JPH0725677B2 - ２−ピラジンジアゾヒドロキシド化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は２−ピラジンジアゾヒド
ロキシド化合物の細胞生長抑止量と、医薬的に許容し得
る担体とを含有する細胞生長抑止用医薬組成物に関す
る。

【従来の技術】ピラジンジアゾヒドロキシド化合物は例
えばヒルシュベルグおよびスポエリ（Hirschbergおよび
Spoerri)によって、ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（J. Org. Chem.,) 、１９６１年、第２６
巻、第１９０７−１９１２頁に２−ピラジンジアゾヒド
ロキシドナトリウム塩のような中間体を参照して記載さ
れているように、化学中間体として文献上知られてい
る。この化合物はシン型およびアンチ型で存在すること
ができ、本発明はこれらの両型およびこれらの混合物を
有効成分として含有する細胞生長抑止用医薬組成物に関
するものであるが、このような医薬組成物はこれまで知
られていなかった。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は２−ピ
ラジンジアゾヒドロキシド化合物を有効成分として含有
する細胞生長抑止用医薬組成物を提供することにある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは２−ピラジ
ンジアゾヒドロキシド化合物の薬理作用について種々の
検討を行った結果、一般式Ｉ

【化２】 〔式中Ｍは１当量のアルカリ金属または１／２当量のア
ルカリ土類金属であり、ＲはＨ、３−メチル、５−ブロ
モ、３，６−ジメチル、５，６−ジフェニルまたは３，
５−ビス（フェニルチオ）である〕であらわされる２−
ピラジンジアゾヒドロキシド化合物が薬理的性質を有
し、特に細胞増殖抑制剤および細胞生長抑止剤として有
用な薬剤であることを見出して、本発明を完成させた。
上記式中Ｍの好ましいアルカリ金属はナトリウムまたは
カリウムであり、好ましいアルカリ土類金属はカルシウ
ムまたはマグネシウムである。本発明の医薬組成物中に
含有させる好ましい化合物は２−ピラジンジアゾヒドロ
キシドカリウム塩、３−メチル−２−ピラジンジアゾヒ
ドロキシドカリウム塩、５−ブロモ−２−ピラジンジア
ゾヒドロキシドナトリウム塩、３，６−ジメチル−２−
ピラジンジアゾヒドロキシドカリウム塩、５，６−ジフ
ェニル−２−ピラジンジアゾヒドロキシドナトリウム塩
および３，５−ビス（フェニルチオ）−２−ピラジンジ
アゾヒドロキシドナトリウム塩である。

【０００４】本発明の組成物中において使用する、上記
式Ｉであらわされる２−ピラジンジアゾヒドロキシド化
合物は、式II

【化３】 （式中Ｒは上記の意味を有する）であらわされるアミノ
ピラジン化合物を、不活性溶媒中に含まれるアルカリ金
属水酸化物、アミドおよび有機金属化合物から選ばれる
塩基と反応させ、この反応混合物をジアゾ化が完了する
まで亜硝酸アルキルで処理し、その反応混合物から塩の
形態でジアゾ化生成物を単離することによって製造する
ことができる。

【０００５】この方法は反応体および反応条件の両方と
も可成り大きく変えることができるが、好ましくは実質
上等モルの反応体を使用する。アルカリ金属、アルカリ
土類金属アルコキシド、アミドおよび有機金属化合物を
含め、いろいろな塩基を使用することができる。ナトリ
ウムアミドは好ましい塩基であり、カリウムアミドを使
用することもできる。低級（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルリチ
ウムまたはナトリウム化合物は好ましい有機金属塩基で
ある。変換された生成物を単離する目的で金属イオンを
別な金属イオンに変換するために、例えばスルホン酸カ
チオン交換樹脂の、好ましくはそれぞれ所定のアルカリ
金属塩のカラムまたはアルカリ土類金属塩のカラムを用
いるイオン交換クロマトグラフィーを適宜使用する。亜
硝酸アルキル試薬は例えばメチル、エチル、プロピル、
ｎ−ブチルおよびｎ−ペンチル亜硝酸塩を含む亜硝酸低
級アルキル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）から選ぶのが適当である。亜
硝酸イソアミルは適当な亜硝酸塩である。溶媒はテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンまたは他のアルキルモノ−、ジ−
またはポリエーテル溶媒から選ぶのが適当であるが、Ｔ
ＨＦが好ましい溶媒である。反応温度は厳密ではない。
１０〜１００℃の範囲の温度を適当に使用することがで
きるが、約１８〜約２８℃の範囲の温度が好ましい。約
１０〜２０時間の反応時間を要するのが普通である。

【０００６】本発明の医薬組成物は、上記式Ｉで定義さ
れる２−ピラジンジアゾヒドロキシド化合物のアルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくは２−ピラ
ジンジアゾヒドロキシドのナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩またはマグネシウム塩の細胞生長抑止量と
医薬的に許容し得る担体とを含む、はつかねずみのよう
なけつ歯動物によって例示される動物の細胞生長抑止用
医薬組成物である。本発明のこの医薬組成物を、種々の
投与形態で投与し、動物の細胞の生長を抑止することが
できる。

【０００７】本発明の医薬組成物中に使用する化合物の
物理的および薬理的性質 本発明によれば、本発明の上記医薬組成物中に使用する
化合物は有用な細胞増殖抑制性および細胞毒性（すなわ
ち細胞生長抑止性）を有し、動物の望ましくない細胞生
長を抑制するための、投与形態における薬剤として発明
に値するほど有用であることが判明した。この化合物の
活性は生体内のリンパ球性ロイケミア（lymphocytic le
ukemia) Ｐ３８８試験のような、当該技術で認められた
試験的実験によって確立される。用いられる動物は雄ま
たは雌の CD₂F₁はつかねずみで、試験群あたり６または
７匹の動物が使われる。細胞移植はリンパ球性ロイケミ
アＰ３８８の細胞を含むうすい腹水液の腹膜組織内注射
による。試験化合物は細胞接種につづき、いろいろな投
与量において連続５日間にわたり１日１回腹膜組織内に
投与される。動物は秤量され、生き残った動物は正規な
基準で３０日にわたって記録される。処理動物（Ｔ）の
生き残り時間／対照動物（Ｃ）の生き残り時間の割合が
計算される。効力の基準はＴ／Ｃの比×１００が１２５
より大きいか１２５に等しいことである。この試験にお
いて、本明細書に記載する化合物は下に表記したよう
に、効力のこの基準を満足するほど有効であった。

【０００８】表ピラジンジアゾヒドロキシドの細胞生長抑止効果 Ｒ Ｔ／Ｃ（mg／kg） Ｈ−，Na⁺ 塩 ２０７（２５） ３，６−ジ−Me, Na⁺ 塩 １３３（２５） ５，６−ジ−Ph, Na⁺ 塩 １４５（５０） ３−Me, Na⁺ 塩 １４２（５０） ５−Br, Na⁺ 塩 １６７（１００） ３，５−ビス−PhS,Na⁺ 塩 １４０（５０） Ｈ^- ，Ｋ⁺ 塩 ２２４（５０） （但しMeはメチル、Phはフェニルをあらわす）

【０００９】化合物が安定な固体形態で得ることができ
るのが本発明の一つの特徴である。好ましい組成物はナ
トリウム塩の形態またはカリウム塩の形態の２−ピラジ
ンジアゾヒドロキシドの水性組成物であり、この組成物
は例えば水中でpH7.４において約１００分の半寿命（ｔ
_0.5 ）を有し、pH１０において約２ないし３ケ月の半寿
命が期待されるほどの、比較的長い時間にわたって非常
に安定であることがわかった。

【００１０】医薬組成物の調製 薬剤または医薬組成物として用いる場合、本発明の化合
物はいろいろな種類の局所、経口および非経口投与形態
に調剤され、投与されることができる。医薬組成物を調
剤するには、固体または液体のいずれかであり得る不活
性の、医薬的に許容し得る担体を使用する。固体形態の
調剤には、粉剤、タブレット、分散し得る顆粒、カプセ
ル剤、カシエ剤および坐薬が含まれる。固体の担体は希
釈剤、調味料、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または
タブレット崩壊剤としても働き得る１種またはそれ以上
の物質であることができる。それはまたカプセル化材で
あってもよい。粉剤においては、担体は微粉砕された活
性化合物との混合物である微粉砕された固体である。

【００１１】タブレットにおいては、化合物は必要な結
合性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状
および大きさに固められる。粉剤およびタブレットは好
ましくは活性成分の５または２０ないし約７０％を含
む。適当な固体の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチ
ン、デキストリン、でん粉、ゼラチン、トラガカントゴ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。
「製剤」という用語には、担体によって活性成分が（他
の担体と一緒に、または他の担体無しに）かこまれ、活
性成分と関連しているカプセルを与える担体としてのカ
プセル化材と活性成分との処方を含むことが企図されて
いる。同様にカシエ剤が含まれる。タブレット、粉剤、
カシエ剤およびカプセル剤を経口投与に適する固体の投
与形態として使用することができる。

【００１２】液状の製剤には、溶液、懸濁液および乳濁
液が含まれる。一例として、非経口注射用の水溶液また
は水−プロピレングリコール溶液をあげることができ
る。液体製剤には水性のポリエチレングリコール溶液中
の溶液に処方されることもできる。経口投与用に適当な
水溶液は水中に活性成分を溶解し、適当な着色剤、調味
料、安定剤および所望による増粘剤を加えることによっ
てつくられることができる。経口投与に適当な水性懸濁
液は粘性物質、例えば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよび他の懸濁剤とともに水中に微粉砕された活性
成分を分散させることによってつくられることができ
る。局所製剤にはダスト粉剤、クリーム、ローション、
ゲルおよびスプレーが含まれる。これらの種々の局所製
剤は周知の方法で処法されることができる。例えばアメ
リカ合衆国、イーストン、ペンシルバニア１８０４２
（Easton, Pennsylvania １８０４２、ＵＳＡ）のマッ
ク出版社（Mack Publishing Co.,) から出版されたレミ
ントンの医薬化学の１４版、４３章（Remington's Phar
maceutical Sciences, Chapter 43, 14th Ed.,) を参照
されたい。

【００１３】医薬製剤は単位投与形態であることが好ま
しい。このような形態では、その製剤は活性成分の適当
な量を含む単位投与形態に再分割される。単位投与形態
は包装された製剤であることができ、製剤の別々な量を
含む包装、例えば小包にされたタブレット、カプセルお
よび薬びんまたはアンプルに入った粉末であることがで
きる。単位形態はカプセル、カシエまたはタブレットそ
れ自体であってもよく、または任意のこのような包装形
態の適当な数であってもよい。

【００１４】製剤の単位投与における活性化合物の量は
特定の適用および活性成分の効能にしたがって変えるこ
とができ、或いは５０mgないし５００mgに調節される。
薬剤として治療に用いる場合には、本発明の治療法に利
用される化合物はkg当り約0.１mgないし約５０mgの初期
投与量で投与される。kg当り約0.５mgないし約１０mgの
投与範囲が好ましい。特殊事情に対する適当な投与量の
決定は医者の熟練の範囲にある。一般に、治療はその化
合物の少ない投与量すなわち最適投与量より少ない投与
量を用いて開始される。しかるのちにその環境の下で最
適の効果が達成せられるまで少しづつ増やされる。便宜
上、毎日の全投与量を分けることができ、所望ならば１
日の間に数回に分けて投与することができる。

【００１５】本化合物は非経口的に、或いは腹膜組織内
に投与することもできる。所望ならばヒドロキシプロピ
ルセルロースのような界面活性剤と水中で混合して本化
合物の溶液をつくることができる。グリセリン、液状ポ
リエチレングリコールおよびこれらの混合物中で、およ
び油中で分散液をつくることもできる。貯蔵および使用
の普通の条件の下ではこれらの製剤は微生物の成長を防
ぐために防腐剤を含む。

【００１６】注射用に適当な医薬形態には無菌の水溶液
または分散液が含まれ、また無菌の注射用溶液または分
散液をその場で調製するための無菌の粉末が含まれる。
あらゆる場合にこの形態は無菌でなければならず、また
容易に注射できる程度に流動性でなければならない。そ
れは製造および貯蔵の条件のもとで安定でなければなら
ず、またバクテリヤやかびのような微生物の汚染作用に
対して保護されなければならない。担体は例えば水、エ
タノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレン
グリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、これらの適当な混合物
および植物油を含む溶媒または分散媒体であることがで
きる。適当な流動性は、例えばレシチンのような被覆の
使用により、或いは分散液の場合には所望の粒径の保持
により、或いは界面活性剤の使用により維持することが
できる。

【００１７】微生物の作用の予防は種々の抗菌剤および
抗真菌剤例えばパラベン、クロロブタノール、フェノー
ル、ソルビン酸、シメロサルなどによってなしとげるこ
とができる。多くの場合、等張剤例えば砂糖または塩化
ナトリウムを含有させることが好ましい。注射可能な組
成物の吸収を長引かせるには組成物中に吸収遅延剤、例
えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを使
用することによってなしとげることができる。

【００１８】無菌の注射可能な溶液は適当な溶剤中に所
要量の活性化合物を、所望により上記のいろいろな他の
成分とともに混入し、濾過によって達成される無菌化を
行うことによってつくられる。一般に、分散液は塩基性
分散媒体および上記から選んだ他の所要成分を含む無菌
のビヒクル中にいろいろな無菌化された活性成分を混入
することによってつくられる。無菌の注射可能な溶液を
製造するための無菌の粉末の場合において、好ましい製
剤方法は真空乾燥法および凍結乾燥法であるが、これに
よって活性成分の粉末に、前につくっておいた無菌化し
た濾過溶液からの追加の所望成分が加わった粉末を生ず
る。本明細書で使用する「医薬的に許容し得る担体」と
いう用語には任意の、およびすべての溶媒、分散媒体、
被膜、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤
などが含まれる。医薬的に活性な物質に対してこのよう
な媒体または剤を使用することは当該技術においてよく
知られている。任意の、慣用の媒体または剤が活性成分
と相容れない場合をのぞき、治療用組成物中のその使用
が意図される。補助的な活性成分を組成物中に混入する
こともできる。

【００１９】主たる活性成分は、効果的な量を便利にか
つ効果的に投与するために、さきに記載したような単位
投与形態において、医薬的に許容し得る適当な担体とと
もに配合される。単位投与形態は、例えば、約0.１ない
し約５００mg、好ましくは約0.５ないし約２５０mgの範
囲の量の主たる活性化合物を含む。割合であらわすと、
この化合物は一般に約0.１ないし約５００mg／担体mlで
ある。補助的な活性成分を含む組成物の場合には、その
用量はその成分の通常の投与量および投与方法を参考に
して決定される。毎日の非経口投与量は0.１mg／kgない
し１０mg／kgの範囲である。好ましい毎日の投与量は0.
３mg／kgないし１０mg／kgの範囲である。

【００２０】

【実施例】本発明および本発明の最良の実施態様をつぎ
の参考例および実施例によって説明する。化合物の合成 参考例１ ２−ピラジンジアゾヒドロキシドカリウム塩 ａ）．乾燥窒素気圏のもとに保たれている乾燥テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）の４０ml中ナトリウムアミド2.９
５ｇ（0.０５モル）の懸濁液に２−アミノピラジン4.７
５ｇ（0.０５モル）を加える。得られる着色混合物をさ
らに３０分間攪拌し、乾燥ＴＨＦの１０ml中に亜硝酸イ
ソアミルの6.７ml（0.０５モル）が溶解されている溶液
を１０〜１５分間にわたって滴加する。この混合物を２
３±５℃の温度において、さらに１２時間烈しく攪拌し
つづける。固体状の生成物、すなわち２−ピラジンジア
ゾヒドロキシドナトリウム塩を濾過によって集め、２０
mlの乾燥エチルエーテルで３回洗浄し、そしてメタノー
ル／エーテルから再結晶する。収率は6.５ｇ（８９％）
である。分析 C₄H₃N₄ONa として

【００２１】ｂ）．水溶液中の１ａ）章のナトリウム塩
生成物（１０mlの水中1.５ｇ）をアンバーライト（Ambe
rlite)ＩＲ−１２０樹脂〔Ｋ⁺ 〕（スルホン酸のカリウ
ム塩）の入ったイオン交換塔を通し、水で溶離し、この
溶離物を真空下に乾燥して濃縮することにより主題の生
成物を回収する。収率は８4.３％である。分析 C₄H₃N₄OK として この生成物は、ナトリウムアミドを適当な塩基のカリウ
ム塩〔カリウムアミドが好ましい：カリウムメトキシ
ド、第３−ブトキシドまたはヒドリド、またはアルキル
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）カリウムも使用できる〕に代えて第１
ａ）章の方法を使用してつくることもできる。例えばナ
トリウムまたはカリウム以外の所望のアルカリ土類金属
塩またはアルカリ金属塩をつくるために、所望の金属イ
オン交換物質を適当に選択することにより、つぎの方法
を使用することもできる。

【００２２】参考例２ａ）〜２ｈ） 適当な２−アミノピラジンから出発して同じ方法により
つぎのとおり、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩としてのつぎのピラジンジアゾヒドロキシドがつくら
れる。 ２−アミノピラジン ピラジンジアゾヒドロキシド塩 2a) ３，６−ジメチル ３，６−ジメチルピラジン−２−ジアゾヒド ロキシドカリウム塩またはカルシウム塩 2b) ５，６−ジフェニル ５，６−ジフェニルピラジン−２−ジアゾヒ ドロキシドナトリウム塩またはマグネシウム 塩 2c) ５，６−ジフェニル ５，６−ジフェニルピラジン−２−ジアゾヒ ドロキシドカリウム塩またはカルシウム塩 2d) ３−メチル ３−メチルピラジン−２−ジアゾヒドロキシ ドカリウム塩またはマグネシウム塩 2e) ５−ブロモ ５−ブロモピラジン−２−ジアゾヒドロキシ ドナトリウム塩またはカルシウム塩 2f) ５−ブロモ ５−ブロモピラジン−２−ジアゾヒドロキシ ドカルシウム塩またはマグネシウム塩 2g) ３，５−ビス（フェニル ３，５−ビス（フェニルチオ）ピラジン−２ チオ） −ジアゾヒドロキシドナトリウム塩またはカ ルシウム塩 2h) ３，５−ビス（フェニル ３，５−ビス（フェニルチオ）ピラジン−２ チオ） −ジアゾヒドロキシドカリウム塩またはマグ ネシウム塩

【００２３】医薬組成物 つぎの代表的な実施例１ないし５は、異なる担体を使用
する実例的な医薬組成物としてあげられている。これら
の実施例中、実施例１は静脈注射用として適当な注射し
得る形態に本発明の化合物を使用することを例示する。
実施例２は経口用シラップ製剤を、実施例３は経口用カ
プセル製剤を、そして実施例４は経口用タブレットを記
載する。実施例５は適当な坐薬に本発明の化合物を使用
することに向けられている。実施例１ないし５に対して
は、成分は組成物をつくる方法によって列記されてい
る。

【００２４】実施例１ 注射可能物質 ピラジン−２−ジアゾヒドロキシドナトリウム塩 １２５mg−５００mg 米国薬局法注射用水適量 塩化合物を水に溶解し、0.２２ミクロンのフィルターを
通す。濾過した溶液をアンプルまたは薬びんに加え、密
封し、そして無菌化する。実施例２ 活性成分２５０mg／シラップ５ml ピラジン−２−ジアゾヒドロキシドカリウム塩 ２５ｇ 米国薬局法純水 ２００ml チェリーシラップ適量または １０００ml 塩化合物を水に溶解し、おだやかに攪拌しながらこの溶
液にシラップを加える。

【００２５】実施例３ カプセル ５０mg、１２５mgまたは５００mg ５−ブロモピラジン−２−ジアゾヒドロキシドカリウム塩 ５００ｇ 米国薬局法無水ラクトース適量または ２００ｇ ステロテックス粉末ＨＭ ５ｇ 補力棒のついた双胴ブレンダー（twin shell blender)
中で塩とラクトースを混ぜ合わせる。２分間翻転ブレン
ド（tumble blend) したのち、補力棒で１分間ブレンド
し、ついで再び１分間翻転ブレンドする。このブレンド
の一部をつぎにステロテックス粉末と混合し、＃３０ス
クリーンを通し、これをブレンドの残部に加えてもど
す。この混合された成分をつぎに１分間ブレンドし、補
力棒で３０秒ブレンドし、さらに何分間かにわたって翻
転ブレンドする。５０mg、１２５mgおよび５００mg含有
カプセルとするため、適当な大きさのカプセルをブレン
ドの１４１mg、３５2.５mgまたは７０５mgでそれぞれ充
填する。

【００２６】実施例４ タブレット ５０mg、１００mgまたは２５０mg ３，６−ジメチルピラジン−２−ジアゾヒドロキシド ナトリウム塩 ２５０ｇ とうもろこしでん粉ＮＦ ２０0.０ｇ 微晶質セルロース ４6.０ｇ ステロテックス粉末ＨＭ 4.０ｇ 純水適量または ３０0.０ml プラネタリーミキサー中でとうもろこしでん粉、セルロ
ースおよび塩化合物を一緒に２分間混ぜ合わせる。この
混ぜ合わせた物に水を加え、１分間混合する。得られた
混合物を皿の上に拡げ、水分の量が１ないし２％に達す
るまで乾燥する。乾燥した混合物をつぎに中程度の速さ
で＃ＲＨ２Ｂスクリーンを通すフイッツミル（Fitzmil
l) で粉砕する。この混合物の一部にステロテックス粉
末を加え、＃３０スクリーンを通し、これを粉砕された
混合物に加えてもどし、その全体をドラムローリング
（drum rolling) によって５分間ブレンドする。５０m
g、１２５mgまたは２５０mgを含むタブレットをつくる
のに適当した大きさのパンチを使用して、上記の全体の
混合物の、それぞれ１５０mg、３７５mgおよび７５０mg
の圧搾されたタブレットをつくる。

【００２７】実施例５ 坐薬 １２５mg、２５０mgまたは５００mg／３ｇ ５，６−ジフェニルピラジン−２−ジアゾヒドロ キシドナトリウム塩 125mg 250mg 500mg １５４０ポリエチレングリコール 1925mg 1750mg 1400mg ８０００ポリエチレングリコール 825mg 750mg 600mg ６０℃においてポリエチレングリコール１５４０および
ポリエチレングリコール８０００を一緒に融解し、この
融解物中に塩化合物を溶解する。この全体を２５℃にお
いて型に入れて適当な坐薬とする。

【００２８】

【発明の効果】一般式Ｉであらわされる２−ピラジンジ
アゾヒドロキシド化合物を含有する本発明の組成物は細
胞生長抑止用医薬組成物として有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中Ｍは１当量のアルカリ金属または１／２当量のア
   ルカリ土類金属であり、ＲはＨ、３−メチル、５−ブロ
   モ、３，６−ジメチル、５，６−ジフェニルまたは３，
   ５−ビス（フェニルチオ）である〕であらわされる２−
   ピラジンジアゾヒドロキシド化合物の細胞生長抑止量
   と、医薬的に許容し得る担体とを含有する細胞生長抑止
   用医薬組成物。
2. 【請求項２】 ２−ピラジンジアゾヒドロキシドカリウ
   ム塩を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 ２−ピラジンジアゾヒドロキシドナトリ
   ウム塩を含有する請求項１に記載の医薬組成物。