DK162072B - Farmaceutisk middel indeholdende en pyrazindiazohydroxidforbindelse til haemning af vaekst af celler - Google Patents

Description

i

DK 162072B

Opfindelsen angår et farmaceutisk middel indeholdende en pyra-zindiazohydroxidforbindelse til hæmning af vækst af celler.

Pyrazindiazohydroxidforbindelser kendes i litteraturen som ke-5 miske mellemprodukter, f.eks. som beskrevet af Hirschberg & Spoerri, J. Org. Chem. 1961, 26, 1907 - 1912, under omtale af me 11 emprodukter såsom 2-pyrazindiazohydroxid,natriumsalt. Forbindelserne kan eksistere i syn- og anti-formerne. De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan indeholde begge disse 10 former og blandinger deraf.

Midlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det omfatter en cel!evæksthæmmende mængde af en pyrazindiazohydroxid-forbindelse med formlen I 15

51 ^ 3 I

R-Μ (I) 61 2

20 N-^^NsNO-M

hvor M er et ækvivalent af et alkalimetal eller et halvækvivalent af et jordalkalimetal, og R-substitutionen er H, 3-methyl, 5-brom, 3,6 — d i methyl, 5,6-diphenyl eller 3,5-bis-(pheny1thi o), og en farmaceutisk acceptabel bærer. Foretrukne forbindelser 25 er 2-pyrazindiazohydroxid,kaliumsalt, 3-methyl-2-pyrazindiazo-hydroxid,kaliumsalt, 5-brom-2-pyrazindiazohydroxid,natriumsalt, 3,6-dimethyl-2-pyrazindiazohydroxid,kaliumsalt, 5,6-diphenyl- 2-pyrazindiazohydroxid,natriumsalt og 3,5-bis(phenylthio)-2-pyrazindiazohydroxid,natriumsalt.

Pyrazindiazohydroxidforbinde Iser med ovenstående formel I fremstilles ved reaktion af en am inopyrazi nforbindel se med formlen II

35

DK 162072 B

2 5 X 3 R--- (II)

i· A

5 NH2 hvor R har den ovennævnte betydning, med en base valgt blandt alkalimetalhydroxider, amider og organometalli ske forbindelser, der er indeholdt i et indifferent opløsningsmiddel, be-handling af reaktionsblandingen med alkylnitrit, indtil diazo-teringen er fuldendt, og isolering af diazoteringsproduktet af reaktionsblandingen i saltform.

Fremgangsmåden kan varieres betydeligt, både med hensyn til reaktionsdeltagere og reaktionsbetingel ser, men fortrinsvis 1 5 anvendes i hovedsagen ækvimolære mængder af reaktionsdeltagerne. Enhver af forskellige baser kan anvendes, herunder alkalimetal- og jordalkalimetalalkoxider, amider og organometal-liske forbindelser. Natriumamid er en foretrukken base, og ka-li umamid kan også anvendes. Lavere (C1-C4)al kyl!i thium- eller natriumforbindelser er foretrukne organometal1 i ske baser. For at omdanne metalionen til en anden metalion, med det formål at isolere produktet, anvendes hensigtsmæssigt ionbytningskromatografi, fortrinsvis under anvendelse af en given alkalimetal- henholdsvis jordalkalimetalsaltsøj1e af f.eks. en kationbyttet 2 5 sulfonsyreharpiks. Alkylnitritreagenset vælges hensigtsmæssigt blandt lavere al kyl-(C^-Cø)nitri ter, som indbefatter f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, n-butyl- og n-penty1nitri ter. Iso-amylnitrit er et foretrukket nitrit. Opløsningsmidler omfatter hensigtsmæssigt tetrahydrofuran (THF), ethylether, dioxan, di- 3 0 methoxyethan eller andet alkylmono-, di- eller polyetherop1øs-ningsmiddel, idet THF er et foretrukket opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke af afgørende betydning. Temperaturer i intervallet fra 10 til 100°C kan hensigtsmæssigt anvendes, og temperaturer i intervallet fra ca. 13 til ca. 28’C 3 5 foretrækkes. I almindelighed kræves reaktionstider fra ca. 10 til 20 timer.

DK 162072 B

3

Det farmaceutiske middel til hæmning af vækst af celler i dyr, eksemplificeret ved gnavere såsom musen, omfatter en cellevæksthæmmende mængde af 2-pyrazindiazohydroxidforbindelsen med ovenstående formel I, fortrinsvis 2-pyrazindiazohydroxid,na-5 triumsalt, kaliumsalt, calciumsalt eller magniumsalt, samt en farmaceutisk anvendelig bærer.

Det har vist sig, at forbindelserne i midlet ifølge opfindelsen har nyttige cytostatiske egenskaber og cytotoksiske egen-10 skaber (dvs. cellevæksthæmmende egenskaber) og er nyttige som farmakologiske midler i dosisform til hæmning af uønsket cellevækst i dyr. Aktiviteten af forbindelserne konstateres ved velkendte prøver såsom in vivo lymfocytisk leukæmi P388-prøven.

De anvendte dyr er enten han- eller hun-CD2Fi-mus, og der an-15 vendes 6 eller 7 dyr per forsøgsgruppe. Celletransplanteringen sker ved intraper i tonea 1 injektion af fortyndet ascitesvæske indeholdende celler af lymfocytisk leukæmi P388. Forsøgsforbindelsen administreres intraperitoneålt en gang om dagen i 5 på hinanden følgende dage i forskellige doser efter cellepod-20 ning. Dyrene vejes, og overlevende registreres regelmæssigt i 30 dage. Et forhold mellem overlevelsestid for behandlede (T) og kontrol(C)dyr beregnes. Et kriterium for effektivitet er et forhold T/C x 100 større end eller lig med 125. Ved denne prøve var forbindelserne i midlerne ifølge opfindelsen effek-25 tive til at tilfredsstille dette effektivitetskriterium, således som angivet i nedenstående tabel.

30 35 4

DK 162072B

TABEL

Pyrazindiazohydroxider, cel 1evæksthæmmendé effektivitet: 5 å IZ£ (mg/kg) H-, Na+-salt 207 (25) 3.6- di-Me, Na+-salt · .. 133 (25) 5.6- di-Ph, Na+-sal t - - -V’" 145 (50) 3-Me, Na+-salt 142 (50) 10 5-Br, Na+-salt - 167 (100) 3,5-bis-PhS, Na+-salt 140 (50) H-, K+-sa1t 224 (50)

Forbindelserne m.ed formlen I fås i en stabil fast form. Fore-15 trukne midler er vandige midler .af 2-pyrazindiazohydroxid i natriumsaltform eller kaliumsaltform, hvilke midler har vist sig at være stabile i forholdsvis lang tid, idet de f.eks. har en halveringstid (tg,5) på ca. 100 minutter ved pH 7,4 i vand, med en forventet· halveringstid på ca. 2-3 måneder ved pH 10.

20 ’

Midlerne ifølge opfindelsen kan tilberedes og administreres i enhver af mange forskellige topiske, orale og parenterale doser i ngsformer.

25 Til fremstilling af farmaceutiske midler anvender man. en indifferent farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan være fast eller flydende. Præparater i fast form indbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare korn, kapsler, oblatkapsler og suppositorier. En fast bærer kan være et eller flere stof-30 fer, som også kan virke som fortyndingsmidler, aromat i ser ings-midler, opløseliggørende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler og tabletsprængningsmidler. Den kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt fast .stof,.som er- i blanding med den findelte aktive forbin- 3.5 delse'. .1 tabletten er forbindelsen blandet med bærer, der har de nødvendige'bihdingsegenskaber i passende mængde og er sammentrykt til den ønskede form og størrelse. Pulverne og tab-

DK 162072 B

5 letterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 20 til ca. 70¾ af den aktive bestanddel. Egnede faste bærere er magniumcarbonat, magniumstearat, talk, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, traganth, methylcellulose, natriumcarboxyme-5 thylcellulose, en 1avtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket "præparat" skal indbefatte sammensætning af den aktive forbindelse med indkapslingsmateriale som bærer, der giver en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, som således er i forbindelse 10 med den. Ligeledes er oblatkapsler indbefattet. Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer, der er egnede til oral administration.

Præparater i flydende form indbefatter opløsninger, suspen-15 sioner og emulsioner. Som et eksempel kan nævnes vand eller vand-propylengiycolopløsn i nger til parenteral injektion. Flydende præparater kan også tilberedes i opløsning i vandig po-lyethylenglycolopløsning. Vandige opløsninger, der er egnede til oralt brug, kan fremstilles ved at opløse den aktive kom-20 ponent i vand og tilsætte egnede farvende stoffer, aromatise-ringsmidler, stabiliserende og fortykkende midler efter ønske. Vandige suspensioner, der er egnede til oralt brug, kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand med viskost materiale, f.eks. naturlige eller syntetiske gum-25 mier, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre suspenderingsmidler.

Topiske præparater indbefatter puddere, cremer, lotioner, geler og sprøjtevæsker. Disse forskellige topiske præparater kan 30 sammensættes på velkendte måder. Se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, kapitel 43, 14. udgave, Mack Publishing

Co., Easton, Pennsylvania 18042, USA.

Fortrinsvis er det farmaceutiske præparat i enhedsdosisform. I 35 en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et pakket præparat, hvor pakken indeholder bestemte

DK 162072B

S

præparatmængder, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvera i flasker eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet, eller den kan være et passende antal af enhver af disse indpakkede former.

5 Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosis af præparatet kan varieres eller indstilles fra 50 mg til 500 mg, afhængende af den særlige anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.

10 Ved terapeutisk brug administreres forbindelsen, der anvendes i det farmaceutiske middel ifølge opfindelsen, i en daglig begyndelsesdosis på ca. 0,1 mg til ca. 50 mg per kg. legemsvægt.

Et dosisinterval fra ca. 0,5 mg til ca. 10 mg per kg. legemsvægt foretrækkes. Bestemmelse af den rigtige dosering til en 15 given situation ligger inden for en fagmands kunnen. I almindelighed igangsættes behandling med mindre doser, som er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges dosen trinvis, indtil man når den optimale virkning under omstændighederne.. Af bekvemmelighedsgrunde kan den samlede dag-20 lige dosis opdeles og administreres i portioner i løbet af dagen, hvis det ønskes.

Midlet kan også administreres parenteralt eller intraper i tone-alt. Opløsninger af forbindelserne med formlen I kan fremstil-25 les i vand, der eventuelt er blandet med et overfladeaktivt middel såsom hydroxypropylcel 1ulose. Dispersioner kan også fremstilles i glycerin, flydende polyethylenglycoler og blandinger deraf samt i olier. Under sædvanlige lager- og anvendelsesbetingelser indeholder disse præparater konserver ings-30 middel for at forhindre vækst af mi kroorgan ismer.

De farmaceutiske former, der er egnede til injektion, indbefatter sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterile pulvere ti 1 improviseret fremstilling af sterile inji-35 cerbare opløsninger eller dispersioner. I alle tilfælde skal formen'være steril og må være flydende i et sådant omfang, at den let kan injiceres med injektionssprøjte. Den må være sta

DK 162072 B

7 bil under fremstillings- og lagringsbetingelserne og må konserveres mod den forurenende virkning af mikroorganismer såsom bakterier og svampe. Bæreren kan være et opløsningsmiddel eller et dispersionsmedium indeholdende f.eks. vand, ethanol, 5 polyol (f.eks. glycerin, propylenglycol og flydende polyethy-lenglycol og lignende), Ν,Ν-dimethylacetamid, egnede blandinger deraf og vegetabilske olier. Passende flydenhed kan opretholdes, f.eks. ved anvendelse af en belægning såsom lecithin, ved opretholdelse af den nødvendige partikelstørrelse i til-10 fælde af dispersion og ved anvendelse af overfladeaktive mid ler. Forhindring af virkningen af mikroorganismer kan bevirkes med forskellige antibakterielle og antifungale midler, f.eks. parabener, ch 1 orbutanol , phenol, sorbi'nsyre, thimerosal og lignende. I mange tilfælde vil det være at foretrække at ind-15 befatte isotoniske midler, f.eks. sukkerarter eller natrium-chlorid. Forlænget absorption af de injicerbare midler kan tilvejebringes ved anvendelse i midlerne af stoffer, der forhaler absorption, f.eks. al umi niummonostearat og gelatine.

20 Sterile injicerbare opløsninger frems ti lies ved at inkorporere den aktive forbindelse i den nødvendige mængde i det passende opløsningsmiddel sammen med forskellige af de andre ovenfor nævnte bestanddele efter behov, efterfulgt af sterilisation opnået ved filtrering. I almindelighed fremstilles dispersio-25 ner ved at inkorporere den steriliserede aktive bestanddel i en steril bærer, som indeholder det grundlæggende dispersionsmedium og de nødvendige andre bestanddele blandt de ovennævnte. Hvis det drejer sig om sterile pulvere til fremstilling af sterile injicerbare opløsninger, er de foretrukne 30 fremstillingsmetoder vakuumtørrings- og frysetørringstekni k, som giver et pulver af den aktive bestanddel og eventuelt yderligere bestanddele ud fra en forud sterilfil treret opløsning deraf.

35 Som anvendt i den foreliggende beskrivelse indbefatter "farmaceutisk acceptabel bærer" ethvert og alle opløsningsmidler, dispersionsmedier, belægninger, antibakterielle og antifungale 8

DK 162072B

midler, isotoniske midler og absorpti onsforhal ende midler og lignende. Brugen af sådanne midler og stoffer til farmaceutisk aktive stoffer er velkendt. Undtagen for så vidt eventuelle konventionelle medier eller stoffer er uforenelige med den ak-5 tive bestanddel, tilsigtes deres anvendelse i de terapeutiske midler. Supplerende aktive bestanddele kan også inkorporeres i medierne.

.Den aktive bestanddel bliver, med henblik på bekvem og effek-10 tiv administration, sammensat i effektive mængder med en egnet farmaceutisk acceptabel bærer i enhedsdosisform, således som beskrevet i det foregående. En enhedsdosisform kan f.eks. indeholde den aktive forbindelse i mængder, der ligger fra ca.

0,1 til ca. 500 mg, idet fra ca. 0,5 til ca. 250 mg foretræk-15 kes. Udtrykt i mængdeforhold findes forbindelsen i almindelighed i en mængde fra ca. 0,1 til ca. 500 mg/ml bærer. Hvis det drejer sig om midler, der indeholder supplerende aktive bestanddele, bestemmes doserne under henvisning til den sædvanlige dosis og administrationsmåden for disse bestanddele. De 20 daglige parenterale doser ligger fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg.

Det foretrukne daglige dosisinterval er 0,3 mg/kg - 10 mg/kg.

Opfindelsen og dens bedste udføre!sesform illustreres af følgende eksempler.

25 EKSEMPEL 1.

2-pyrazindi azohydroxid,kali umsalt.

30 a) 4,75 g (0,05 mol) 2-aminopyrazin sætte til en suspension af 2,95 g (0,05 mol) natriumamid. i 40 ml tør tetrahydrofuran (THF), der holdes under en tør nitrogenatmosfære... Den fremkomne farvede blanding omrøres i yderligere 30 minutter, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 5,7 mi (0,05 mol) isoamylni-35 trit, opløst i 10 ml tør THF, i løbet af 10 - 15 minutter.

Blandingen bliver fortsat kraftigt omrørt. i yderligere 12 timer ved en temperatur på 23 ± 5°C. Produktet i fast form, 2-

DK 162072 B

9 pyrazindiazohydroxid,natriumsalt, opsamles ved filtrering, vaskes med tør ethylether (3 x 20 ml) og omkrystall iseres af methanol/etber. Udbytte 6,5 g (89%).

5 Analyse.:

Beregnet for C4H3N40Na: C 32,88%, H 2,06%, N 38,35%, Na 15,73%. Fundet: C 32„62%, H 2,14%, N 38,08%, Na 14,98%.

b) Natriumsaltproduktet fra afsnit a) i vandig opløsning (1,5 10 g i 10 ml vand) føres over en ionbyttersø j 1 e indeholdende "Amberlite" IR-120 harpiks [K+] (kaliumsalt af sulfonsyre), elueres med vand, og titelproduktet udvindes ved at koncentrere eluatet til tørhed i vakuum. Udbytte 84,3%.

15 Analyse:

Beregnet for C4H3N40K: C 29,62%, H 1,86%, N 34,54%, K 24,10%. Fundet: C 29,51%, H 1,92%, N 34,43%, K 24,15%.

Produktet kan også fremstilles ved at anvende fremgangsmåden 20 ifølge afsnit a), men erstatte natriumamidet med kaliumsaltet af en passende base (kaliumamid f oretraekkes; kal iummethoxid, tert.-butoxid eller hydrid eller a 1ky1(-C4)kalium). De foregående metoder kan også anvendes, f.eks. ved passende valg af det ønskede metalionbytningsmateriale, til fremstilling af et-25 hvert ønsket jordalkali me talsalt eller ethvert alkalimetal-sa 11.

EKSEMPEL 2a) - 2h ) .

30 Ved samme fremgangsmåder fremstilles følgende pyrazindiazohy-droxider som a 1ka1 imeta1sa 1 te eller jorda 1ka1 imeta1sa1 te ved at gå ud fra den ønskede 2-aminopyrazin som følger: 35 10

DK 162072B

2-aminopvrazi n Pyrazindiazohvdroxidsalt 2a) 3,6-dimethyl 3,6-dimethylpyrazin-2-diazohydroxid, kaliumsalt eller calciumsalt 2b) 5,6-diphenyl 5,6-diphenylpyrazin-2-diazohydroxid, 5 natriumsalt eller magniumsalt 2c) 5,6-diphenyl 5,6-diphenylpyrazin-2-diazohydroxid, kaliumsalt eller calciumsalt 2d) 3-methyl 3-methylpyrazin-2-diazohydroxid, kaliumsalt eller magniumsalt 10 2e) 5-brom 5-brompyrazin-2-diazohydroxid, natriumsalt eller calciumsalt 2f) 5-brom 5-brompyrazin-2-diazohydroxid, kaliumsalt eller magniumsalt 2g) 3,5-bis(phenylthio) 3,5-bis (phenylthio)pyrazin-2-diazohy- 15 droxid,natriumsalt eller calciumsalt, 2h) 3,5-bis(phenylthio) 3,5-bis(phenylthio)pyrazin-2-diazohy- droxid,kaliumsalt eller magniumsalt.

De følgende repræsentative eksempler 3-7 anføres til at il-20 . lustrere farmaceutiske midler under anvendelse af forskellige bærere. I disse eksempler illustrerer eksempel 3 brugen af forbindelserne med formlen I i injicerbare præparater egnede til intravenøs injektion. Eksempel 4 beskriver et oralt sirup-præparat, eksempel 5 et oralt kapsel præparat og eksempel 6 25 orale tabletter. Eksempel 7 vedrører brugen af forbindelserne med formlen I i egnede suppositorier. I eksemplerne 3-7 er bestanddele anført, efterfulgt af fremgangsmåderne til fremstil li ngafm idlerne.

30 EKSEMPEL 3.

Injicerbare præparater.

Pyrazin-2-diazohydroxid,natriumsalt.

125 mg - 500 mg.

35 11

DK 162072B

Vandt il injektionUSP.

Saltforbindelsen opløses i vand og føres gennem et 0,22 mikron filter. Den filtrerede opløsning sættes til ampuller eller 5 flasker, forsegles og steriliseres.

EKSEMPEL 4.

Oralt siruppræparat.

10 250 mg aktiv bestanddel/5 ml sirup.

Pyrazin-2-diazohydroxid,kaliumsalt 60 g

Renset vand USP 200 ml

Kirsebærsirup 1000 ml 15

Saltforbindelsen opløses i vandet, og til denne opløsning sættes siruppen under mild omrøring.

EKSEMPEL 5.

20

Kapsler.

50 mg, 125 mg eller 250 mg.

5-brompyrazin-2-diazohydroxid,kaliumsalt 500 g 25 Lactose USP, vandfri 200 g "Sterotex" pulver 5 g

Saltet og lactosen forenes i en dobbeltkappet blander, udstyret med en intensiveringsstang. Blandingen omvæltes i 2 minut-30 ter, blandes i ét minut med intensiveringsstangen og omvæltes så igen i ét minut. En del af blandingen blandes så med "Ste-rotex"-pulveret, føres gennem en nr. 30 sigte og sættes tilbage til resten af blandingen. De blandede bestanddele sammenblandes så i ét minut, blandes med intensiveringsstangen i 30 35 sekunder og omvæltes i yderligere ét minut. Kapsler af passende størrelse fyldes med henholdsvis 70,5 mg, 176,3 mg eller 352,6 mg af blandingen, hvorved kapslerne indeholder 50 mg, 125mgog250mgaktivforbindelse.

12

DK 162072B

EKSEMPEL 6.

Tabletter.

5 50 mg, 100 mg eller 250 mg.

3,6-di methyl pyrazi n-2-diazohydroxid,natriumsalt 250 g

Majsstivelse 200,0 g

Mi krokrystal 1 i nsk cellulose 46,0 g "Sterotex” pulver 4,0 g 10 Renset vand 300,0 ml

Majsstivelsen, cellulosen og saltforbindelsen forenes i en planetblander og blandes i 2 minutter. Der sættes vand til denne kombination, og der blandes i ét minut. Den fremkomne 15 blanding udspredes på bakker og tørres, indtil der fås et fug-tighedsniveau på 1 - 2%. Den tørrede blanding formales så med en Fitz-mølle gennem en sigte med middelhastighed. "Sterotex"-pulveret sættes til en del af blandingen og føres gennem en nr. 30 sigte og sættes tilbage til den formalede blanding, og 20 det hele blandes i 5 minutter ved tromlerulning. Der dannes sammentrykte tabletter på henholdsvis 100, 250 og 1000 mg af den totale blanding med matricer af passende størrelse, hvorved fås tabletter indeholdende 50 mg, 125 mg eller 500 mg aktiv forbi ndel se.

25 EKSEMPEL 7.

Suppositorier.

30 125 mg, 250 mg eller 500 mg per 3 g.

.5,6-d i pheny 1 pyrazi n-2-diazohydroxid, natriumsalt 125 mg 250 mg 500 mg 1540 polyethylenglycol 1925 mg 1750 mg 1400 mg 8000 po-lyethylenglycol 825 mg 750 mg 600 mg

Polyethylenglycol 15^0 og polyethy1 eng 1yco1 8000 sammensmeltes ved 60°C, og saltforbindelsen opløses i smelten. Dette støbes ved 25°C til passende.suppositorier.

35

Claims (3)

1, Farmaceutisk middel til hæmning af vækst af celler, 5 kendetegnet ved, at det omfatter en cellevæksthæm mende mængde af en pyrazindiazohydroxidforbindelse med formlen I N 10 tf'‘4 R--f- (I) 6

2 N ^ N=NQ-M hvor M er et ækvivalent af et alkalimetal eller et halvækviva-15 lent af et jordalkalimetal , og R-substitut ionen er H, 3-methyl, 5-brom, 3,6-dfmethyl, 5,6-diphenyl eller 3,5-b i s-(pheny1 thi o) , og en farmaceutisk acceptabel bærer. 2Q 2. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pyrazi ndiazohydroxidforbindelsen er 2-pyrazindiazohy-droxid,kaliumsalt.

3. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pyrazindiazohydroxidforbinde Isen er 2-pyrazindiazohy-2 5 droxid, natriumsalt. 30 35