DK158442B

DK158442B - Fremgangsmaade til fremstilling af et praeparat til behandling af negleinfektioner

Info

Publication number: DK158442B
Application number: DK189282A
Authority: DK
Inventors: Edward Davison
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-04-29
Filing date: 1982-04-28
Publication date: 1990-05-21
Also published as: MY8800008A; EP0064830A2; EP0064830B1; DE3269306D1; DK158442C; GR76519B; SG81487G; IE821000L; JPS5832818A; DK189282A; JPS6217970B2; EP0064830A3; IE53273B1; HK16388A

Description

i

DK 158442B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af negleinfektioner, i særdeleshed præparater til behandling af svampeinfektioner af negle og disses 5 omgivende væv.

Behandling af neglesygdomme, der skyldes svampeinfektioner, har hidtil været overordentlig vanskelig, idet den både har været langvarig og ofte resultatløs.

De mest almindelige sygdomstilstande kan klassificeres 10 som kronisk paronychia, hvor fingerneglene og neglebåndene invaderes af Candida-arter; ringorminfektioner af neglepladen (sædvanligvis tåneglene og ofte forbundet med tinea pedis), og ikke-dermatofyt skimmelsvampeinfektioner. De implicerede organismer er dermatofytterne, 15 oftest Trichophyton rubrum eller Trichophyton interdigi-talis; skimmelsvampe, såsom Aspergillus versicolor; og gærarter, idet Candida albicans og Candida parapsilosis er de to arter, man hyppigst træffer på.

Der er tidligere blevet benyttet mange forskelli-20 ge behandlinger, men i de senere år er de nye bredspektrede antifungale imidazolmidler, såsom clotrimazol, mi-conazol og tioconazol blevet anbefalet. Disse midlers påviste kliniske effektivitet har ført til deres udbredte anvendelse ved den topiske behandling af svampeinfek-25 tioner. Imidlertid er behandlingen af negleinfektioner stadig langvarig og noget usikker som følge af vanskeligheden ved at gennemtrænge den hornede negleplade for at nå frem til infektionsstedet, der hyppigt befinder sig i negleroden og i neglens indre lag.

30 Det har nu vist sig, at der kan fremstilles præ parater med en høj koncentration af det antifungale imid-azolmiddel i et opløsningsmiddel bestående af en langkædet fed syre, og at disse præparater er i stand til at lette gennemtrængningen af det antifungale middel gennem 35 neglepladen. Endvidere kan præparatet let påføres neglen og det omgivende væv, hvor det antifungale middel forbliver i flydende opløsning og derfor bedre er i stand til at gennemtrænge neglepladen for at nå infektionsstedet.

2

DK 158442B

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes således en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af negleinfektioner, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man oplø-5 ser en effektiv mængde af et antifungalt imidazolmiddel i en Cg til C2q fed syre.

Foretrukne udførelsesformer af fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives i underkravene.

De antifungale imidazolmidler er velkendte som 10 klasse; de er karakteristiske ved, at der indgår en i-midazolring som del af deres kemiske struktur, og de omfatter sådanne midler som clotrimazol, miconazol, econazol, tioconazol og isoconazol. Tioconazol foretrækkes i særlig grad som følge af dets brede spektrum og 15 høje styrke.

Den nævnte Cg til fede syre kan være en hvil ken som helst ligekædet eller forgrenet, mættet eller umættet fed syre, der er farmaceutisk acceptabel, og hvori det antifungale imidazolmiddel er opløseligt.

20 Syrer med et lavere carbonatomantal end Cg er tilbøjelige til at være mere sure og kan forårsage lokal hudirritation, medens højere syrer end C2q i almindelighed har højere smeltepunkter. Umættede fede syrer er særligt værdifulde til at lette det antifungale middels gennem-25 trængning af neglen. Undecylensyre er en særlig foretrukket fed syre til anvendelse i de her omhandlede præparater. Denne syre har i sig selv en vis fungicid virkning (se f.eks. Martindale: The Extra Pharmacapoeia, 26. udg. (1972) s.782-783).

30 I almindelighed vil forholdet mellem antifun galt imidazolmiddel og fed syre bestemmes af midlets opløselighed i den pågældende fede syre op til et praktisk maksimumforhold på 1:1 molforhold af de to forbindelser.

Det har vist sig, at der let kan opnås opløsninger inde-35 holdende over 50 vægt% af imidazolen i den fede syre. I praksis foretrækkes en mængde på 40-60 vægt% af det antifungale imidazolmiddel i den fede syre; sådanne opløs- 3

DK 158442B

ninger forbliver flydende efter påføring og, som følge af den høje koncentration af det antifungale middel, kræves der kun en tynd hinde for tilvejebringelse af effektiv terapi.

5 De omhandlede præparater kan påføres på mange forskellige måder. Det simpleste er at børste dem eller male dem på de angrebne områder, eller de kan påføres under anvendelse af en applikator med en filtspids eller en vatpude. For at lette påføringen er det at foretrække 10 at fortynde opløsningen af imidazolen og det af fed syre bestående opløsningsmiddel med et ikke-toksisk flygtigt organisk opløsningsmiddel. Dette nedsætter præparatets viskositet og understøtter påføring og spredning af præparatet på de angrebne områder. Efter påføring fordamper 15 opløsningsmidlet imidlertid og efterlader præparatet af det antifungale middel og den fede syre som en hinde på overfladen af neglepladen og det omgivende væv. Egnede opløsningsmidler til denne anvendelse er sådanne farmaceutisk acceptable organiske opløsningsmidler, hvori 20 blandingen af imidazolen og den fede syre er opløselig, og som har et tilstrækkeligt lavt kogepunkt til at sikre deres hurtige fordampning efter påføring. Eksempler er lavere alkanoler, såsom ethanol og isopropylalkohol, estere, såsom ethylacetat,og ketoner, såsom acetone og 25 2-butanol; idet ethylacetat og 2-butanol er de foretrukne opløsningsmidler. Den mængde flygtigt opløsningsmiddel, der kræves i hvert tilfælde, afhænger af opløsningsmidlets natur og præparatets bestanddele og kan variere fra 10 til 90 vægt% af den totale formulering. I alminde-30 lighed vil en mængde på 40 til 60 vægt% opløsningsmiddel i præparatet være tilstrækkeligt til at danne en opløsning med den ønskede mobilitet.

Der kan om ønsket sættes andre bestanddele til præparaterne, f.eks. parfumer, farvemidler eller anti-35 oxidanter.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparater har fordele i forhold til simple opløsninger af det antifungale imidazolmiddel i flygtige 4

DK 158442B

opløsningsmidler, der tørrer under dannelse af en hård glasagtig film på neglens overflade, eller over for konventionelle præparater, der ikke giver høje koncentrationer af det antifungale middel på neglen eller letter 5 gennemtrængning.

De her omhandlede præparaters evne til at gennemtrænge neglevæv er blevet konstateret under anvendelse af et apparat bestående af en celle, hvori to afdelinger er skilt fra hinanden ved hjælp af en negleskive skåret fra 10 mennesketånegle. Negleskiven er 1 cm i diameter og anbringes mellem to teflonringe, således at der fås et frit overfladeareal på 0,71 cm . Cellen vakuumprøves for lækager før anvendelse. Formuleringen indeholdende det antifungale imidazolmiddel anbringes i den ene afdeling og 15 methanol i den anden. Cellen bringes til at rotere med konstant 30 omdrejninger pr. minut, og der fjernes fra tid til anden prøver af methanolen, hvilke prøver undersøges for tilstedeværelse af det antifungale middel under anvendelse af såvel bioassay-teknik som radiomærk-20 ningsteknik. Efter forløbet af 30 dage afsluttes forsøget, og negleskiven opskæres under anvendelse af en mi-krotom. Hver sektion undersøges,og fordelingen af det antifungale middel gennem neglen optegnes.

Resultater af sådanne forsøg viser, at forraule-25 ringer af tioconazol og undecylensyre er særligt effektive, idet der iagttages gode niveauer af det antifungale middel såvel i methanolopløsningen som gennem negleskiven.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere 30 gennem nedenstående eksempler.

Eksempel 1

Tioconazol (0,56 g) blev sat til undecylensyre B.P.(0,44 g), og blandingen blev forsigtigt opvarmet og omrørt, 35 indtil alttioconazolet var blevet opløst. Blandingen blev afkølet, hvorved der opnåedes en klar opløsning.

Der blev ikke iagttaget nogen separation efter oplagring i længere tid ved 4°C.

5

DK 158442B

Eksempel 2

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev fulgt, idet der blev anvendt nedenstående antifungale imidazolmidler og undecylensyre. I alle tilfælde opnåedes en klar op-5 løsning ved afkøling.

Mængde i præparat (g)

Antifungalt middel --

Imidazol Undecylensyre

Miconazol 0,60 0,44 10 ___

Clotrimazol 0,50 0,44

Econazol 0,40 0,44 15

Eksempel 3

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev fulgt, idet man anvendte nedenstående mængder af tioconazol og undecylensyre. I alle tilfælde opnåedes en klar opløsning 20 ved afkøling.

Mængde i præparat (vægt%)

Tioconazol Undecylensyre 25 10 90 30 70 50 50 60 40 30

Eksempel 4

Tioconazol (0,45 g) blev sat til oliesyre B.P.

(0,55 g), og blandingen blev forsigtigt opvarmet. Tioco-nazolet blev opløst, og der opnåedes en klar opløsning 35 ved afkøling.

Eksempel 5

Fremgangsmåden ifølge eksempel 4 blev fulgt under anvendelse af nedenstående fede syrer og tioconazol. Der 6

DK 158442B

opnåedes i alle tilfælde en klar opløsning ved afkøling.

Mængde i præparat (g)

Fed syre --

Tioconazol Syre 5 ----

Oc tansy re 0,6 9 0,31

Iso-stearinsyre 0,45 0,55

Stearinsyre 0,58 0,42 10 ---

Eksempel 6

Produktet fremstillet ifølge eksempel 1 (0,5 g) blev fortyndet med ethylacetat U.S.N.F. (0,5 g) under 15 opnåelse af en klar opløsning.

Eksempel 7

Tioconazol (0,28 g) og undecylensyre B.P. (0,22 g) blev sat til ethylacetat U.S.N.F. (0,5 g) under op-20 nåelse af en klar opløsning identisk med produktet fremstillet ifølge eksempel 6.

Eksempel 8

Fremgangsmåden ifølge eksempel 7 blev fulgt, idet 25 der imidlertid blev anvendt følgende flygtige opløsningsmidler i stedet for ethylacetat:

Acetone

Ethanol

Isopropylalkohol 30 Butan-2-on

Eksempel 9

Fremgangsmåden ifølge eksempel 7 blev fulgt, idet der dog blev anvendt følgende mængder af aktive bestand-33 dele og flygtige opløsningsmidler:

DK 158442B

7

Tioconazol (g) Undecylensyre (g) Ethylacetat (g) 0,28 0,22 5,0 0,28 0,22 1,25 2,8 2,2 2,2 5 2,8 2,2 0,55

Eksempel 10

Der fremstilledes ved fremgangsmåden ifølge eksempel 7 en opløsning med følgende sammensætning:

Dele/100 g 10 Tioconazol 28

Undecylensyre 22

Butan-2-on 50

Butyleret hydroxytoluen BP 0,1

Opløsningen blev filtreret og fyldt på mørke glas-15 flasker (10 ml), der blev forsynet med en hætte og påføringsbørste .

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af negleinfektioner, kendetegnet ved, at man opløser en effektiv mængde af et antifungalt imidazolmiddel i en Cg til C20 fed 5 syre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fede syre er undecylensyre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det antifungale imidazolmiddel 10 er til stede i en mængde på fra 40 vægt% til 60 vægt% af blandingen af antifungalt imidazolmiddel og fed syre.

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det antifungale imidazolmiddel er tioconazol.

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de fore gående krav, kendetegnet ved, at man fortynder blandingen af det antifungale imidazolmiddel og langkædet fed syre med et ikke-toksisk flygtigt organisk opløsningsmiddel .

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendeteg ne t ved, at det flygtige organiske opløsningsmiddel er ethylacetat eller 2-butanon.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at det flygtige organiske opløs- 25 ningsmiddel er til stede i en mængde fra 40 til 60% af præparatets vægt.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det antifungale imidazolmiddel er tioconazol, at den fede syre er undecylensyre,og at blandin- 30 gen fortyndes med ethylacetat eller 2-butanon i en mængde fra 40 til 60% af præparatets totale vægt.