DK162697B - Tabletter til langsom, nulte-ordens frigivelse via styret overfladeerosion - Google Patents

Description

i

DK 162697 B

Den foreliggende opfindelse angår faste, farmaceutiske formuleringer, hvorhos de aktive bestanddele ved oral administration frigives med en valgbar, langsom, nulteordens hastighed.

5

Der kendes forskellige teknikker til formulering af aktive bestanddele for selektivt at styre den resulterende frigivelseshastighed af medikamentet, f.eks. via forhalet frigivelse, langsom frigivelse, hurtig frigivelse etc..

10

Det er vigtigt for enhver farmaceutisk formuleringsteknik at tilvejebringe evnen til forud at vælge en ønsket frigivelseshastighed, der kan skræddersys til hvert medikaments entydige egenskaber. For eksempel eksisterer der mange for-15 muleringer, der muliggør valg af meget lave frigivelseshastig-her, dvs. formuleringer med forhalet frigivelse (se f.eks. amerikansk patentskrift nr. 3.641.236, baseret på glycerol= fedtsyreestere og amerikansk patentskrift nr. 3.950.508, baseret på alkylcelluloser og inerte pulvere, såsom talkum, der i 20 kombination med andre bestanddele frembringer en gradvis disaggregering af tabletten med vedvarende frigivelse). Disse kan ofte forårsage toksicitet og andre bivirkninger, der skyldes en unormal lang tilstedeværelse af medikamentet i kroppen. Metoder til forud at vælge noget højere frigivelses-25 hastigheder, dvs. lave frigivelseshastigheder, midtvejs mel lem høje og vedvarende hastigheder er nødvendige.

Som Zaffaroni har foreslået (Therapeutic Implications of Controlled Drug Delivery, Future Trends in Therapeutics, 30 Ed. F. C. McMahon, Mount Kisco, N. Y., Futura Publishing, 1978, siderne 143-160), ville et ideelt medikamentudleveringssystem desuden muliggøre, at der absorberes en kon- 35 2

DK 162697 B

stant mængde medikament pr. tidsenhed (nulte-ordens kinetik) . Serumkoncentrationerne ville således ikke variere under steady-state-betingelser. Weinberger et. al., The New England Journal of Medicine, bind 299, nr. 16, okt. 19., 5 1978, siderne 852-857 har anført: "Modern technology re lated to controlled oral delivery systems should be applied to theophylline in an attempt to approximate zero-order absorption so that the continuous stabilizing effect of this drug on the airways can be maintained in the most 10 effective, convenient and risk-free manner". Lignende synspunkter er blevet gentaget af mange farmaceutiske forskere til erkendelse af forkærligheden for og vigtigheden af nulte-ordens frigivelseshastigheder for mange medikamenter. Se for eksempel amerikansk patentskrift nr.

I5 3.965.255. Ikke desto mindre er nulte-ordens frigivelse sjældent blevet opnået. Der er ingen tilgængelig teknik, ved hvilken et udvalgt medikament systematisk kan formuleres til at tilvejebringe nulte-ordens frigivelseskinetik in vitro eller in vivo.

20

Yderligere resulterer mange formuleringer i en biotilgæn·^ gelighedskurve, der har en høj koncentrationstop ved begyndelsen af frigivelsen og en efterfølgende aftagende hale i længere tid. Sådanne koncentrationstoppe er sæd-25 vanligvis uønskede, eftersom de kan føre til toksicitet og/eller negative bivirkninger. Ydermere begrænser de signifikant friheden til at forøge administrationsenhedsdosis. En sådan forøget dosis ville tilsvarende forøge topkoncentrationen. Under sådanne betingelser er det ikke 30 muligt at formindske administrationsfrekvensen ved at for øge enhedsdosis. Dette er en signifikant ulempe i lyset af den veletablerede sammenhæng mellem sandsynligheden for, at en patient vil undlade at tage doser af medikamentet og den krævede administrationsfrekvens. Nulte-35 ordens frigivelse ville dæmpe denne negative virkning ved af regulere mængden af aktiv bestanddel, der frigives i in vivo pr. tidsenhed.

3

DK 162697 B

Som det kan ses, er det i de fleste tilfælde ønskeligt at opnå en relativt langsom,nulte-ordens frigivelseshastighed af medikamentet. Denne præcise hastighed bør være nemt valgbar, således at den resulterende in vivo absorp-5 tion styres ønskeligt, og biotilgængeligheden af medikamentet gøres så stor som muligt.

Det er derfor formålet med denne opfindelse at tilvejebringe farmaceutiske formuleringer med langsom frigivelse, i hvilke 1° mængderne af bestanddelene nemt kan justeres til at tilvejebringe in vivo nulte-ordens frigivelse for den aktive bestanddel eller de aktive bestanddele, og hvor frigivelseshastighe-den og frigivelseskurveformen kan styres med henblik på at gøre biotilgængeligheden af den aktive bestanddel in vivo så 15 stor som mulig og/eller minimere bivirkninger.

Det har overraskende vist sig, at sådanne formuleringer, der er baseret på princippet for styret overfladeerosion, og som indeholder de samme hjælpestoffer som formuleri ngerne fra US-20 patentskrift nr. 4.361.545, kan anvendes til mere tungtopløse-lige aktive forbindelser end beskrevet i US-patentet.

Formålet opnås med et fast, oralt administrerbart, farmaceutisk præparat i tabletform, hvorfra den aktive bestanddel har 25 en langsom, nulte-ordens in vivo frigivelseshastighed ved oral administration, hvilket præparat omfatter: (a) en effektiv mængde i området 10 til 90 vægtprocent på basis af præparatets tabletvægt af en farmaceutisk aktiv forbin- 20 delse med en vandopløselighed (20eC) på fra 1/1000 til 1/500.

(b) 1-40 vægtprocent af en overfladestyrende forbindelse som defineret nedenfor og som er farmaceutisk acceptabel i præparater til oral administration, og som har en vandopløselighed 35 (20eC) på 1/1-1/40 (vægt/vægt).

DK 162697 B

4 (c) 2-20 vægtprocent af en erosionsstyrende forbindelse, der er farmaceutisk acceptabel i præparater til oral administration, og som har en vandop1 øse 1ighed {20eC ) på 1/1-1/10 (vægt/vægt), 5 (d) en mængde i intervallet af 0,05-1,0 vægtprocent af et sønderdelingsmiddel til farmaceutiske midler, ved hvilken mængde forbindelsen er ineffektiv som et sønderdelingsmiddel, (e) 0,1-2,0 vægtprocent af et overfladeaktivt stof, der er farmaceutisk acceptabelt i præparater til oral administration og som nødvendigt til tabletfremstillingsformål, 15 (f) 1-20 vægtprocent af et bindemiddel, der er farmaceutisk acceptabelt i præparater til oral anvendelse, eller (g) 0,5-5,0 vægtprocent af et matricegiittemiddel, der er far-20 maceutisk acceptabelt i præparater til oral administration, idet den farmakologisk aktive forbindelse således har en langsom, nulte-ordens in vivo fri g ivelseshastighed ved oral administration.

25 Opfindelsen muliggør oral administration af en aktiv bestanddel til en patient, der har behov for behandling dermed, således at medikamentet frigives in vivo med en langsom, nulte-ordens frigivelseshastighed. 1 35 I et yderligere aspekt tilvejebringer denne opfindelse en kombination af et sådant præparat og et enteroovertræk, hvorved starten af frigivelsen af medikamentet forsinkes, indtil midlet når et ønsket punkt i mave-tarmsystemet, for eksempel når det aktive middel er 5-ASA.

- 5

DK 162697 B

Denne opfindelse udgør som nævnt en signifikant udvidelse af anvendeligheden af principperne for styret overfladeerosion fra US-patentskrift nr. 4.361.545 ved formulering af farmakologisk aktive forbindelser for nulte-ordens frigivelse. Det g har nu vist sig, at medikamenter med en opløselighed i det lave interval fra 1/1000 til 1/500 kan formuleres ifølge de detaljer, der er omhyggeligt beskrevet i US-patentskrift nr. 4.361.545. Dette er et overraskende og uventet resultat, eftersom man hidtil mente, at denne formuleringsteknik ikke 10 kunne anvendes for medikamenter, der havde en opløselighed på mindre end 1/500 (vægt/vægt).

Ethvert medikament med passende opløselighed kan formuleres i overensstemmelse med denne opfindelse. Særligt eg-nede er de, for hvilke der eksisterer en specifik grund til opnåelse af nulte-ordens frigivelse og/eller andre virkninger af frigivelseskurveformer, såsom mindst mulige spidskoncentrationer i serum. For eksempel omfatter sådanne medikamenter antibiotika, cardiovaskulære midler, analgetica, antipyretica, antiinfektionsmidler, antacida, gastrointestinale medikamenter, steroider, CNS-stimulatia, psykofarmakologiske medikamenter, antineoplastiske og immunoundertrykkende medikamenter, antihistaminica, vitaminer, essentielle mineraler, sympatomimetica og para- sympatometica, hostemidler, diuretica, sedativa, hypnoti-2 5 ca, antiepileptica, dekongestionsmidler, antiastmatica etc. (Lithiumformuleringer er emnet for kravene i amerikansk patentskrift nr. 4.264.573, nævnt ovenfor, og udelades fra kravene i denne ansøgning). 1 2 3 4 5 6 2 Sædvanligvis vil mængden af den aktive bestanddel udgøre 10-90 3 vægt% af tabletten eller mere, for eksempel 30-90%, typisk 4 50-90%. Medikamentet skal som nævnt have en vandopløselighed 5 (20eC) på 1/500 til 1/1000, f.eks. 1/560-1/1000 eller ca.

6 1/800 vægt/vægt etc. Sædvanligvis vil medikamentets halve-

DK 162697 B

6 ringstid ikke være nogen væsentlig faktor, eftersom formuleringen ifølge denne opfindelse ikke giver forhalet frigivelse, men nærmere langsom, styret frigivelse.

_ Udover dens rolle som medikament påvirker den aktive bestand- 5 del ligeledes den præcise frigivelseshastighed, der opnås, primært ved at bidrage til gennemtrængningsregulering og kohæsion på gr und af dens opløselighed.

,0 Bestanddel (b) benævnes "overf1adestyringsmiddel". Herved forstås et middel, som fungerer som et overf 1adeensartethedssty-ringsmiddel under opløsning og erosion. Udvælgelsen af et sådant middel er ikke særlig kritisk, blot det er en farmaceutisk acceptabel excipiens, der har en passende vandopløselig-15 hed °9 er forenelig med tabletfremsti 11ing til oral brug. Fortrinsvis bør midlet have en vandopløselighed (20°C) på 1 vægtdel i 1 vægtdel til 1 vægtdel i 40 vægtdele, f.eks. 1/1-1/20 vægt/vægt. Typisk er opløseligheden 0,5-1/30 vægt/vægt. Det anvendes i mængder på 1-40 vægt* af den endelige tablet, ty-20 pisk 3-30 vægt*.

Egnede farmaceutiske excipienser, der er nyttige som overfladestyringsmiddel, omfatter de sædvanligvis foretrukne uorganiske forbindelser, såsom chlorid-, sulfat- og phos-

Λ C

phatsalte af kalium, natrium og magnesium, såvel som calciumcitrat-,-phosphat-,-lactat-,-gluconat- og-succinat-salte. Egnede organiske forbindelser" til brug som over-fladeensartethedsstyringsmidlet omfatter farmaceutisk acceptable monosaccharider og disaccharider og de tilsvaren-30 de polyhydroxyalkoholer, for eksempel glucose, fructose, lactose, dextrose, xylose, galactose, sucrose, maltose, sorbitol, mannitol og xylitol. Andre emner omfatter naturlige aminocyrer og organiske carboxyl- eller sulfonsyrer.

35 7

DK 162697 B

Bestanddel (c) benævnes "erosionsstyringsmiddel" og tjener som det primære erosionshastighedsstyringsmiddel.

Derfor har denne bestanddel sædvanligvis en høj vandoplø-selighed, for eksempel 1 vægtdel i 1 vægtdel til 1 5 vægtdel i 10 vægtdele, for eksempel 1/1-1/5 vægt/vægt, typisk 1/1-1/5 vægt/vægt. Egnede sådanne midler omfatter også farmaceutisk acceptable mono- og disaccharider og det tilsvarende polyhyd rossy-, det vil sige polyvalente alkoholer, naturlige aminosyrer og organiske carboxyl- eller 10 sulfonsyrer, der alle sædvanligvis bør være egnede til tør blanding med de aktive granuleringer eller pulvere.

For eksempel omfatter sådanne midler sorbitol, mannitol, xylitol, lactose, glucose, xylose, galactose, maltose, sucrose, dextrose, fructose etc. Mængden af denne bestand-15 del vælges blandt andet i overensstemmelse med den ønske de opløsningserosionshastighed og ligger sædvanligvis i intervallet 2-20%, baseret på vægten af den endelige tablet, for eksempel 0,1-50, typisk 3-10 vægtprocent, for eksempel 5-10 vægtprocent.

20

Bestanddel (d) af midlet ifølge opfindelsen benævnes "overfladeaktivator". I sig selv er disse fuldstændigt konventionelle sønderdelingsmidler, der anvendes i farmaceutiske tabletter til oral anvendelse. De anvendes 25 imidlertid i mængder, i hvilke de er ineffektive som sønderdelingsmidler. Eftersom formuleringerne ifølge opfindelsen skal tilvejebringe langsom frigivelse, ville effektive mængder af disse bestanddele naturligvis være uforenelige med opfindelsens formål. I-virkeligheden ville 3 0 effektive mængder hindre fænomenet styret erosion.

I stedet for den sædvanlige sønderdelingsvirkning i hidtil aldrig brugte lave mængder tjener disse sønderdelingsmidler primært til at stabilisere fænomenet styret 35 erosion ved langtidslagring af de faste midler. De på- 8

DK 162697 B

virker også i nogen grad den endeligt opnåede erosionshastighed og tilsvarende frigivelseshastigheden. Dette opnås sandsynligvis gennem gennemtrængningsstyringseffekter. Uden disse lave mængder af overfladeaktivatoren kunne denne nulte-5 ordens natur af frigivelseshastigheden af midlerne i fast form med andre ord opnås, men kunne ikke stabilt vedligeholdes over de lange lagringsperioder, der kræves på det farmaceutiske område, for eksempel 2-5 år, typisk 3 år.

Som det ses, er dette en nødvendig bestanddel i de kom-10 mercielle,farmaceutiske tabletter ifølge opfindelsen.

Sådanne konventionelle sønderdelingsmidler omfatter stivelse og stivelsesderivater, træ- og bomuldscellulosederivater af de mikrokrystallinske og tværbundne typer 15 eller andre polymere materialer etc., der er konventio nelle sønderdelingsmidler, se for eksempel Shangraw, et. al, Pharmaceutical Technology, oktober, 1980, siderne 49-57, hvilken beskrivelse inkorporeres heri ved henvisning dertil. Disse overfladeaktivatorer anvendes i lave 20 koncentrationer, der er ineffektive til sønderdeling, men er effektive som overfladeaktivator, på 0,05-1,0 vægtprocent, typisk 0,05-0,5 vægtprocent.

Bestanddel (e) er et overfladeaktivt middel, der også er 25 farmaceutisk acceptabelt og fulstændigt konventionelt til brug i tabletter til oral administration. Denne bestanddel tilvejebringer fugteevne for alle hydrofobe bestanddéle, såsom stearateme og påvirker også i nogen grad væskegennemtrængning og overfladeerosion. Egnede sådanne kon-30 ventionelle overfladeaktive stoffer omfatter natrium- laurylsulfat, magnesiumlaurylsulfat, dioctylnatriumsul-fosuccinat, triethanolamin, polyoxyethylensorbitan, poloxal-kolderivater og kvaternære ammoniumsalte. Sædvanligvis har de overfladeaktive stoffer hydrofil-lipofil balanceforhold 35 (HLB) på over 12. Overfladeaktive midler medtages almin deligvis i midlet i mængder på 0,1-2 vægtprocent, af den endelige tablet, typisk 0,15-1,0 vægtprocent.

DK 162697 B

9

Under ideelle omstændigheder ville bestanddelene (a)-(e) være tilstrækkelige til at opnå alle formål med denne opfindelse, herunder nulte-ordens frigivelseshastighederfor den aktive bestanddel i overensstemmelse med fænomenet 5 styret erosion. Sådanne fem-bestanddelsformuleringer vil dog være sjældne, eftersom næsten alle aktive bestanddele kræver yderligere exipienter for at tilfredsstille kravene i tabletfremstillingstrinnene. Sådanne tabletbestand-dele omfatter de velkendte bindemidler og matricegiitte-10 midler, det vil sige bestanddelene (f) og (g) nævnt oven for.

Bestanddel (f) af det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er et fuldstændigt konventionelt^ farmaceutisk ac-15 ceptabelt bindemiddel til tabletter til oral anvendelse.

Disse anvendes sædvanligvis for at hjælpe ved dannelsen af korn under granuleringstrinnet(trinnene), til at modificere kompressionskarakteristika under kompressionstrinnene eller til at hjælpe under andre sædvanlige tablet-20 formningsprocesser. Som nævnt opnår midlerne ifølge op findelsen langsom, nulte-ordens frigivelse under anvendelse af de kun relativt opløselige bestanddele, diskuteret ovenfor. Bindemidler, for eksempel gummiarter, voksarter, relativt uopløselige polymere etc., der tidligere 25 var nødvendige for at opnå sådanne langsomme frigivelses hastigheder i konventionelle midler med forhalet frigivelse og mange andre midler med langsom frigivlese, undgås. Disse bestanddele anvendes kun, når det er ønskeligt eller nødvendigt til tabletteringsformål i sig selv.

30

Egnede sådanne fuldstændigt konventionelle,farmaceutiske bindemidler indbefatter povidon (polyvinylpyrrolidon), polyvinylalkohol, polyethylenglycol, sucrose, lactose, gelatine, stivelsespasta, acacia, tragant etc.

35 10

DK 162697 B

Sædvanligvis medtages bindemidlerne, når de er til stede i det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, i mængder på 1-20 vægtprocent af den endelige tablet, typisk 1-5 vægtprocent. Når der ingen bindemidler er til stede, vil 5 midlet ifølge opfindelsen ifølge sagens natur være kom primerbart og/eller granulerbart, for eksempel ved slåningsteknikken eller ved tilsætning af et bagefter af-dampbart,aktiverende opløsningsmiddel såsom vand, alkohol, acetone etc. Ud over denne bestanddels primære bin-10 dingseffekt vil fugteevnestyring og gennemtrængningssty ring· til tider påvirkes i nogen grad af denne bestanddels tilstedeværelse, naturligvis afhængig af det særligt anvendte bindemiddels specifikke karakteregenskaber.

15 Bestanddel (g) er et fuldstændigt konventionelt,farmaceu tisk acceptablet matricegiittemiddel til medindbefatning i tabletter til oral administration. Denne bestanddel kræves for at lette udstødningen af tabletten fra matricen efter kompressionstrinnet ved smøring af tabletteringsværk-20 tøjet. Egnede sådanne konventionellematriceglittemidler indbefatter stearatsalte, såsom calcium-, magnesium- og zinksalte, samt stearinsyre, mineralolie, vegetabilske oliederivater, polyethylenglycoler, talkum etc. Sædvanligvis medtages 0,5-5,0 vægtprocent af den endelige tablet af 25 denne bestanddel, det vil sige mængder, hvori disse be standdele virker som matriceglittemidler, typisk 1-4 vægtprocent.

Bestanddele (e) og (g) kan også tilsættes midlet på sæd-30 vanlig,kombineret form. Sådanne kombinationer er kommer cielt tilgængelige og tilvejebringes som en homogen blanding af de to bestanddele, fremstillet ved spraytør-ting eller andre metoder. Sådanne kommercielt tilgængelige kombinerede smøremidler og overfladeaktive systemer 35 indbefatter Stear-o-wet C og Stear-o-wet M.

11

DK 162697 B

Meget ofte doseres en aktiv bestanddel i høje koncentrationer. Typiske sådanne højdosismedikamenter indbefatter lithium, theophyllin, guinidinsulfat etc. Sådanne medikamenter udleveres i enhedsdoser på for eksempel 50-500 5 mg. For andre højdosismedikamenter er enhedsdoserne så høje som 1000 eller 1500 mg. Sådanne doser er nemt forenelige med det farmaceutiske middel ifølge opfindelsen, som defineret ovenfor. Det ønskes imidlertid ofte at formulere medikamenter i dosisområder på mindre end 50 mg, 10 for eksempel l-<50 mg pr. tablet og dog bibeholde konventionelle tabletstørrelser. I sådanne situationer kan bestanddel (h) inkorporeres i tabletten og erstatte en tilsvarende mængde af den aktive bestanddel i sig selv. På denne måde kan basisformuleringer med langsom frigivelse 15 fremstilles med lave doser til den mere kraftigt virkende type medikamenter.

Eftersom excipienserne (h) anvendes til at erstatte den aktive bestanddel (a), bør de have samme opløselighedsegenskaber, 20 f.eks. vandopløseligheder (20*C) dvs. 1/500 til 1/1000, f.eks. 1/560-1/1000 eller ca. 1/800 vægt/vægt etc. Mængden af denne uskadelige fyldexcipiens, dvs. inert fyldstof, skal vælges afhængigt af den ønskede dosis af den aktive bestanddel samt andre faktorer, diskuteret ovenfor med hensyn til den aktive be-25 standdel i sig selv. Sædvanligvis ligger mængden af bestanddel (h) på 1-80 vægt% af den endeligt fremstillede tablet, afhængigt af den ønskede tabletstørrelse.

Sådanne uskadelige fyldexcipienser (fyldstoffer) er fuld-30 stændig konventionelle og omfatter de farmaceutisk accep table excipienter til tabletter til oral administration, såsom uorganisk salte, både uorganiske og uorganisk-organiske carbohydrater, proteiner, emulgerbare fedtstoffer og lignende. Specifikke eksempler indbefatter calciumsalte, så-35 som-lactat,-gluconat,-glycerolphosphat,-citrat,-monobasisk og dibasisk—phosphat,-succinat,-sulfat og^tartrat samt

DK 162697 B

12 de samme salte af aluminium og magnesium. Typiske sådanne carbohydrater indbefatter de konventionelle mono- og di-saccharider samt de tilsvarende polyvalente alkoholer.

5 Fremstilling af formuleringerne er i overensstemmelse med de detaljer, der gives i nævnte u.S. patentskrift nr. 4.361.545 og 4.264.573. Som nævnt deri, kan der anvendes overtræk på formuleringerne ifølge opfindelsen for at tilpasse starten af medikamentfrigi-10 velse til et givet formål, for eksempel at forsinke den, indtil formuleringen når et ønsket sted i mave-tarmsy-sternet, for eksempel overtræk, der først opløses i tarmen (enterisk overtræk) og som muliggør passage gennem maven og påbegyndelse af frigivelse i tyndtarmen. Frem-15 stillingen, udformningen og sammensætningerne af sådanne over træk er fuldstændig konventionelle, for eksempel som beskrevet i Porter et. al. "The Permeability of Enteric Coatings and the Dissolution Rates of Coated Tablets", J. Pharm. Pharmacol. 1982: 34:5-8; Remington's Pharma-20 ceutical Sciences, Ed. Osol et. al., for eksempel, 1689- 1691, 14. udg., Mack Publishing Co. (1970); Porter, "Tablet Coating", Drug & Cosmetic Industry, juni 1981, 44-51, 86-94; Luce, "Cellulose Acetate Phthalate: A Versatile Enteric Coating", Pharmaceutical Technology, juni 1977, samt 25 datablade, der er forsynet med meget forskellige produk ter, såsom Eudragit-L, Eudragit-L (vandig dispersion), Eudragit-S etc. (alle af Rohm og Haas, Vesttyskland), PVAP, OPADRY etc. (alle af Colorcon, Inc., West Point, Pa.) etc. idet alle disse beskrivelser inkorporeres heri ved henvis-30 ning dertil. Som nævnt, forventes det ikke, at disse over træk opnår den ønskede frigivelseshastighed i sig selv - den styrede overfladeerosion opnår dette. De tjener udelukkende som tidsforsinkelser til start af denne opfindelses frigivelsesmekanisme .

35

DK 162697 B

13

Medikamenter i det nye opløselighedsinterval, defineret i denne opfindelse, indbefatter 5-aminosalicylsyre (5-ASA), der for eksempel kan anvendes til at behandle ulcerøs co-5 litis og Crohn's sygdom (se for eksempel Rasmussen et. al.

Gastroentology 1982:83: 1062-70, hvis indhold inkorporeres heri ved henvisning dertil). Det er særlig ønskeligt at anvende et enterisk overtræk i forbindelse med 5-ASA for at forsinke starten af medikamentfrigivelsen til 10 tyndtarmen og/eller tyktarmen (5-ASA må afleveres på slim hindebetændelsesstedet for at virke). Andre medikamenter i det nye opløselighedsinterval indbefatter oxypertin, allobarbiton, allylbarbitursyre, 4-aminosalicylsyre, amisometradin, carbimazol, cyclobarbiton, salicylsyre, 15 salicylamid, carphenazinmaleatkokain, natriumdextrothy- roxin, metharbital etc.

Uden nærmere uddybning,menes det at fagfolk inden for 20 omradet under anvendelse af den foregående beskrivelse kan anvende den foreliggende opfindelse i dens videste forstand. De følgende foretrukne specifikke udførelsesformer skal derfor blot anses som illustrative, i de føl- ,'gende eksempler fremsættes temperaturerne ukorrigerede 25 i grader Celcius, og med mindre andet er anført, er alle dele og procenter i vægtdele hhv. vægtprocenter. 1 35 14

DK 162697 B

Eksempel 1 5-ASA tabletter 5 Sammensætninq Typiske vægt/vaat% 5-Aminosa1 icy1 syre (5-ASA) 73,3

Natriumchlorid 11,7 "Povidone" (polyvinylpyrrolidon) 4,4

Alkohol SDA-3A (standard denatureret 10 alkohol - kode 3A), q.s.

Lactose 8,8

Calciumstearat/Natriumlaurylsulfat (som defineret i eksempel 2) 1,76

Natri umsti velsesglycolat 0,29 15

Natriumchloridet formales gennem en Whistler -mølle under anvendelse af en finspaltet sigte. 5-ASA kombineres med natriumchloridet og blandes i 5 minutter i et modstrøms-blandeapparat. Pulverblandingen formales gennem en Fitz-2ø mølle ved høj hastighed (IB bånd) og returneres til mod- strømsblandeapparatet. "Povidone'/alkoholopløsning sættes til pulverblandingen, medens blanderapparatet kører til dannelse af en våd masse. Den våde masse føres gennem en Fitz-mølle (1,3 cm, perforeret bånd) med hamre foran ved 25 høj hastighed. Det våde granulat anbringes på en. bakke og tørres i 16 timer ved 55°C. Den tørrede blanding passerer gennem en Fitz-mølle (2A bånd) med knive foran ved middelhastighed. Den resulterende blanding placeres i et modstrømsblandeapparat. Lactose, calciumstearat/natrium-30 laurylsulfat og natriumstivelsesglycolat føres gennem en sigte med en maskevidde på 40.(420 pm). De sigtede pulvere sættes til modstrømsblandeapparatet og blandes i 5 minutter.

På et konventionelt tabletpresseapparat komprimeres det endelige granulat til 0,95 cm1s tabletter under anvendel-2 g se af konkavt standard.stempler. Tabletterne opfylder de tilsigtede vægtkrav, er ca. 0,44 cm tykke, har en hårdhed på 8-15 kilopounds og en NMT-skørhed på 0,4%.

15

DK 162697 B

Enterisk overtræk 100 kg komprimerede tabletter placeres i en Accela-Cota dragékedel og opvarmes til ca. 4 0°C udtømningstemperatur.

5 5 kg Opadry Enteric (Colorcon, Inc.) dispergeres i en alkohol (SDA-3A)-vandblanding (sammensætning af alkohol/ vand er hhv. 25,5 kg og 2,8 kg). Denne opløsning sprøjtelakeres på tabletter under anvendelse af et luftforstøvningssystem, som følger: 2 sprøjtepistoler hver med et tryk på 2460 g/cm sættes til at levere ca. 60 g/minut under vedligeholdelse af udtømningstemperatur på 35-45°C. De overtrukne tabletter tørres i'‘Accela-Cota·1 dragékedlen i 1 time ved 35-45°C. Tabletterne poleres i kedlen under anvendelse af 1 g pulveriseret Carnauba Wax.

15

Eksempel A forudgående afprøvning

Forsøgschargeformulering og optimering:

Chargestørrelse: 5000 tabletter 20 Basisgranulat

Pr. tablet (mg) % væqt/væqt (af endelig 5-Aminosalicylsyre 250 72,00 tabletsam-

Natr i umchlor id 40 11,50 Biensætning)

Plasdon USA (polyvinyl-2 5 pyrrolidon af GAF*) 20 5,80

Alkohol SDA-3A (granulerende opløsningsmiddel, fjernes ved tørring) 30 * GAF = General Aniline and Film Company

Fremstilling: Våd formaling og tør formaling af granulering under anvendelse af ''Homoloid^mølle. 1

Sorteret granulat:

Strømning: vældig god

Aftappet godsdensitet: 0,5 g/ml

Chromatografirenhedstest: 16

DK 162697 B

Formål: at påvise enhver gensidig påvirkning 5 mellem 5-Aminosalicylsyre og Alkohol SDA-3A (methyl- eller ethylester af 5-ASA) .

Rf 10 5-ASA 0,26

Ingen andre fremmede pletter på TLC-pladen (TLC = tyndtlagschromatografi).

Eksempel 2 15

Under anvendelse af basisgranulatet for 5-ASA fra eksempel A og fremgangsmåden fra eksempel 1 blev bestanddelene til styret overfladeerosion tilsat. Formuleringerne er vist nedenfor.

20 __

Funk- Bestanddel g.

Sammensætning tions- vægt (mg) vægt/vaegt s klasse I 2Γ 3 5-Aminosalicylsyre a 250 250 250 72,20 25 Natriumchlorid b 40 40 40 11,50

Plasione USP f 20 20 20 5,80

Stear-o-wet-C+ e/g 6 6 6 1,70

Natriumstivelses- d 0,5 0,5 0,5 0,14 glycolat

Lactose pulver c 40 - - 11,50

Mannitol c - 40 - 11,50

Sorbitol c - - 40 11,50

Teoretisk tablet- 346,5 345,6 346,5 vægt 3 5+ o 6 mg Stear-o-wet-C består af 0,36 mg natriumlaurylsulfat og 5,64 mg calciumstearat.

Chargestørrelse: 500 tabletter

Komprimmeret på ''E"-maskine under anvendelse af 0,95 cm's

DK 162697B

17 konkave standardstempler, over- og underside plan.

5 Tabletformuleringsvurdering:

Forsøg 12 3

Komprimerbarhed udmærket udmærket udmærket

Strømning vældig god vældig god vældig god 10 Gennemsnitlig 348 mg 342 mg 344 mg tabletvægt

Tykkelse 0,450 cm 0,450 cm 0,452 cm

Hårdhed 14 KP 12 KP 11 KP

Sprødhed 0,09% 0,12% 0,14% 15 '-----

Opløsningsdata:

Opløsnings metode.

Opløsningsapparatur: USP-metode II, (skovl)

Skovlrotationshastighed: 100 omdr. pr. minut

Opløsningsmedium: 900 ml, pH 7,0, phosphatpuffer i afluftet vand RODI (omvendt osmose, deioniseret vand).

kumulativ+% opløst

Tid, __af deklareret indhold_ minutter I 2 3 25 15 8,6 8,2 9,1 30 16,7 15,7 17,3 60 34,1 33,7 34,3 120 59,8 58,4 58,3 180 80,8 84,2 86,6 30 Statistisk analyse for overensstemmelse med nulte-ordens frigivelse T50%7 m^nutter 103,8 102,8 100,2

Opløsningshastighed 1,0945 1,1436 1,154 mg/minut 35 Korrelations- 0,9998 0,9992 1,004 koefficient (R) —fremragende linearitet- +Gennemsnit af 6 tabletter, hvor prøverne blev samlet.

DK 162697 B

18

Eksempel 3 5

Formuleringen, anvendt i eksempel 2, blev optimeret som følger under anvendelse af samme fremgangsmåde:

Funktions- Pr. tab- 10 Bestanddel klasse let (mg) vægt/vægt % 5-Aminosalicylsyre a 250 72,15

Natriumchlorid b 40 11,54

Plasdone f 20 5,77

Lactosepulver c 30 8,65

Stear-o-wet C e/g 6 1,73

Natriumstivelses- d 0,5 0,14 glycolat

Teoretisk tablet- 346,5 vægt 20

Chargestørrelse: 4000 tabletter

Kompression: Anvendelse af rotationstabletpresse- apparat og 0,95 cm's konkavt standard stempler, over- og underside plan, 2 5 fremragende komprimerbarhed.

Tabletter;

Hårdhed: 13,2 KP

Sprødhed: 0,08% Vægtvariation: opfyldes (± 1% af gennemsnitsvægt) 30 Gennemsnitlig tabletvægt = 347,6 mg

Opløsninqsdata: 5-ASA SR {langsom frigivelse) tablet 250 mg Opløsninqsprofil:

Opløsningsmetode som i eksempel 2.

35 19

DK 162697 B

Tablet- _kumulativ % af deklareret indhold_ nummer [15 min. | 30 min. 1 60 min. | 120 min. 1 180 min~ 5 1 9,4 16,0 36,2 78,5 105,8 2 7,9 16,0 30,3 62,6 99,1 3 8,0 16,7 31,2 69,4 101,9 4 8,9 17,2 31,40 68,6 104,0 5 8,6 17,2 33,30 71,9o 102,8 10 6 9,2 17,4 31,40 62,70 100,8

Gennemsnit 8,66 16,75 32,3 68,95 102,4 %RSD+ 7,10 3,73 6,65 8,69 2,3 +relativ standardafvigelse 15 -

Statistisk analyse for overensstemmelse med nulte-ordens frigivelse; T50% ~ ^6*3 Knutter 20 Opløsningshastighed; 1,43 mg/minut

Korrelationskoefficient (R): = 0,9998 (fremragende linearitet) .

Eksempel 4 25 200 tabletter blev fremstillet i en fortsættelse af det arbejde, der var udført i eksemplerne 2 og 3 under anvendelse af de samme fremgangsmåder.

- n Funktions- Pr. tab- JU Bestanddel klasse let (mg) vægt/vaegt < 5-Aminosalicylsyre a 250 73,31

Natriumchlorid b 40 11,73

Plasdone f 15 4,40

Lactosepulver (svarende til en c 30 8,80 35 maskevidde på 200 (74μΐη))

Stear-o-wet C e/g 61,76

Natriumstivelsesglycolat d 0 0,0

Alkohol SDA-3A som et granulerende opløsningsmiddel

Tilsigtet vægt = 341 20

DK 162697 B

Endeligt granulat: 5 Strømning: vældig god

Komprimerbarhed: vældig god

Tabletter (uovertrukne): komprimeret på rotationstablet- presseapparat under anvendelse af 0,95 cm's konkavt standardstempel med både over- og underside plan.

Gennemsnitlig tabletvægt;- 345 mg Hårdhed; 10 KP (8-11 KP)

Tykkelse: 0,447 cm

Sprødhed: 0,10%

Opløsningsdata: j5 Opløsningsforsøgsmetode: USP-opløsningsapparatur II (skovlmetode), 100 omdr. pr. minut, pH 7,0, phosphat-puffer i afluftet RODI-vand, 900 ml.

Tablet- . kumulativ % opløst af deklareret indhold_ nummer tid, minutter 20 15 30 60 Ifo Ϊ80 240 1 6,6 12,1 23,40 43,9 63,2 80,5 2 7,7 13,2 23,60 45,0 63,9 78,2 3 7,3 13,8 28,3 57,8 78,0 91,6 25 4 6,6 12,2 25,1 49,0 70,7 87,0 5 7,3 13,4 25,5 48,8 68,2 85,2 6 7,3 12,9 24,3 53,0 71,7 85,4

Gennemsnit 7,1 12,9 25,0 49,6 69,3 84,7 30-- % RSD 6,2 5,0 7,1 10,4 7,9 5,6

Statistisk analyse for overensstemmelse med nulte-ordens frigivelse: 3 5 -^50% = -^1,9 minutter

Opløsningshastighed: 0,88 mg/minut (0,35%/min., skovl med 100 omdr. pr. minut).

21

DK 162697 B

Korrelationskoefficient (R) = 0,998 (fremragende lineari-5 tet).

Dette eksempel viser, at bestanddel (d) ikke er absolut nødvendig for opnåelse af nulte-ordens frigivelse ved styret overfladeerosion. Den er dog nødvendig af hensyn til stabili-tetskravene.

10

Eksempel 5 1000 tabletter med følgende sammensætning blev fremstillet under anvendelse af fremgangsmåderne fra eksempel 1.

15 Funktions- Pr. tab-

Bestanddel klasse let (mg) vægt/vagt % 5-Aminosalicylsyre a 250 73,3

Natriumchlorid b 40 11,7

Plasdone f 15 4,4 _0 Lactosepulver (svarende til en c 30 8,8 maskevidde på 200)

Stear-o-wet C e/g 6 1,76

Natriumstivelsesglycolat d 1,0 0,29

Alkohol SDA-3A som et granulerende opløsningsmiddel 25 Tabletvægt = 342

Endeligt granulat;

Strømning: vældig god

Komprimerbarhed: vældig god 30 Tabletter: komprimerede på rotationstabletpresseapparat under anvendelse af 0,95 cm's konkavt standardstempel med både over- og underside plan.

Hårdhed: 10 KP

Tykkelse: 0,447 cm 35 Sprødhed: 0,08%

Gennemsnitlig tabletvægt: 344 mg

Qpløsningsdata:

Opløsninqsforsøgsmetode: samme som i eksempel 2 22

DK 162697 B

Tablet- _kumulativ % opløst af deklareret indhold_ 5 nummer Tid, minutter _~ 15 1 30 I 60 I 120 1 180 1 8,7 14,8 40,5 65,4 86,0 2 14,6 29,6 48,1 73,1 95,0 3 8,8 17,7 35,7 64,4 90,0 10 4 9,6 19,0 38,0 67,8 94,0 5 10,1 21,0 45,9 74,9 98,0 6 9,7 20,0 48,1 77,1 98,9

Gennem- 10,3 20,4 42,7 70,5 93,7 snit 15-- % RSD 21,4 24,6 12,6 7,5 5,2

Statistisk analyse for overensstemmelse med nulte-ordens 20 frigivelse; Τ^0% = 85,9 minutter

Opløsningshastighed = 1,257 mg/minut (0,5%/minut, skovl med 100 omdr. pr. minut) 25 Korrelationskoefficient (R) = 0,995 (fremragende linearitet)

De foregående eksempler kan gentages med tilsvarende succes ved at erstatte de generisk eller specifikt beskrevne reaktanter og/eller driftsbetingelser ifølge opfindelsen i 3Q stedet for dem, der anvendtes i de foregående eksempler.

Af den foregående beskrivelse kan fagfolk inden for området nemt konstatere de væsentlige karakteristika ved denne opfindelse og kan, uden at afvige fra ånden og om-35 fanget deraf,foretage forskellige ændringer og modifika tioner af opfindelsen for at tilpasse den til forskellige anvendelser og betingelser.

Claims (14)

1. Fast, oralt administrerbart, farmaceutisk præparat i tabletform, hvorfra den aktive bestanddel har en langsom, nulte-ordens frigivelseshastighed, der opnås uden lag, perler eller enteriske materialer og uden relativt uopløselige polymerer, 5 voks- eller gummiarter, idet nævnte tablet er komprimeret til en hårdhed på 5-20 kg og enten er formet til en kugle eller andet, som har et forhold mellem tablettykkelse og tabletdiameter, der effektivt muliggør tableterosion og gennemtrængningsstyring, der er tilstrækkelig til styret overfladeerosion 10 deraf, kendetegnet ved, at det omfatter en i alt væsentligt homogen, granuleret blanding af: (a) en effektiv mængde i intervallet 10-90 vægtprocent af en farmakologisk aktiv forbindelse, der har en vandopløselighed 15 (20eC ) fra 1/1000 til 1/500 (vægt/vægt), (b) 1-40 vægtprocent af en overf 1adestyrende forbindelse som defineret i beskrivelsen, der er farmaceutisk acceptabel i præparater til oral administration, og som har en vandopløse- 20 lighed (20eC ) på 1/1 til 1/40 (vægt/vægt), (c) 2-20 vægtprocent af en erosionsstyrende forbindelse, der er farmaceutisk acceptabel i præparater til oral administration, og som har en vandop1 øse 1 ighed på 1/1 til 1/10 (vægt/ 25 vægt), (d) en mængde i intervallet på 0,05-1,0 vægtprocent af en overfladeaktivator, der er et sønderdelingsmiddel for farmaceutiske præparater, i hvilken mængde forbindelsen er ineffek- 30 tiv som sønderdelingsmiddel, 1 0,1-2,0 vægtprocent af et overfladeaktivt stof, der er farmaceutisk acceptabelt i præparater til oral administration, og endvidere fortrinsvis til tabletf remsti 11 inghjælpemid1 er i 35 form af DK 162697 B (f) 1-20 vægtprocent af et bindemiddel, der er farmaceutisk acceptabelt i præparater til oral administration, og/eller (g) 0,5-5,0 vægtprocent af et matricegiittemiddel, der er 5 farmaceutisk acceptabelt i præparater til oral administration, idet den farmakologisk aktive forbindelse ikke er en lithium-forbindelse, samt at tabletten ikke er møntformet eller pandekageformet, hvor forholdet mellem tykkelse og diameter er for lille til erosions- og gennemtrængningsstyring. 10

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mængderne af bestanddelene er som følger: (a) 50-90 vægtprocent, .15 (b) 3-30 vægtprocent, (c) 3-10 vægtprocent, (d) 0,05-0,5 vægtprocent, (e) 0,15-1,0 vægtprocent, (f) 1-5 vægtprocent, og 20 (g) i-4 vægtprocent.

3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har kugleform eller et forhold mellem tablettykkelse og tabletdiameter på 0,5 ± 15%. 25

4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det i stedet for en tilsvarende mængde aktiv bestanddel (a) indbefatter 1-80 vægtprocent af en inert fyld-excipi-ens (h), der er farmaceutisk acceptabel i præparater til oral 30 administration, og som har en vandopløselighed (20eC) på mindre end 1/500 til 1/1000 (vægt/vægt).

5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (b) er et chlorid, sulfat eller phosphat af kalium, 35 natrium eller magnesium, calciumcitrat, -phosphat, -lactat, -gluconat eller -succinat, et mono- eller disaccharid eller en tilsvarende polyvalent alkohol, en naturlig aminosyre, eller DK 162697 B en organisk carboxyl- eller sulfonsyre, og (c) er et monoeller disaccharid eller en tilsvarende polyvalent alkohol, en naturlig aminosyre eller en organisk carboxyl- eller sulfonsyre . 5

6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er fremstillet ved først i våd tilstand at granulere bestanddele (a), (b), og (f), såfremt (f) er til stede, til dannelse af et homogent granulat, tørre det resulterende 10 granulat, blande de resterende bestanddele tørt med det tørrede granulat og komprimere den opnåede blanding til tabletter med en hårdhed på 5-20 kg.

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at det yderligere omfatter et enterisk overtræk på overfladen deraf.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2, k e n d e t e g -net ved, at det yderligere indbefatter et enterisk overtræk 20 på overfladen deraf.

9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel (a) er 5-aminosalicylsyre.

10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, kendeteg net ved, at den aktive bestanddel (a) er 5-aminosalicylsyre .

11. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8, kendeteg-30 net ved, at den aktive bestanddel (a) er 5-aminosalicylsyre.

12. Farmaceutisk præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at de yderligere bestanddele er: (b) natriumchlo- 35 rid, (c) lactose, (d) natriumstivelsesglycolat, (e) natrium-1aury1su1fat, (f) polyviny 1 pyrrolidon og (g) ca1 c iumstearat. DK 162697 B

13. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det yderligere indbefatter et enterisk overtræk på overfladen deraf.

14. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kende t. eg ne t ved, at opløseligheden af den aktive bestanddel (a) er 1/560-1/1000. 10