cyan-3-phenoxy- benzylester, a-p = 46° +1° (c = 1#, CHCl^).

Eksempel 14.

(IR,cis )-2,2-dimethy1-3-(2-fluor-3-oxo-3-cyclopropyloxy-(E )-30 -propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-a-cyan-3 phenoxy- benzylester, α-p = +35° +1° (c = 1,3#, CHCl^), smp. 50°C.

Eksempel 1,5.

(IR,cis, ΔΕ )-2,2-dime thyl-3-(2-fluor-3-oxo-3-(β-methoxyeth-3 5 oxy)-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-a-cyan-3-phenoxy- benzylester, a-p = 47° +2,5° (c = 0,5#, CHCl^).

DK 164740B

18

Referenceeksempel III

(IR, cis )-2,2-d ime thy 1-3-( (AZ)-2-chlor-2-methoxycarbonylethe- n.vl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-g-cyan-3-Phenoxybenzyl- ester, 5 Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra (lR,cis)- 2,2 -d ime thy1-3-( Z)-(2-ehlor-2-methoxycarbonyle tfc enyl)-cyclo-propancarboxylsyre og (S )-g-cyan-3-phenoxybenzylester, får man den forventede forbindelse, g^ = 62,5° +1,5° (c = 1$, benzen), 10

Eksempel 16.

(IR,cis)-2,2-dimethyl-3-((AE)-2-chlor-2-methoxycarbonylethe- n.vl)-o.vclopropanoarboxyls.vre-(S)-2-meth.yl-4-oxo-3-(2-prope- n.yl)-2-cyclopenten-l-vlester.

15 Forbindelsen fremstilles som foregående forbindelse ud fra (IR,cis )-2,2-dimethyl-3-(Z)-(2-chlor-2-methoxycarbo-nylethenyl)-cyclopropancarboxylsyrechlorid og (4S)-hydroxy--3-methyl-2-(2-propenyl)-2-cyclopent-l-on, g^ = -15° +4° (c = 0,25#, benzen).

20 N.M.R.spektrum, CDCl^, ppm: - 1,28 og 1,3 H i methylgrupperne i 2-stillingen - 3,8 Hi -C02Cg3 - 2,02 Hi H3C^ 25 - 6,8 - 7 etfcylenisk H, som bæres af carbonatomet i 1- stillingen i 2-methcxycarbonylethanyl.

Eksempel 17., 30 (IR,cis)-2,2-dimethy 1-3-( (E)-3-oxo-2-chlor-3-ethoxypropenvl)- -cyclopropancarboxylsyre-(S)-g-cy£n-3-Phenoxybenzylester.

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra (lR,cis)--2,2-dimethyl-3-((E)-3-cxo-2-chlor-3-ethoxypropenyl)-cyclopropane arboxylsyre og (S)-a-cyan-3-phenoxybenzylester, får 35 man den forventede forbindelse, gj, = +19° +2° (c = 1$, chci3).

(1R, cis) -2,2-d ime thy1-3-(3-oxo-2-chlor-3-e thoxypro-penyl)-cyclopropancarboxylsyre (isomer E og Z) fremstillet som følger: 19

DK 164740 B

Trin A; Ethoxycarbonylchlormethylentriphenylphosphoran.

Man fremstiller en opløsning ved ca. 2°C af 4 g chlor i 80 ml chloroform. Man tilsætter 20 g ethoxycarbonyl-methylentriphenylphosphoran i 40 ml chloroform. Man lader 5 reaktionsblandingens temperatur stige til stuetemperatur og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man får en olie, som man opløser i 70 ml methylenchlorid og vasker med en opløsning af 6,1 g natriumcarbonat i 40 ml vand og derefter med vand. Man tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 18,9 g 10 af den forventede forbindelse, smp. 116-118°C.

Trin B: (IB♦ ci s) -2,2 -d ime thy 1-5 - (5 -oxo-2 -ch lor-3 -e thoxyprope -nyl)-cyclopropancarboxylsyre (isomer E og Z),

Man sætter 6,9 g lacton af (IB,cis)-2,2-dimethyl-3--dihydroxymethyleyelopropan-1-carboxylsyre i 100 ml tetrahy-15 drofuran til en opløsning indeholdende 18,9 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 200 ml tetrabydrofuran. Man omrører den fremkomne opløsning i 6 timer 30 minutter ved stuetemperatur og destillerer opløsningsmidlet under formindsket Jryk. Der fås en olie, som man optager i 50 ml ethylether, 20 hvorpå man omrører ved 0°C, filtrerer og vasker den opnåede udfældning med ether og inddamper filtratet til tørhed. Der fås 22,2 g af den forventede forbindelse, som man chromato-graferer på silicagel under eluering med en blanding af cyclo-hexan, ethylacetat og eddikesyre (75:25:1)» Der fås således? 2 5 A) dels 3,58 g af den forventede forbindelse i form af E-isomer,

Jf.M.E.spektrum, CDCl^, ppm: - 1,3 og 1,33 Hi methylgruppeme i 2-stillingen i cyclo- propan, 30 - 1,89 - 2,02 Hi carbonet i 1-stillingen i cyclopropan, -2,85 til 3,05 Hi carbonet i 3-stillingen i cyclopropan, -6,78 - 6,95 Hi carbonet i 1-stillingen i propenyl, B) dels 2,34 g af den tilsvarende Z-forbindelse, N.M.E.spektrum, CDC1,, ppm; 35 ^ - 1,33 og 1,36 Hi methylgruppeme i 2-stillingen, - 1,96 - 2,1 Hi carbonet i 1-stillingen i cyclopropan, - 2,23 til 2,53 H i carbonet i 3-stillingen i cyclopropan.

20

DK 164740 B

Eksempel 18.

(IR«cis)-2,2-dimethyl-3-( (E)-3-oxo-2-chlor-3-propoxypropenyl)--cyclopropancarboxylsyre-(S )-g-cyan-(3-Phenoxybenz.yl)- ester. Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra (lR,cis)-5 -2,2-dimethyl-3-((E)-3-cxo-2-chlor-3-propoxypropenyl)-eyclo- propancarboxylsyre og (S)-g-cyan-3-phenoxybenzylalkohol, får man den forventede forbindelse, g^ = +24,5° +2° (c = 0,4$, CECl^).

(IR,cis)-2,2-dimethy1-3-( (E )-3-oxo-2-chlor-3-propoxy-10 propenyl)-cyelopropanearboxylsyre fremstilles som følger:

Trin A: Propoxycarbonylchlormethylentriphenylphosphoran,

Idet man arbejder som til fremstillingen af (lR,cis)--2,2-dimetbyl-3-((E)-3-oxo-2-cblor-3-ethoxypropenyl)-cyclo-propancarboxylsyre, eksempel 30, trin A,ud fra propoxycarbo-15 nylmethylentriphenylphosphoran, får man den forventede for bindelse.

Trin B: (IR,cis )-2,2-dimethyl-3-((E)-3-oxo-2-chlor-3-prop-oxypropenyl )-o.yclopropancarbox.ylsyre,

Idet man arbejder som til fremstillingen af (lR,cis)-20 -2,2-dimethyl-3-( (E)-3-oxo-2-cblor-3-ethoxypropenyl)-eyclo- propancarboxylsyre, eksempel 1", trin B, ud fra den i trin A fremstillede forbindelse, får man dels den forventede forbindelse, dels den tilsvarende ΔΖ-isomer.

25 Eksempel 19, (IR,cis )-2,2-dimeth.vl-3-( (E)-3-oxo-3-tert.-butoxy-2-chlor-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-g-cyan-3-phenoxyben-zylester.

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra (lR,eis)-30 -2,2-dimethyl-3-( (E)-3-oxo-3-tert.-butoxy-2-chlorpropenyl)- cyclopropancarboxylsyre og (S )-g-cyan-3-phenoxybenzylalkohol, får man den forventede forbindelse, g^ = +30,5° +2° (c = 0,7$, chci5).

(lR,cis)-2,2-d imethyl-(3-oxo-3-tert.-butoxy-2-chlor-35 propenyl)-cyclopropancarboxylsyre (isomer E og Z) fremstil les som følger:

DK 164740B

21

Trin A: tert.-butoxycarbonylchlormethylentriphenylphosphoran.

Idet man arbejder som ovenfor (præparationen i fortsættelse af eksempel 30, trin A), får man ud fra tert.-but-oxycarbonylmethylentriphenylphosphoran den forventede forbin-5 delse, smp. ca, 160°C,

Trin 3: AE-syre + AZ-syre.

Idet man arbejder ud fra den i trin A fremstillede forbindelse som angivet i præparationen i fortsættelse af eksempel 30, trin B, får man dels (IR,cis)-2,2·-dimethy1-3--((E)-3-oxo-3-tert.-butoxy-2-chlorpropenyl)-cyclopropancarb-oxylsyre, smp. 65°C, dels den tilsvarende Z-isomer, smp. under 50°0.

Eksempel 20 .

15 (IR.cis )-2.2-dimethyl-5-( (E+Z )-3-oxo-3-methoxy-2-bromgrope- nyl)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-a-cyan-5-phenox.vben2ylester.

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra (lR,cis)--2,2-dimethyl-3-(2-brom-3-oxo-3-methoxy-(E)-propenyl)-cyclo-propancarboxylsyre og (S)-a-cyan-3-phenoxybenzylalkohol, får 20 man den forventede forbindelse, *= +9,5° +2,5° (c = 0,3#, chci3).

(lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(2-brom-3-oxo-3-methoxy-(E)--propenyl)-cyclopropancarboxylsyre fremstilles som følger: Trin A: (IR. ois) -2.2-dimetbvl-3-(2-brom-5-oxo-3-aiethoxy-(E)-25 -propenyl)-eyclopropancarboxylsyre-tert.-butylester.

Man sætter 100 ml 50#'s natriumhydroxidopløsning til en blanding indeholdende 120 ml methylenehlorid, 6,7 g (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-(l,2-(dibrom-R,S)-3-oxo-3-methoxy-propyl)-cyclopropan-tert.-butylester og 120 mg cetavlon 30 (trimethylcetylammoniumbromid), Man omrører reaktionsblandingen i 4 timer. Man fortynder ved tilsætning af 100 ml methy-lenchlorid og dekanterer den organiske fase, som man gen-ekstraherer med 100 ml methylenehlorid. Man vasker de organiske faser med 1 N saltsyre indtil sur pH-værdi og derefter 35 med vand indtil pH-værdi 7. Man forener de organiske faser, tørrer dem og inddamper under formindsket tryk ved 40°C. Der fås 5,3 g af et materiale, som man chromatograferer under eluering med en blanding af hexan og isopropylether (8:2).

Der fås 3,5 g af den forventede forbindelse.

22

DK 164740 B

Trin B; (IR,cis )-2.2-aimethyl-3-(2-brom-5-oxo-5-methoxy--(E)-propenyl)-cyclopropancarboxylsyre.

Man tilbagesvaler en opløsning af 3,4 g (lR,cis)-2,2--dimethyl-3-(2-brom-3-oxo-3-methoxy-(E)-propenyl)-cyclopro-5 pancarboxylsyre-tert.-butylester, 30 ml toluen og 0,35 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Man opretholder tiIbagesvalingen indtil afslutningen af gasudviklingen. Man afkøler til 0°C, filtrerer, vasker den opnåede udfældning med koldt toluen og inddamper filtratet ved 40°C under formindsket tryk. Der fås 10 2,8 g af den forventede forbindelse.

Eksempel 21, (IR,cis)-2,2-dimethyl-5-((E)-2-brom-3-oxo-3-tert,-butoxypro-pen.vl)-cyclopropancarboxylsyre-(S )-q-cyan-5-phenox.vbenzyl-15 ester.

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra (lR,cis)--2,2 -d ime thy 1-3 - ((E) -2 -brom-3 -oxo-3 -t e rt. -butoxy propeny 1) --cyclopropancarboxylsyre og (S)-a-cyan-3-phenoxybenzylalkohol, får man den forventede forbindelse, cc-q = +16,5° +2° (c = 0,7$, 20 CHC15).

(IR,cis)-2,2-d ime thy1-3-((E)-2-brom-3-oxo-3-tert.--butoxypropenyl)-cyclopropancarboxylsyre fremstilles som følger: 25 Trin A: tert,-butoxycarbonylbrommethylentriphenylphosphoran.

Idet man arbejder som ved fremstillingen af (lR,cis)--2,2-dimethyl-3-((E)-3-oxo-2-chlor-3-ethoxypropenyl)-cyclopropancarboxylsyre (eksempel 30, trin A) ud fra tert.-butoxy carbony Ime thylentriphenylphosphoranderivatet og brom, får 30 man den forventede forbindelse med smp, 190°C,

Trin 3 : (IR,cis )-2.2-cinethy 1-3-( (E)-2-brom-3-oxo-3-tert« --butoxy propeny 1) -cyclopropaucarbox.yls.yre ♦

Idet man arbejder som ved fremstillingen af (lR,cis)--2,2-dimethyl-3-((E)-3-oxo-2-chlcr-3-ethoxypropenyl)-cyclo-propancarboxylsyre (eksempel 30, trin E) ud fra den i trin A fremstillede forbindelse, får man dels den forventede forbindelse med smp, 76°C, dels den tilsvarende Z-isomer med smp. 50°C.

23

DK 164740 B

Eksempel 22.

(IR. ci s) -2,2 -d ime thyl-3- ((E) -3 -oxo-2 -brom-3 -e thoxypropenyl) --cyclopropancarbox.vlsyre-(S)-ci:-cyan-3-pbenoxybenzylester,

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra (lR,cis)-5 -2,2-dimethyl-3-( (E)-3-oxo-2-brom-3-etboxypropenyl)-cyclo- propancarboxylsyre og (S)~a-cyan-3-pbenoxybenzylalkohol, får man den forventede forbindelse, aD = -70,5° +2° (c = 0,7#, ghci5).

(IR, cis) -2,2-d ime tby 1-3-( (E)-2-brom-3-oxo-3-etfcoxy-10 propenyl)-cyclopropancarboxylsyre fremstilles som følger:

Trin A: Etboxycarbonylbrommethylentriphenylphosphoran,

Forbindelsen fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet for (lR,cis)-2,2-dimethyl-3-((E)-3-oxo-2-15 -cblor-3-ethoxypropenyl)-cyclopropancarboxylsyre i eksem pel 30, trin A ud fra etboxycarbonylmethylentriphenylphos-phoranderivatet og brom. Man får således den forventede forbindelse med smp. 150°C.

Trin B: (IR,cis )-2,2-dimetby 1-3-( (E)-2~brom-3-oxo-3-ethoxy-20 propenyl)-c.vclopropanoarboxyls.vre,

Forbindelsen fremstilles efter den fremgangsmåde, som angives for fremstillingen af den tilsvarende chlorerede syre ud fra det i trin A fremstillede stof.

Man får således dels den forventede forbindelse, 25 dels den tilsvarende ΔΖ-forbindelse,

Eksempel 23, (IR,ci s)-2,2-dime tby1-3-((E)-2-fluor-3-oxo-3-e th oxypropenyl)--cyclopropaPcarboxylsyre-(R,S )-a-cyan-6-phenox.y-2-pyridyl-30 methylester.

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra den tilsvarende syre og den tilsvarende alkohol, får man den forventede forbindelse, aD = +35° +4° (c = 0,3#, CHC13), 35 24

DK 164740 B

Eksempel 24, (IR.cis )-2.2-dimethyl-5-( (E )-2-fluor-5-oxo-3-etkoxypropenyl)--cyclopropancarboxylsyre-5-(2-propynyl)-2.5-dioxoimidazoli-dinylmethylester.

5 Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra den tilsva rende syre og den tilsvarende alkohol, får man den forventede forbindelse, = +12° +2° (c = 0,5$, CHCl^).

Eksempel 25.

10 (IR. cis )-2,2-dimethyl-3-( (E)-2-fluor-3-oxo-3-ethoxypropen.vl)--c.volopropancarboxylsyre-(S)-.2-methyl-3-allyl-4 -oxo-2-c.yclo-penten-l-vlester.

Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra den tilsvarende syre og den tilsvarende alkohol, får man den forven-15 tede forbindelse, cij, - +41,5° +2,5° (c = 0,5$, CHCl^).

Eksempel a_

Eremstilling af et opløseligt koncentrat.

Man blander homogent: 20 forbindelse ifølge eksempel 1 0,25 g piperonylbutoxid 1,00 g

Tween 80 0,25 g

Topanol A 0,1 g vand 98,4 g 25

Eksempel P,

Fremstilling af et emulgerbart koncentrat.

Man blander grundigt: forbindelse ifølge eksempel 11 0,015 g 30 piperonylbutoxid 0,5 g

Topanol A 0,1 g

Tween 80 3,5 g xylen 95,885 g 35 Eksempel c

Fremstilling af af et emulgerbart koncentrat.

Man blander homogent:

DK 164740B

25 forbindelse ifølge eksempel 21 1,5 g

Tween 80 20,00 g

Topanol A 0,1 g xylen 78,4 g 5

Eksempel d

Fremstilling af et røgpræparat.

Man blander homogent: forbindelse ifølge eksempel 1 0,25 g tabupulver 25,00 g 10 cedemålepulver 40,00 g fyrresavsmuld 33,75 g brillantgrønt 0,5 g p-nitrophenol 0,5 g 15 Insekticid undersøgelse af forbindelserne ifølge opfindelsen Ved denne undersøgelse benytter man (IR,cis)-2,2-di-methyl-3-(E)-(2-chlor-2-methoxycarbonylethenyl)-cyclopropan--1-carboxylsyre-(S)-alpha-cyan-3-phenoxybenzylester (forbindelse A, (lR,cis)-2f2-dimethyl-3-(E)-(2-brom-2-propoxycarb-20 onylethenyl)-cyclopropan-l-carboxylsyre (S)-alpha-cyan-3- -phenoxybenzylester (forbindelse B), og (IR,cis)-2,2-dimethyl--3-((E)-2-fluor-2-ethoxycarbonylethenyl)-cyclopropancarboxyl-syre-(S)-alpha-cyan-3-phenoxybenzylester (forbindelse D).

25 A. Undersøgelse af den momentane virkning (knock down) på stueflue«

Forsøgsinsekterne er 4 dage gamle hunstuefluer. Man arbejder ved direkte forstøvning i en koncentration på 0,25 g pr. liter i Kearns og March*s kammer,idet man som opløs-30 ningsmiddel benytter en blanding af acetone (5$) og Isopar L (opløsningsmiddel af mineralolieklassen) (benyttet mængde af opløsningsmiddel 2 ml pr, sekund). Man benytter 50 insekter pr. behandling. Man foretager kontrol hvert minut indtil 10 minutter og derpå efter 15 minutters forløb, og man 35 bestemmer KT 50 ved de sædvanlige metoder.

De opnåede forsøgsresultater fremgår af følgende tabel: 26

DK 164740 B

Forbindelse KT 50 i minutter forbindelse A 5,6 forbindelse E 4,5 forbindelse D 2,1 5 33. Undersøgelse af den letale virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen nå forskellige insekter.

a) Undersøgelse af den letale virkning på stueflue.

Forsøgsinsekterne er 4-5 dage gamle hunstuefluer.

10 Man arbejder ved topisk påføring af 1 μΐ acetoneopløsning på insekternes dorsale thorax ved hjælp af Arnold*s mikro-manipulator. Man benytter 50 individer pr. behandling. Man foretager kontrol af dødeligheden 24 timer efter behandlingen.

15 Le opnåede resultater, udtrykt i DL 50 eller den dosis i nanogram pr, individ, som er nødvendig for at dræbe 50$ af insekterne, er som følger:

Forbindelse DL 50 i ng nr. insekt forbindelse A 11,1 20 forbindelse B 1,0 b) Undersøgelse af den letale virkning på kakerlak.

Forsøgene udføres ved kontakt på film på glas ved anbringelse ved hjælp af pipette af acetoneopløsninger med forskellige koncentrationer på bunden af glaspetriskåle, 25 hvis rande i forvejen er talkumeret til forebyggelse af insekternes flugt. Man bestemmer den letale koncentration 50 (CL 50).

Le opnåede forsøgsresultater fremgår af følgende tabel: 30 Forbindelse CL 50 i mg/m^ forbindelse A 1,4 forbindelse E 0,40 35 27

DK 164740 B

c) Undersøgelse af den letale virkning på larver af Spodoptera littoralis.

Forsøgene udføres ved topisk påføring af en acetoneopløsning ved hjælp af Arnold’s mikr omani pulat or på den dor-5 sale thorax af larverne. Man benytter 15 larver pr, dosis af den forbindelse, som skal undersøges. De benyttede larver er larver i fjerde larvestadium, altså med en alder på ca. 10 dage, når de opdrættes ved 24°C og 65$ relativ luftfugtighed. Efter behandlingen anbringes individerne på et 10 kunstigt næringsmilieu (Poitout’s milieu).

Man foretager kontrol af dødeligheden 48 timer efter behandlingen.

De opnåede forsøgsresultater fremgår af følgende tabel: 15 Forbindelse DL· 50 i ng pr, insekt

Forbindelse A 6,7 forbindelse B 3,2 forbindelse D 1,0 d) Undersøgelse af den letale virkning på Epilacna 20 varivestris.

Forsøgene udføres ved topisk påføring i analogi med påføringen på larverne af Spodoptera. Man benytter larver i næstsidste larvestadium, og efter behandlingen næres larverne med bønneplanter. Man foretager kontrol af dødelighe-25 den 72 timer efter behandlingen.

Resultaterne fremgår af følgende tabel:

Forbindelse DL· 50 i ng pr. insekt

Forbindelse A 17,7 forbindelse 3 7,4 30 forbindelse D 0,85 e) Undersøgelse af den letale virkning på Aphis cracivora.

Man benytter voksne individer efter 7 dage, og man benytter 10 bladlus pr. benyttet koncentration. Man benytter en metode med kontaktinjektion. Man foretager behandling 35 med Fisher's pistol af et bønneblad, som man anbringer i en formstofpetriskål på en skive fugtet papir. Behandlingen udføres ved hjælp af 2 ml acetoneopløsning af den forbindel- 28

DK 164740 B

se, som skal undersøges (1 ml på hver side af bladet). Insektinficeringen udføres efter tørring af bladet. Man holder insekterne i kontakt med bladet i 1 time. Man anbringer insekterne på ubehandlede blade og kontrollerer dødelighe-5 den efter 24 timers forløb.

De opnåede forsøgsresultater fremgår af følgende tabel:

Forbindelse DL 50 i ng pr. insekt forbindelse B 6,4 10 f) Konklusion.

I de i afsnit a, b, c, d og e beskrevne forsøg udviser forbindelserne A og B en interessant insekticid aktivitet.

g) Generel konklusion.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen har en interessant insekticid aktivitet i de ovenfor beskrevne forsøg.

C. Acaricid undersøgelse af forbindelserne ifølge opfindelsen.

Man benytter bønneplanter omfattende to blade inficeret med 25 hunner af Tetranychus urticae pr, blad og anbragt 20 under udluftet hætte under et lyspanel med konstant lys.

Planterne behandles med Fisher’s pistol: 4 ml giftig opløsning pr, plante af en blanding af lige rumfang vand og acetone. Man lader tørre 12 timer, og derefter foretager man inficeringen. Kontrol af dødeligheden foretages 80 timer se-25 nere. Den i hvert forsøg benyttede dosis er 5 g forbindelse pr. hl.

Forbindelserne A og B har en god aktivitet ved dette forsøg.

30 29

DK 164740 B

Bilag I

Sammenligningsundersøgelse mellem visse forbindelser, hvor dobbeltbindingen har E-geometri, og deres isomere med Z-geometri.

5 Man sammenligner den letale virkning på fluer af føl gende forbindelser: (IR,cis)-2,2-dimethyl-3-(E)-(2-fluor-2-(ethoxycarbony1)--ethenyl)-eye1opropan-1-carboxylsyre-(S)-alpha-cyan-3-rphenoxybenzylester (produkt i eksempel 1, betegnet pro-10 dukt A°) og dens isomer Z (betegnet produkt B*), (IR,cis)-2,2-dimethyl-3(E)-(2-fluor-3-oxo-3-terbutoxy-propeny1)-cyclopropancarboxylsyre-(S)-alpha-cyan-3-phen-oxybenzylester (produkt i eksempel 11, betegnet produkt C°l og dens isomer Z (betegnet produkt D*), 15 - (IR, cis)-2,2-dimethyl-3-( (E)-3-oxo-2-chlor-3-ethoxypropenyl)- -cyclopropancarboxylsyre-(S)-alpha-cyan-3-phenoxybenzyl-ester (produkt i eksempel 17, betegnet produkt E°) og dens isomer Z (betegnet produkt F°).

Forsøgsprotokollen er som angivet ovenfor. De op-20 nåede resultater, udtrykt i nanogram pr. insekt, er som følger : DL 50 (Produkt A°) 0,4 (nanogram/insekt) DL 50 (Produkt B°) 39 (nanogram/insekt) DL 50 (Produkt C°) 4,2 (nanogram/insekt) ^ DL 50 (Produkt D°) >100 (nanogram/insekt) DL 50 (Produkt E°) 1,7 (nanogram/insekt) DL 50 (Produkt F°) 2 2,7 (nanogram/insekt)

Konklusion 30 Produkt A°, C° og E° med geometri E er de tilsvarende isomere med Z-geometri langt overlegne.

35 30

DK 164740 B

Bilag II

Undersøgelse af den biologiske virkning af en forbindelse med formel (I) med struktur IR,trans.

Man undersøger den letale virkning på fluer af (IR, 5 trans) -2,2-dimethyl-3 (deltaE-2-f luor-3-oxo-3-:ethoxypropenyl) - cyclopropancarboxylsyre -(S)-alpha-cyan-3-phenoxybenzylester (produkt i sammenligningseksemplet, betegnet produkt A').

Man undersøger den letale virkning på fluer af produkt A' som angivet. Resultatet er som følger: 10 DL50 ^Pro^u^t A') >78 nanogram pr. insekt.

Konklusion

Produkt A' med struktur IR,trans har en langt svagere insekticid aktivitet end derivaterne med struktur lR,cis.

15 Produkt A* i bilag II er transisomeren af produkt A i bilag I, for hvilket DL^q er 0,4 nanogram/insekt.

20

Claims

1. Cyclopropancarboxylsyreestere med formlen I 5 * „ yCH, /0 h3C>< 3 '/ s' / 2 \ -- C-OB RO-C I H 3 0 10 hvor R er en ligekædet, forgrenet eller cyklisk mættet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, som kan være substitueret med et eller flere halogenatomer eller lavmolekylære alkoxygrupper, 15. er gruppen CH I 3 ^^ch2-ch=ch2 Os 20 eller gruppen 0 -CH.-N N-CH.-CSCH V 25 ^ 0 eller gruppen p F r F F eller gruppen R14 35 c>ch— oK 32 DK 164740 B hvor R14 er et hydrogenatom eller en methyl-, ethynyl- eller cyangruppe, og R^ er et hydrogen- eller fluoratom eller gruppen T o-f1) -L .γ°Λ=/ 10 og X er et halogenatom, og i hvilken forbindelse I ethylendobbeltbindingen har konfigurationen E, og cyclopropangruppen har strukturen IR,cis.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den udgøres af (S)-ct*cyano-3-phenoxybenzyl-(IR,cis)--2-2dimethyl-3-(E)-[2-fluor-2-(ethoxycarbonyl)ethenyl]--cyclopropan-l-carboxylat.

3. Præparat til bekæmpelse planteparasitter og hus-20 parasitter, kendetegnet ved, at de som aktiv ingrediens indeholder i det mindste en forbindelse som angivet i krav 1.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I og defineret i krav 1, kendetegnet 25 ved, at en syre med formlen II, X H OH '>=<T H6< 7 /. c=o 11 RO-C 30 11 hvor X og R har ovennævnte betydning, eller et funktionelt 35 derivat af denne syre omsættes med en alkohol med formlen III B-OH III 33 DK 164740 B hvor B har ovennævnte betydning, eller med et funktionelt derivat af denne alkohol til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvilken om ønsket omsættes med et middel, som selektivt fraspalter gruppen CC^R til 5 opnåelse af en forbindelse med formlen IV X\ /HCH, CH, o \*/ >< // 1° / X^ \sC-0B IV HO-C \ II XH 0 15 hvor B har ovennævnte betydning, hvorefter syren med formlen IV eller et funktionelt derivat af denne syre omsættes med en alkohol med formlen R-OH, hvor R har ovennævnte betydning, og at forbindelsen lR,cis,E separeres fra blandingen IR,cis(E + Z) ved chromatografi. 20