DK164504B - Beta-methylen-thiophenethanaminer - Google Patents
Beta-methylen-thiophenethanaminer Download PDFInfo
- Publication number
- DK164504B DK164504B DK607785A DK607785A DK164504B DK 164504 B DK164504 B DK 164504B DK 607785 A DK607785 A DK 607785A DK 607785 A DK607785 A DK 607785A DK 164504 B DK164504 B DK 164504B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- methylene
- mao
- dbh
- ether
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- BDANGHOEUJLGFD-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylprop-2-en-1-amine Chemical group NCC(=C)C1=CC=CS1 BDANGHOEUJLGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJZFHGILSSSGFK-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylprop-2-en-1-amine Chemical group NCC(=C)C=1C=CSC=1 MJZFHGILSSSGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 9
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- -1 amine hydrochloride Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FWRBHKLKOBUBEQ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CS1 FWRBHKLKOBUBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRNFABQUGPWFP-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylprop-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=C)C=1C=CSC=1 SLRNFABQUGPWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJMXDQDAPZQSZ-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-en-2-ylthiophene Chemical compound CC(=C)C=1C=CSC=1 UDJMXDQDAPZQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XESZUVZBAMCAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcatechol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(O)=C1 XESZUVZBAMCAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028661 Amine oxidase [flavin-containing] A Human genes 0.000 description 1
- 101710185917 Amine oxidase [flavin-containing] A Proteins 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 101710185931 Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015720 Dopamine beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 164504 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte /9-methylen-thiophenetiianaminer med formlen CH2 5 ( J-C-CH2NH2 og de ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 10 deraf, dvs. jØ-methylen-2-thiophenethanamin og £-methylen-3--thiophenethanamin og de ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De omhandlede salte er sådanne salte, som er dannet med ugiftige organiske eller uorganiske syrer, f.eks. salte 15 dannet ud fra de følgende syrer: saltsyre, hydrogenbromid-syre, sulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre, æblesyre, mandelsyre, kanelsyre, palmitin-20 syre, itaconsyre og benzensulfonsyre.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) er dopamin-^-hydroxylase (DBH) -inhibitorer på en raekanisme--baseret måde; idet inaktiveringen er tids-, koncentrations-og ascorbat-afhængig. Enzymet inaktiveres direkte, dvs. på 25 det aktive sted, og forbindelserne med formlen (I) forventes således at være værdifulde terapeutiske midler, som er anvendelige ved behandling af hypertension.
EP A2 67 105 omhandler allylamin-MAO-inhibitorer, der ifølge beskrivelsens indledning definitionsmæssigt kan 30 omfatte forbindelser med den ovenfor anførte formel I. Da der i EP-skriftet imidlertid ikke gives nogen konkrete eksempler på forbindelser indeholdende en gruppe afledt af thiophen (2- eller 3-thienyl), kan forbindelserne ifølge opfindelsen ikke betragtes som foregrebet af dette skrift.
35 De her omhandlede forbindelser med formlen (I) kan let fremstilles ved en række reaktioner illustreret ved det følgende reaktionsskema:
DK 164504 B
2
H
Q-~’·-> 0-[;ΜΟ<ΐμ 5
11 III XV
0y €yC,-* (ycP3 —i· 10 2 xs^ ch2
V VI
I det væsentlige viser reaktionsskemaet ovenfor omdannelsen af 2- eller 3-acetyl-derivater af thiophen til de 15 tilsvarende 2- eller 3-isopropyliden-derivater ved reaktioner med methylmagnesiumbromid med efterfølgende dehydratisering ifølge standard-Grignard-reaktionsbetingelser. Isopropyli-den-derivaterne med formlen (IV) underkastes allyl-chlorering ifølge standard-betingelser, og råprodukterne med formlen 20 (V) omdannes (via phthalimid-derivater med formlen (VI)) ved den velkendte Gabriel-syntese til dannelse af de ønskede forbindelser med formlen I. De frie baser kan omdannes til syreadditionssaltene, eller syreadditionssaltene kan omdannes til de frie baser, ved konventionel kemisk metodik.
25 Opfindelsen illustreres yderligere ved det følgende specifikke eksempel.
Eksempel 1 fi-Methvlen-2-thioohenethanamin-hydrochlorid 30
Trin A: 2-(1-methvl-ethenvl)thioohen
En opløsning af 54,0 ml (0,5 mol) 2-acetylthiophen i· 100 ml vandfri ether sættes dråbevis under Nj i løbet af 1,5 timer til 211 ml 2,85 M methylmagnesiumbromid/ether (0,6 mol), medens reaktionsblandingen omrøres i et isbad. Temperaturen holdes under 30°C ved regulering af tilsætningshastigheden.
DK 164504 B
3
Der dannes et gråt bundfald. Blandingen får lov til at opvarr me til 25°C i 1 time, hvorpå den igen afkøles i et isbad, medens der forsigtigt tilsættes 100 ml mættet NaHCO^-opløsning. Den fremkomne masse opløses i ca. 1 liter vand, og den 5 vandige fase ekstraheres to gange med ether. De kombinerede etheropløsninger ekstraheres med mættet NaCl-opløsning, tørres over K2C03, filtreres og koncentreres ved atmosfærisk tryk til en gul olie. Til den dannede rå alkohol sættes 1,0 g KHSO4 og ca. 0,1 g 4-tert.butylcatechol (inhibitor), og 10 blandingen anbringes i et oliebad holdt ved 110*C under luft. Efter ca. 15 minutter dannes et vandigt lag. Den afkølede blanding fordeles mellem ether og vand, og etherlaget ekstraheres med mættet NaCl-opløsning, tørres over K2CC>3, filtreres, koncentreres ved 1 atm og destilleres gennem en 15 kort Vigreux-kolonne til dannelse af 36,0 g farveløs olefin (58%) med kp. 74-78*C ved 35 mm Hg.
På lignende måde fremstilles 3-(l-methyl-ethenyl)-thiophen med kp. 69-79*C ved 11 mm Hg.
20 Trin B; N-2-r2-Thienvl-propenvl)phthalimid
Til en opløsning af 12,4 g (0,1 mol) af olefinen i trin A i 50 ml DMF sættes dråbevis en opløsning af 1,87 g (0,006 mol) diphenyldiselenid og 16,0 g (0,12 mol) N-chlor-succinimid med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under 25 30°C. Blandingen omrøres ved 25°C i 3 timer, hvorpå den for deles mellem 5% Na2S203 og hexan. Hexanlaget tørres over K2CC>3 og koncentreres ved formindsket tryk. Hovedurenheden er det tilsvarende vinylchlorid (11%). Råproduktet (indeholdende vinylchlorid) kombineres med 200 ml DMF, anbringes under N2, 20 og der tilsættes 37,0 g (0,2 mol) kaliumphthalimid. Den magnetisk omrørte suspension opvarmes til 90°C i 1 time, indtil tyndtlagschromatografi (hexan) viser intet tilbageværende allylchlorid. Den afkølede blanding hældes i 1 liter vand.
Efter 10 minutter udskilles et brunt fast stof, som frafil-25 treres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol/-ethylacetat til dannelse af i alt 26,86 g produkt med smp.
147,5-149,5°C.
DK 164504 B
4
Analyse for C^t-H^NC^S: C% H% N%
Beregnet: 66,90 4,12 5,20
Fundet: 66,81 4,31 5,06 5 På lignende måde fremstilles N-2-(3-thienyl-propenyl)-phthalimid med smp. 163-164ec.
Trin C: |3-Methylen-2-thiophenethanamin-HCl 10 Til en magnetisk omrørt suspension af 26,9 g (0,10 mol) af phthalimidet fra trin B i 400 ml CH-jOH sættes 9,7 ml (0,20 mol) hydrazinhydrat, og reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling under Nj. Efter 1,5 timer viser tyndtlagschroma-tografi (20% ethylacetat/hexan) intet tilbageværende udgangs-15 materiale. Blandingen afkøles i et isbad, og det udfældede phthalhydrazid frafiltreres, opløses i NaOH og ekstraheres to . gange med ether. Methanolfiltratet koncentreres på en rotationsfordamper, og remanensen fordeles mellem ether og 1 N NaOH. De kombinerede etherlag ekstraheres med 1 100 ml-portion 20 og to 50 ml-portioner 1 N HC1. De kombinerede sure lag afkøles i et isbad og gøres basiske ved tilsætning af fast KOH, hvorpå de mættes med NaCl og ekstraheres tre gange med ether.
De kombinerede etherlag koncentreres, og remanensen kolbe-til--kolbe-destilleres ved 70*C og 0,07 mm Hg til dannelse af 25 10,78 g farveløs væske (77%). En opløsning af 6,95 g (5 ml) af den frie base i 100 ml ether behandles dråbevis med en mættet opløsning af vandfrit HC1 i ether, indtil der ikke dannes mere bundfald. Blandingen omrøres i isbadet i 15 minutter, hvorpå den filtreres, og det opsamlede salt omkry-30 stalliseres fra ethanol/2-propanol til dannelse af 6,86 g lysegrå nåle med smp. 140-145*C (sønderdeling).
Analyse for C^NS-HCl: C% H% N%
Beregnet: 47,86 5,74 7,97 35 Fundet: 47,81 5,75 8,08
DK 164504 B
5 På lignende måde fremstilles £-methylen-3-thiophen-ethanamin-hydrochlorid med smp. 181-182°C.
Analyse for C^HgNS'HCl: C% H% N% 5 Beregnet: 47,86 5,74 7,97
Fundet: 47,68 5,96 7,76
De dopamin-|3-hydroxylase-inhiberende egenskaber af de her omhandlede forbindelser kan let bestemmes ved velkendte standard-procedurer, f.eks. procedurerne beskrevet i US pa-10 tentskrift nr. 4.415.591. F.eks. eksemplificeres bestemmelse af, hvorvidt DBH-inhiberingen tillader tidsafhængig kinetik, af en procedure, ved hvilken enzymatisk oxygenering med DBH bestemmes i vandig opløsning i nærværelse af moltekylært oxygen, en elektrondonor, såsom ascorbat, og de nødvendige co-15 faktorer for enzymet ved en pH-værdi på 5 og en temperatur på 20-40°C, fortrinsvis 37°C. Forsøgsforbindelsen tilsættes i den ønskede koncentration, og systemet inkuberes. Portioner tages ved forskellige tidsintervaller, og DBH-aktiviteten måles ved anvendelse af tyramin som substrat, og reaktionen 20 følges ved måling af oxygenoptagelsen ved anvendelse af en polarografisk elektrode og en oxygen-monitor ved metoden ifølge S. May et al., J. Biol. Chem. 256, 2258 (1981). Inhi-beringskonstanterne for inaktiveringen af DBH med hver forbindelse bestemmes derpå ved konventionelle procedurer, så-25 som metoden ifølge Kitz og Wilson, J. Biol. Chem. 237, 3245 (1962). Når forbindelserne vist i tabel I testes ifølge den ovenfor beskrevne procedure, forøges den DBH-inhiberende aktivitet som en funktion af inkubationstiden. Begyndelseshastigheden af aktivitetsformindskelsen stiger med stigende koncentra-30 tion af inhibitor. Resultaterne i tabel I viser, at /3-methy-len-2-thiophenethanamin er den mest aktive forbindelse, som illustreret ved den høje værdi af hastighedskonstanten for inaktivering (kinact ) Q<3 lave inhiberingskonstant (Kj) .
35
DK 164504B
6
Tabel I
DBH-Inhiberende aktivitet - in vitro
Forbindelse KT (mM) k. (rain - —X- —xnact.- 5 |3-Methylen-2-thiophen- ethanamin 2 0,02 3~Methylen-3-thiophen- 10 ethanamin 2 0,004
De her omhandlede forbindelsers evne til at sænke blodtrykket kan bestemmes in vivo ved anvendelse af hypertensive rotter ifølge velkendte standardprocedurer. Forsøgsforbindel- 1 c sen indgives intraperitonealt (ip) eller oralt (po) til rotter, og blodtrykket måles uafbrudt. Da DBH er et hovedenzym ved syntesevejen for catecholaminer, forventes det, at nærværelsen af en inhibitor vil formindske mængden af dannede catecholaminer og derved have en antihypertensiv virkning.
20
Resultaterne af testningen af denne antihypertensive virkning er vist i tabel II.
Tabel II
Antihypertensiv virkning - in vivo
Dosis Maksimumsændring i % af 25
Forbindelse mg/kg gennemsnitsblodtryk_ |3-Methylen-2-thiophenethanamin 10 (ip) 11 30 (ip) 22 100 (ip) 52 30 -λ , , 30 (po) 11 100 (po) 14 200 (po) 14
De her omhandlede forbindelser er udtænkt som mekanis-35 me-baserede DBH-inhibitorer på lignende måde som beskrevet af
DK 164504B
7 S. May, J. Biol. Chera. 256, 2258 (1981).. Disse forbindelser · har nogen lighed med catecholaminerne, som nedbrydes af enzymet monoamin-oxidase (MAO) for at afslutte neurotransmission. På grund af deres strukturelle lighed med catecholami-5 nerne kan de virke som MAO-substrater og som sådan virke som k cat-inhibitorer af MAO (k cat inhibitorer er katalytiske enzyminhibitorer, der fungerer som såkaldte selvmords-en-zymaktivatorer. Dette betyder, at sådanne inhibitorer er specifikke irreversible enzyminhibitorer, som aktiveres af 10 mål-enzymet. Ved aktivering sker der en kemisk reaktion mellem inhibitoren og et aktivt sæde af enzymet, hvilket medfører en irreversibel inhibering af enzymet). De her omhandlede forbindelser vurderes som mekanisme-baserede, inhibitorer af monooxygenase ved metoden ifølge A. Christmas 15 et al., Br. J. Pharmacol. 45, 490 (1972). Den kraftige DBH--inhiberende aktivitet over for den svage MAO-inhiberende aktivitet af ^-methylen-2-thiophenethanamin er vist i tabel Ills
20 Tabel ITT
DBH- mod MAO-Inhibering
Virkning nå renset DBH Tidsafhængig inhibering 25 t^ = 7 min. ved 5 x 10”5 M slut-koncentration
Virkning på rottehierne - mitochondrisk MAO Svag tidsafhængig MAO-inhibitor 30 MAO A Kj 3,3 x 10"4 M r = TaU5Q = 2,6 min.
MAO B Kj 1,1 x ΙΟ-4 Μ τ — TaU50 = 4,9 min.
DK 164504 B
8 I tabellen har de anvendte symboler følgende betydninger: MAO A = monoaminooxidase type A 5 MAO B = monoaminoxidase type B % = inhiberingskonstant t = Tau50 = tidsrummet til inaktivering af 50% af enzymet.
Baseret på disse og andre standard-laboratoriemetoder, som kendes til bedømmelse af dopamin-ft-hydroxylase-inhibito-10 rer, ved standard-toksicitetsforsøg og ved standard-farmako-logiforsøg til bestemmelse af antihypertensiv virkning hos pattedyr og ved sammenligning af disse resultater med resultaterne med kendte antihypertensive midler, kan den effektive antihypertensive dosis af de her omhandlede forbindelser såle-15 des let bestemmes. Sædvanligvis kan effektive antihypertensive resultater opnås ved en dosis på ca. 5 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Naturligvis vil den specifikke begyndelses-og fortsatte dosis for hver patient variere ifølge naturen og alvoren af hypertensionen, som bestemt af den pågældende di- 20 agnostiker.
I deres funktion som terapeutisk anvendelige forbindelser er det fordelagtigt at indgive forbindelserne til værtsdyret i blanding med en acceptabel farmaceutisk bærer, som egner sig til enterisk eller parenteral indgivelse, idet den 25 nævnte bærer udgør en større del af blandingen. Sådanne præparater kan være i form af f.eks. tabletter, kapsler og suppositorier, eller i flydende former, f.eks. eliksirer, emulsioner, sprøjtevæsker og injektionsopløsninger. Ved formuleringen af farmaceutiske præparater kan der anvendes sådanne 30 stoffer, som ikke reagerer med aktivt stof, f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, benzylalkoholer, gummier, polyalkylenglycoler, vaseline og lignende. Den aktive bestanddel af sådanne farmaceu-tiske præparater er fortrinsvis til stede i præparatet i sådanne vægtforhold, at vægtforholdet af den aktive bestanddel, som skal indgives, ligger mellem 0,1 og 50%.
Claims (2)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den er /?-methylen-2-thiophenethanamin.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er /?-methylen-3-thiophenethanamin. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68762884A | 1984-12-31 | 1984-12-31 | |
| US68762884 | 1984-12-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK607785D0 DK607785D0 (da) | 1985-12-30 |
| DK607785A DK607785A (da) | 1986-07-01 |
| DK164504B true DK164504B (da) | 1992-07-06 |
| DK164504C DK164504C (da) | 1992-11-23 |
Family
ID=24761167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK607785A DK164504C (da) | 1984-12-31 | 1985-12-30 | Beta-methylen-thiophenethanaminer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788301A (da) |
| EP (1) | EP0187390B1 (da) |
| JP (1) | JPS61197576A (da) |
| KR (1) | KR900003373B1 (da) |
| CN (1) | CN1006383B (da) |
| AR (1) | AR241137A1 (da) |
| AT (1) | ATE55386T1 (da) |
| AU (1) | AU587591B2 (da) |
| CA (1) | CA1258264A (da) |
| DE (1) | DE3579145D1 (da) |
| DK (1) | DK164504C (da) |
| ES (1) | ES8703866A1 (da) |
| FI (1) | FI81794C (da) |
| GR (1) | GR853149B (da) |
| HU (1) | HU193619B (da) |
| IE (1) | IE58187B1 (da) |
| NO (1) | NO168581C (da) |
| NZ (1) | NZ214698A (da) |
| PH (1) | PH21649A (da) |
| PT (1) | PT81772B (da) |
| ZA (1) | ZA859888B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847288A (en) * | 1986-12-23 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| CA1293511C (en) * | 1986-12-23 | 1991-12-24 | James R. Mccarthy | Allenyl amines |
| US5112852A (en) * | 1986-12-23 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Allenyl amines |
| ZA881227B (en) * | 1987-02-26 | 1988-10-26 | Merrell Pharma Inc | Heterocyclyl-2-propyn-1-amines |
| BRPI0913058A2 (pt) * | 2008-05-14 | 2015-10-13 | Ipsen Pharma Sas | composições farmacêuticas de conjugados somatostatina/dopamina |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| FR2508456A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (thienyl-2)-2 ethylamines et (thienyl-3)-2 ethylamines |
-
1985
- 1985-12-23 NZ NZ214698A patent/NZ214698A/xx unknown
- 1985-12-27 JP JP60293324A patent/JPS61197576A/ja active Pending
- 1985-12-27 PH PH33244A patent/PH21649A/en unknown
- 1985-12-27 FI FI855158A patent/FI81794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-27 GR GR853149A patent/GR853149B/el unknown
- 1985-12-27 AR AR302734A patent/AR241137A1/es active
- 1985-12-28 HU HU855006A patent/HU193619B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 IE IE332685A patent/IE58187B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 CA CA000498781A patent/CA1258264A/en not_active Expired
- 1985-12-30 NO NO855353A patent/NO168581C/no unknown
- 1985-12-30 EP EP85116658A patent/EP0187390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 ES ES550570A patent/ES8703866A1/es not_active Expired
- 1985-12-30 KR KR1019850009968A patent/KR900003373B1/ko not_active Expired
- 1985-12-30 AU AU51730/85A patent/AU587591B2/en not_active Expired
- 1985-12-30 DK DK607785A patent/DK164504C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 PT PT81772A patent/PT81772B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 AT AT85116658T patent/ATE55386T1/de active
- 1985-12-30 DE DE8585116658T patent/DE3579145D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 CN CN85109434A patent/CN1006383B/zh not_active Expired
- 1985-12-30 ZA ZA859888A patent/ZA859888B/xx unknown
-
1987
- 1987-06-15 US US07/062,813 patent/US4788301A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176759B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte-2-oksindol-derivater | |
| DK164504B (da) | Beta-methylen-thiophenethanaminer | |
| FI89492C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6h-tiazolo/5,4-d/azepiner | |
| NO831562L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater | |
| DK163665B (da) | Beta-methylen-furan-ethanaminer | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| EP0310109B1 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| NO310872B1 (no) | Aryl- og heteroaryl-alkoksynaftalenderivater og farmasöytiske blandinger | |
| AU602140B2 (en) | Anthelmintic acylhydrazones, method of use and compositions | |
| US4703058A (en) | β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents | |
| US4743617A (en) | Heterocyclyl-2-propyn-1-amines | |
| JP2524513B2 (ja) | 複素環−２−プロピン−１−アミン類 | |
| NO813107L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. | |
| KR101510995B1 (ko) | 마이크로ｒｎａ－３１ 관련 질환 치료 또는 예방용 약학조성물 | |
| NO963411L (no) | Endothelinreseptorantagonister | |
| IE45709B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| NO160712B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser. | |
| NO137997B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer | |
| CN111067889A (zh) | 2-甲基萘并[1,2-b]呋喃类化合物在制备与糖尿病肾病有关药物方面的应用 | |
| NO159529B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-substituerte tetrahydro-1,2,4,-triaziner. | |
| NO762996L (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |