DK157836B - Fremgangsmaade til mikroindkapsling - Google Patents

Description

i \ *

DK 157836 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til mikroindkapsling og specielt en fremgangsmåde til indkapsling af fine små dråber af en hydrofil væske i en hydrofob kontinuerlig fase.

5 Det har tidligere været foreslået at fremstille mikrokapsler indeholdende vandige aminopløsninger ved at emulgere den vandige opløsning i en organisk væske ved hjælp af et egnet overflade^ktivt middel og danne en polymer membran omkring de små dråber ved grænsefladepolymerisation. For eksempel 10 har det været foreslået at sætte sebacoyl", succinoyl“f adipoyl“# phthaloyl”/terephthaloyl- eller citroylchlorid eller ravsyre-anhydrid til den kontinuerlige fase til fremstilling af en polyamidmembran. Når først mikrokapslerne er blevet fremstillet, er det ofte ønskeligt at ændre den kontinuerlige 15 fase fra en hydrofob væske til en hydrofil væske, især vand. Dette sker normalt ved at fradekantere eller fracentrifugere størstedelen af den hydrofobe væske og vaske og gendisper-gere mikrokapslerne flere gange i en hydrofil væske indeholdende store mængder overfladeaktivt middel.

20 Ved de tidligere foreslåede fremgangsmåder må der iværksættes visse foranstaltninger for at undgå aggregering af mikrokapsler, især på faseændringsstadiet af fremgangsmåden, hvor kapslerne er tæt sammen, og hvor f.eks. frie syrechlorid-grupper i polymermembranen i én kapsel kan kondensere med 25 f.eks. resterende frie aminogrupper i polymermembranen i en anden kapsel og derved danne kemiske bindinger mellem kapslerne, eller f.eks. resterende syrechlorid eller -anhydrid i reaktionsmediet kan kondensere med resterende frie aminogrupper på to eller flere nabokapsler.

30 Til mange anvendelser af kapslerne er aggregering eller klumpdannelse af kapslerne meget uønsket, og der er gjort

DK 157836 B

2 bestræbelser på at sikre, at polymerisationsreaktionen bliver fuldendt, således at man undgår en eventuel mulighed for aggregering af kapslerne.

US-patent nr. 3.575.882 beskriver en fremgangsmåde til frem-5 stilling af mikrokapsler af en vandig opløsning af kortkædede aminer, som er dispergeret i en organisk fase, hvortil der sættes et syrechlorid.

Britisk patent nr. 2.040.863 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af mikrokapsler indeholdende en vandig ^•0 opløsning af et hydrofilt protein indeholdende flere frie aminogrupper, hvilken fremgangsmåde omfatter dannelse af en emulsion af den vandige proteinopløsning som dispers fase i et i hovedsagen ikke-polært opløsningsmiddel som den kontinuerlige fase og tilsætning til emulsionen af en 15 opløsning af en forbindelse indeholdende flere grupper, der er i stand til at reagere med amingrupper til dannelse af en polymer, især til dannelse af et polyamid.

Det er muligt, når der arbejdes efter angivelserne i britisk patent nr. 2.040.863, at få partier af mikrokapsler, hvori 20 der er sket ingen eller ringe aggregering, men der må udvises stor forsigtighed ved udførelse af fremgangsmåden, og der er derfor gjort bestræbelser på at finde en tilfredsstillende og konsekvent måde til forhindring eller regulering af aggregering af kapslerne.

25 Den foreliggende opfindelse angiver en fremgangsmåde til mikroindkapsling af en vandig aminopløsning ved emulgering af den vandige opløsning i en organisk væske og dannelse af en polymer membran omkring de små dråber ved grænsefladepolymerisationsreaktion med et flerbasisk syrechlorid eller 30 -anhydrid, og det ejendommelige ved fremgangsmåden er, at polymerisationsreaktionen afsluttes ved indføring af vand i reaktionsmediet til at reagere med og ødelægge resterende syrechlorid- eller -anhydridgrupper.

3

DK 157836B

Vand kan indføres ireaktionsmediet på enhver måde, der sikrer intim kontakt af vandet med syrechloridet eller -anhydridet opløst i den hydrofobe fase af emulsionen eller med syrechloridgrupper eller -anhydridgrupper, der 5 er tilbage i polymermembranen i kapslerne.

Vandet indføres fortrinsvis i reaktionsmediet ved til reaktionsmediet at sætte en opløsning af vand i en organisk væske, hvilken opløsning er i hovedsagen blandbar med emulsionens hydrofobe fase.

10 Den organiske væske tjener som bærermedium til indføring af vand i den hydrofobe fase af emulsionen, hvor den i hovedsagen øjeblikkeligt, reagerer med syrechloridet eller -anhydridet og derved gør det ude af stand til at tage del i yderligere reaktion. Når kapslerne bringes tæt ved hinan-15 den, som f.eks. når den hydrofobe væske fradekanteres, er der derfor ingen resterende syrechloridgrupper eller -anhy-dridgrupper til rådighed til at tage del i yderligere reaktion med amingrupperne.

Den organiske væske er fortrinsvis en lavere alifatisk alko-20 hol indeholdende op til 5 carbonatomer, men den kan være enhver væske, som er i stand til at opløse vand i tilstrækkelig mængde til at neutralisere alle syrechlorid- eller -an-hydridgrupperne til fremstilling af en opløsning, som er blandbar med emulsionens hydrofobe fase. Fortrinsvis skal 25 opløsningsmidlet opløse vand i en mængde på mindst 1% og hensigtsmæssigt i en mængde på mindst 3%.

Når der anvendes en alkohol som bæreropløsningsmiddel, har det i nogle tilfælde vist sig, at kapslernes vægge er noget stærkere end de, der fremstilles, når reaktionen ikke afslut- 4

DK 157836 B

tes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og det menes, at dette kan skyldes en vis grad af esterdannelse ved reaktion mellem alkoholen og de frie syrechlorid-eller an-hydridgrupper.

5 Alkoholer, der foretrækkes til brug ved fremgangsmåden, er methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol og n-amylalkohol.

Andre væsker, der kan anvendes i fremgangsmåden, er f.eks. de forskellige opløsningsmiddelblandinger, der sædvanlig-10 vis anvendes til sådanne operationer som fluorometrisk analyse eller bestemmelse til indføring af vand i organiske opløsningsmidler. Blandt sådanne opløsningsmiddelblandinger kan nævnes de materialer, der forhandles under handelsnavnene "Pico-fluor 30" og "Instagel". Pico-fluor 30 menes 15 at være baseret på pseudocumen,og Instagel er baseret på en blanding af dioxan og naphthalen.

Som et alternativ til indføring af vand i blanding med en organisk væske er det muligt at indføre vand i blanding med en gas, forudsat at gassen kan indføres i væsken i tilstræk-20 keligt findelt form. Fugtig luft kan f.eks. indføres i væsken gennem en luftledningsovn eller gennem en omrører, der har midler til indføring af luft.

Efter afslutning af reaktionen har det vist sig, at der ikke er noget behov for anvendelse af komplicerede fremgangs-25 måder til at skille kapslerne fra den hydrofobe fase. Alt, der kræves, er at fradekantere opløsningsmiddelfasen og f.eks. sigte kapslerne på en sigte. Derefter kan kapslerne, hvis det ønskes, tørres ved blot at lede en luftstrøm gennem kapslerne på sigten, men andre metoder såsom frysetørring 30 kan anvendes, hvis det ønskes. Under denne tørring kan even- 5

DK 157836 B

tuelt okkluderet hydrofob væske fjernes fra kapslerne.

Tørring kan også udføres for at fjerne vandet fra kapslernes indre og derved nedsætte vægtfylden af kapslerne.

Når kapsler tørret på denne måde anbringes i vand, rehydra-5 tiserer de hurtigt og bliver parat til brug. Efter tørring af kapslerne kan der være nogen sammenbagning forårsaget af fysisk binding mellem kapslerne, og denne kan brydes ved at omrøre kapslerne, men der er ingen aggregering af kapslerne forårsaget af kemisk binding, med' mindre en vis grad af 10 aggregering ønskes til nogle anvendelser af kapslerne.

Det vil forstås, at da reaktionen afsluttes i hovedsagen øjeblikkeligt, er det muligt at modificere fremgangsmåden * ifølge opfindelsen ved at reducere rumfanget af den reagerende masse, således at kapslerne bringes tættere sammen til 15 et stadium, hvori en ønsket grad af aggregering kan ske, og afslutte reaktionen på dette stadium. Hvis det f.eks. ønskes at fremstille klumper af aggregerede kapsler med en given diameter, kan afslutningen af polymerisationsreaktionen udføres for at opnå dette mål.

20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anvendelig til enhver mikroindkapslingsproces, der indebærer en grænsefladepolymerisationsreaktion mellem en amin og et syrechlorid eller -anhydrid, men fremgangsmåden er især anvendelig til fremgangsmåden, der er beskrevet i britisk patent nr.

25 2.040.863, hvor mikrokapslerne først og fremmest er bereg net til fiskeføde eller til at bære farmaceutiske materialer eller lignende, idet det så er muligt at sikre, at enkelte kapsler af den ønskede størrelse kari fås på meget simpel måde og uden omfattende foranstaltninger mod aggregering.

30 Mikrokapsler fremstillet ved at afslutte fremgangsmåden ifølge britisk patent nr. 2.040.863 ved anvendelse af fremgangs- 6

DK 157836B

måden ifølge den foreliggende opfindelse har alle fordelene ved kapslerne ifølge den kendte teknik, men har forskellige yderligere fordele. Det er således ikke længere nødvendigt at have en speciel faseændringsoperation med 5 dens gentagne vaskninger, omend nogen vask kan være Ønskelig for at fjerne spor af overfladeaktivt middel. På grund af fraværet af en faseændringsoperation er der ringe risiko for kapselsprængning på grund af ændringer i osmotisk tryk, og det er ikke nødvendigt at fjerne et eventuelt overflade-10 aktivt middel anvendt til faseændringsoperationen, og på grund af den reducerede chance for aggregering er det muligt at reducere den mængde hydrofob væske, som anvendes til fremgangsmåden, idet forholdet mellem hydrofob væske og vandig fase kan reduceres til så lidt som 2:1 eller endog mindre.

15 De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.

I eksempel 1-6 blev anvendt en kostblanding omfattende homogeniseret torskerogn, vandopløseligt fiskemel, sprøjtetørret æggehvide og glycerin i et forhold på 10:1:1:1.

EKSEMPEL 1.

20 13,5 g æggelecithin blev opløst i 2.200 ml cyklohexan under omrøring med en hurtigtgående omrører. Omrøring blev fortsat, medens 700 g kost blev tilsat, og blandingen blev homogeniseret ved yderligere blanding i 6 minutter til fremstilling af en emulsion. 10 ml succinoyldichlorid i 800 ml 25 cyklohexan blev tilsat, og reaktionen fik lov at fortsætte • i 10 minutter. En opløsning af 1 g cholesterin og 4 g æggelecithin i 210 ml cyklohexan blev derefter tilsat, og omrøring blev fortsat i 3 minutter. 200 ml af en 3% opløsning af vand i ethanol blev derefter tilsat og omrøringen fortsat 30 i yderligere 2 minutter. Opløsningsmidlet blev dekanteret

DK 157836B

7 fra, og kapslerne blev underkastet en frysetørring. Der fremkom tørrede kapsler af god kvalitet uden aggregering i et udbytte på 270 g. De tørrede kapsler rehydratiserede i havvand eller ferskvand uden at sprænges.

5 EKSEMPEL 2.

Eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at cholesterin/ æggelecithin-opløsningen indeholdt 1 g cholesterin og 2,66 g lecithin i 190 ml cyklohexan og blev tilsat i en mængde på 190 ml.

10 Der fremkom lignende gode kapsler.

EKSEMPEL 3.

Eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at emulgeringen blev standset efter 2 minutter og igen påbegyndt med større hastighed med en rotor med mindre blade.

15 Der fremkom lignende gode kapsler, men de var mindre og lettere end kapslerne fremkommet i eksempel 1. Dette skyldes sandsynligvis, at okkluderet cyklohexan, som er et resultat af de ændrede emulgeringsbetingelser, fjernes under frysetørring .

20 EKSEMPEL 4.

Eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at emulgerings-perioden blev reduceret til 5 minutter under anvendelse af en hurtigere og mindre rotor.

DK 157836 B

8

Der fremkom lignende gode kapsler med lidt mindre størrelse end kapslerne fremkommet i eksempel 1.

EKSEMPEL 5.

Eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at den mængde 5 cyklohexan, som blev anvendt til fremstilling af emulsionen, blev reduceret til 1.500 ml, og mængden af cyklohexan indført med syren blev reduceret til 500 ml, og reaktionstiden blev forøget til 9 minutter.

Der fremkom lignende gode kapsler.

10 EKSEMPEL 6.

1 g cholesterin og 4 g æggelecithin blev opløst i 2.010 ml cyklohexan i et 5 liter bægerglas under omrøring ved anvendelse af en hurtigtgående blander. 700 g kost blev tilsat, og blandingen blev fortsat i 5 minutter for at homogenisere 15 blandingen og danne en emulsion. 10 ml succinoylchlorid i 800 ml cyklohexan blev derefter tilsat, og reaktionen blev fortsat i 8 minutter. Reaktionen blev afsluttet ved at tilsætte 200 ml af en 3% vand-i-ethanol opløsning og blande i 2 minutter. Kapslerne fik lov at bundfælde, og cyklohexanen 20 blev dekanteret fra. De fremkomne kapsler kunne frysetørres tilfredsstillende og var af samme gode kvalitet som de i eksempel 1 fremstillede.

EKSEMPEL 7.

Eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af 1.000 g af en 25 kostblanding bestående af loddeolie, sprøjtetørret æggehvide

DK 157836 B

9 og sprøjtetørret hæmoglobin i vand i et forhold på 4:1:1:14. Kosten blev fremstillet ved at omdanne olien, æggehviden og hæmoglobinen til en pasta, som derefter blev dispergeret i vandet.

5 Der fremkom 300 g kapsler af god kvalitet.

EKSEMPEL 8.

Eksempel 7 blev gentaget med undtagelse af, at den sprøjtetørrede hæmoglobin i kosten blev erstattet med sprøjtetørret fuldblod.

10 Der, fremkom lignende gode kapsler.

EKSEMPEL 9.

Eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af 700 g af en 20% vandig opløsning af oksehæmoglobin.

Der fremkom gode kapsler.

15 EKSEMPEL 10.

20 ml af en 6,25% w/w opløsning af æggelecithin i cyklohexan blev sat til 200 ml cyklohexan under omrøring, og under fortsat omrøring blev der tilsat 70 g af en 20% w/w opløsning af æggealbumin i vand. Omrøring blev fortsat i 5 mi-20 nutter til fremstilling af en emulsion.

1 ml succinoyldichlorid opløst i 80 ml cyklohexan blev tilsat, og omrøringen blev fortsat i yderligere 5 minutter.

DK 157836B

10 20 ml n-butanol.indeholdende 0,4 ml vand blev derefter tilsat, og efter yderligere 2 minutters omrøring blev opløsningsmidlet dekanteret fra, og kapslerne blev underkastet frysetørring.

5 Der fremkom tørrede kapsler af god kvalitet, og de kunne gen-hydratiseres i havvand eller ferskvand uden at sprænges.

EKSEMPEL 11.

Eksempel 10 blev gentaget under anvendelse af 20 ml isopro= panol indeholdende 0,2 ml vand i stedet for n-butanol. Der 10 blev opnået lignende resultater.

EKSEMPEL 12.

Eksempel 10 blev gentaget under anvendelse af 20 ml n-pro= panol indeholdende 0,6 ml vand i stedet for n-butanol. Der blev opnået lignende gode resultater.

15 EKSEMPEL 13.

Eksempel 10 blev gentaget under anvendelse af 20 ml n-amyl-alkohol indeholdende 0,2 ml vand i stedet for n-butanol. Der blev opnået lignende gode resultater.

EKSEMPEL 14.

20 Eksempel 10 blev gentaget under anvendelse af 20 ml ethanol indeholdende 0,6 ml vand i stedet for n-butanol. Der blev opnået lignende gode resultater.

Claims (10)

1. 5 EKSEMPEL 16. Eksempel 10 blev gentaget med undtagelse af, at der i stedet for ren æggealbumin blev anvendt en blanding af æggealbumin og oksehæmoglobin i forholdet 1:1. I stedet for opløsningen af vand i butanol blev der desuden anvendt en opløsning af 10 _ 0,6 ml vand i 20 ml Xnstagel. Der fremkom kapsler af god kvalitet. Patentkrav.
2. 1. Fremgangsmåde til mikroindkapsling af en vandig amin-opløsning ved emulgering af den vandige opløsning i en or- 15 ganisk væske og dannelse af en polymer membran omkring de små dråber ved grænsefladepolymerisationsreaktion med et flerbasisk syrechlorid eller -anhydrid, kendetegnet ved, at polymerisationsreaktionen afsluttes ved indføring af vand i reaktionsmediet til at reagere med og 20 ødelægge resterende syrechlorid- eller -anhydridgrupper.
3. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vandet indføres i reaktionsmediet ved tilsætning til reaktionsmediet af en opløsning af vand i en organisk væske, hvilken opløsning er i hovedsagen fuldt blandbar 25 med emulsionens hydrofobe fase. DK 157836 B
4. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den organiske væske, hvori vand er opløst, er en alifatisk alkohol indeholdende op til 5carbonatomer. ‘ 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 5 ved, at alkoholen er methanol, ethanol, n-propanol, isopro= panol, n-butanol, butan-2-ol eller n-amylalkohol.
5. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at reaktionen afsluttes ved tilsætning af en ca. 3% opløsning af vand i ethanol.
6. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at den vandige aminopløsning er en vandig opløsning af hydrofilt protein indeholdende flere frie amingrupper.
7. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den vandige aminopløsning er emulgeret i en orga- 15 nisk væske omfattende et i hovedsagen ikke-polært opløsningsmiddel .
8. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, kendetegnet ved,at syrechloridet eller -anhydridet er sebacoylchlorid, succinoylchlorid, adipoylchlorid, phthaloylchlorid, tereph= 20 thaloylchlorid eller citroylchlorid eller ravsyreanhydrid.
9. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at opløsningsmiddelfasen dekanteres fra kapslerne efter afslutning af reaktionen.
10. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at kapslerne tørres efter adskillelse af kapslerne fra opløsningsmiddelfasen.