CN101564667B

CN101564667B - 一种海藻酸盐软胶囊的制备方法

Info

Publication number: CN101564667B
Application number: CN2009100279004A
Authority: CN
Inventors: 张文辉
Original assignee: Wuxi Fu'ershun Science & Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Jianhui Biotechnology Co ltd
Priority date: 2009-05-19
Filing date: 2009-05-19
Publication date: 2012-02-01
Anticipated expiration: 2029-05-19
Also published as: CN101564667A

Abstract

本发明涉及一种海藻酸盐软胶囊的制备方法，其采用乳化/去乳化以及乳液滴制的方式，将含有多价金属离子的高油水比的水包油乳液滴入海藻酸一价可溶性盐溶液中，多价金属离子与海藻酸一价盐反应形成不溶性海藻酸盐凝胶，得到外层包裹有海藻酸盐凝胶的软胶囊雏形，然后经过干燥脱水步骤，使得软胶囊内部的乳液发生去乳化作用，最终得到内部为油性液态物质、外部为海藻酸盐凝胶包裹层的圆形软胶囊，圆形软胶囊的径向尺寸在毫米级，可以直接口服。本方法所得到的软胶囊机械性能好、外观均匀圆整、油滴不偏心，含油量高，本方法制备简单、成本低。在内部油性液态物相同的情况下，可以用本方法制得直接口服的软胶囊来取代直接口服的明胶软胶囊。

Description

一种海藻酸盐软胶囊的制备方法

技术领域：

本发明涉及软胶囊，尤其涉及径向尺寸在毫米级的圆形海藻酸盐软胶囊的制备方法。

背景技术：

软胶囊包装是继片剂、硬胶囊、丸剂、口服液等剂型后发展起来的一种新型的药物剂型。软胶囊能将油或油状与粉状功能性物质的混悬液定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，具有优良的隔离光、氧功能和良好的视觉效果。因其具有掩盖不良气味、保持油性物质稳定、使用方便、携带方便等优点而广受消费者欢迎。

目前径向尺寸在毫米级的圆形软胶囊绝大部分是使用明胶作为包裹壁材，通过滴制或者压制工艺生产而制得，例如鱼肝油丸、维E丸等。上述明胶软胶囊具有机械强度好、可以直接口服以及口服舒适度好等优点，但其具有以下缺点：

1.明胶为动物提取物，不方便具有禁忌的消费者(如穆斯林民族或者素食主义者)使用，此外，动物性传染病的发生也提高了使用动物性材料的危险性。

2.明胶软胶囊的保存条件要求比较高，一旦保存温度、湿度等条件超出范围，明胶即发生溶化、老化等质量问题。

3.制备明胶软胶囊需要比较复杂的设备或者模具，产量难以大幅度提高。

海藻酸是从褐藻中提取的一种多糖类化合物，是甘露糖醛酸和古罗糖酸两种单糖以不同比例组成形成的共聚物，海藻酸不溶于水，但海藻酸的一价盐如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵等溶于水，因海藻酸一价盐具有很好的生物相容性，并可与多价金属离子发生不可逆性凝胶反应，可制成以海藻酸盐为壁材，油性液态物质(或者含有粉末)为囊材的海藻酸盐软胶囊，其可很好的改善明胶软胶囊的缺点，可广泛应用于食品、医药等领域。

现有技术中用海藻酸盐作为包裹壁材，通过与多价金属离子发生离子交联反应成型，生成包裹固体或者液体的胶囊包装形式有报道，并且，由于海藻酸盐凝胶具有在酸性条件下不溶解、不溶胀，而在弱碱性条件下缓慢溶解的特点，海藻酸盐软胶囊可以作为肠溶性控制释放的药物剂型。但现有关于海藻酸盐凝胶包裹油性液体的胶囊的制备方法，一般只能制成胶囊径向尺寸在微米甚至纳米级别的微胶囊，这些微胶囊一般不直接用于口服，且含油量低，对机械性能和稳定性要求不高。

现有技术中，有一种制备径向尺寸在毫米级的圆形海藻酸盐软胶囊的方法是采用同轴双层滴液器滴制成型，滴液器的滴头外层的原料是海藻酸钠溶液，内层的原料是油溶液，在压力或者重力的作用下，外层海藻酸钠溶液和内层油溶液以不同速度从同轴双层滴头装置流出，在空中形成海藻酸钠溶液包裹油溶液的形式，最终外层的海藻酸钠溶液在钙离子溶液中发生反应，形成水不溶性的海藻酸钙凝胶而固化成为软胶囊。有公司专门利用这种原理而研发出专用的生产设备。但这种方法最大的缺点是由于内外层溶液(油相水相)的比重差，很难保证在空中形成的海藻酸钠溶液包裹油溶液的液滴及由其制作成的软胶囊中的油滴不偏心，而且随着内含的油相比例增加，会使偏心情况更加严重，所得海藻酸盐软胶囊机械强度较低，重物压破法测试的破碎压力小于0.5公斤，在生产、储存、运输过程中会很容易发生破裂，不适用于海藻酸盐软胶囊的实际生产。

发明内容：

本发明的目的是提供另一种径向尺寸在毫米级的圆形海藻酸盐软胶囊的制备方法，该方法制得的软胶囊可以直接口服，软胶囊中的油滴不偏心，软胶囊牢固性好，含油量高，而且方法操作以及所用设备简单，制作成本低。在内部油性液态物相同的情况下，可以用本方法制得直接口服的软胶囊来取代直接口服的明胶软胶囊。

本发明的技术方案如下：

一种海藻酸盐软胶囊的制备方法，采用乳化/去乳化以及乳液滴制的方式，将含有多价金属离子的高油水比的水包油乳化液滴入海藻酸一价可溶性盐溶液中，含有多价金属离子的水包油乳化液液滴的外围在所述海藻酸一价盐溶液中形成海藻酸盐凝胶包裹层，成为海藻酸盐软胶囊雏形，再经过干燥脱水步骤，使得所述包裹层内部的水包油乳化液发生去乳化作用，最终得到内部为油性液态物、外部为海藻酸盐凝胶包裹层的海藻酸盐软胶囊。

进一步的技术方案在于：

所述多价金属离子是能与海藻酸一价盐反应而形成不溶性凝胶的金属离子，包括但不限于Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种；

所述海藻酸一价盐包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵等水溶性海藻酸盐；

所述海藻酸盐凝胶包裹层占海藻酸盐软胶囊的总重量小于20％；

以及对上述技术方案中工艺步骤的进一步限定：

(1)水包油乳化液的制备：将油性液态物质于搅拌状态下乳化在含有多价金属离子的水溶液中，形成含有多价金属离子的高油水比的水包油乳化液，所述多价金属离子水溶液的浓度(质量体积)为0.5％～10％，所述高油水比是指油性液态物质与多价金属离子水溶液的体积比为1.0～2.0，油性液态物质可以是具有活性功能的药物或者香料等溶解在油性溶剂中形成的溶液，也可以是单独的油性药物或者香料，所述油性液态物质中也可以混入粉末；

(2)雏形海藻酸盐软胶囊的滴制：将(1)步骤形成的水包油乳化液滴入搅拌状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2～30分钟，成为雏形海藻酸盐软胶囊，所述海藻酸一价盐水溶液的粘度不高于500mPa·s，根据使用的海藻酸盐分子量不同，其浓度(质量体积)为0.2％～3％。

(3)雏形海藻酸盐软胶囊的脱水去乳化：将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，然后在室温下通风晾干，或者在不高于60℃温度下加热干燥，得到海藻酸盐软胶囊成品。

其中，在步骤(1)所述多价金属离子的水溶液中可以添加表面活性剂和/或助表面活性剂来提高所形成乳化液的稳定性；所述添加的表面活性剂为高HLB无毒表面活性剂，包括但不限于吐温系列，添加浓度(质量体积)为0.1～6％；所述添加的助表面活性剂为耐盐性并具有乳化稳定功能的亲水性高分子化合物，包括但不限于黄原胶、改性淀粉、琼脂、卡拉胶、瓜尔胶、聚葡萄糖，添加浓度(质量体积)为0.1～1％；上述高HLB的表面活性剂以及亲水性高分子化合物均具有较高的吸水能力，这样也使得软胶囊在干燥后仍然能保存微量的水分含量以防止海藻酸盐凝胶过度干燥而变脆，在步骤(3)去乳化完成后，高HLB的表面活性剂和亲水性高分子化合物均沉积于海藻酸盐凝胶膜内表面，也可提高凝胶膜的机械强度和致密性。

此外，步骤(2)所述海藻酸一价盐水溶液中可以通过添加表面活性剂来降低溶液表面的张力以利于乳液滴制，所述表面活性剂包括但不限于吐温系列，添加浓度(质量体积)不高于0.5％；步骤(3)所述的雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集并水洗后，可以再在浓度(质量体积)为10％～30％的多价金属离子水溶液中进一步固化雏形海藻酸盐软胶囊表面不少于10分钟，以提高海藻酸盐凝胶膜的离子交联度，从而进一步提高软胶囊的稳定性；以及步骤(3)所述的雏形海藻酸盐软胶囊在通风晾干后，如果软胶囊残留水分较高，内含的乳滴去乳化不彻底，可以再在脱水剂中脱水0.5～2小时，晾干脱水剂后得到海藻酸盐软胶囊成品，其中脱水剂包括但不限于无水乙醇、无水丙酮。。

本发明与上述采用同轴双层滴头装置的现有技术制备海藻酸盐软胶囊的方法相比，技术效果在于：

1、制得的软胶囊中的油滴不偏心，这是因为本发明生成海藻酸盐软胶囊的方法与上述现有技术不同，本发明采用乳化/去乳化以及乳液滴制的方式，先将油性液态物质乳化在含有多价金属离子的水溶液中，再将该水包油乳化液滴入较低粘度的海藻酸一价可溶性盐溶液中，所述乳滴内含有的多价金属离子迅速扩散出来，在乳滴周围与海藻酸一价盐发生凝胶化反应形成海藻酸盐凝胶包裹层；再经过干燥脱水步骤，使得所述包裹层内部的水包油乳化液发生去乳化作用，最终得到内部为油性液态物、外部为海藻酸盐凝胶包裹层的海藻酸盐软胶囊。本发明的上述过程避免了同轴双层滴头装置在空中形成的海藻酸钠溶液包裹油溶液液滴存在的内外层溶液(油相水相)比重差导致的油滴偏心弊病，本发明中多价金属离子的扩散和凝胶化反应速度与重力、乳滴浮力等无关，因此能在乳滴表面形成均匀的海藻酸盐凝胶包裹层，其中的油滴不偏心；

2、步骤(1)中制备了高油水比的水包油乳液，软胶囊在步骤(3)干燥脱水后缩水幅度较小，得到的软胶囊表面光滑、圆整度好。

3、由于形成的软胶囊中的油滴不偏心，加上均匀而适当的凝胶包裹层壁厚以及软胶囊表面光滑、圆整度好，使得形成的软胶囊牢固性好，破碎压力大于0.5公斤，可确保在生产、储存、运输过程中不发生破裂；

4、步骤(2)所述雏形海藻酸盐软胶囊的滴制过程中，多价金属离子从乳液中扩散出来在乳滴周围形成凝胶包裹层，可以通过调整海藻酸一价盐的浓度、凝胶化时间等来控制凝胶包裹层的形成，使得凝胶包裹层的形成及厚度可控制，可以形成径向尺寸在毫米级的直接口服的圆形海藻酸盐软胶囊，并控制海藻酸盐凝胶包裹层占海藻酸盐软胶囊的总重量比小于20％；在内部油性液态物相同的情况下，可以用本方法制得直接口服的软胶囊来取代直接口服的明胶软胶囊，以克服明胶软胶囊的所述缺点。

5、在步骤(3)中，绝大部分水分通过晾干、加热干燥或者脱水剂干燥从海藻酸盐软胶囊中除去，剩余的海藻酸盐凝胶膜含水量比较低，因此得到的海藻酸盐软胶囊含油量高。

6、工艺操作简单、无需复杂设备、成本低、产量容易大幅度提高。

具体实施方式：

本发明的步骤包括乳化液的制备、软胶囊滴制以及软胶囊的干燥脱水。

(1)乳化液的制备：将油性液态物质于搅拌(速度800～1000转/分)状态下滴入及乳化在含有多价金属离子的水溶液中，形成高油水比水包油乳化液。其中多价金属离子是与海藻酸一价盐反应而形成不溶性凝胶的金属离子；

多价金属离子水溶液的浓度(质量体积)为0.5％～10％，浓度过低使得海藻酸盐凝胶化不够，浓度过高形成浪费，并使得形成的乳液稳定性过低；上述乳化液的制备过程中，由于乳化液滴制的软胶囊在后面的去乳化过程中，其中的乳滴会脱水而缩小，所以应提高乳液油相的体积比，以降低后续处理的成本和降低乳滴缩水的程度，油水比(油相体积与多价金属离子水溶液相体积比)应在1.0以上，但如果油水比超过2.5，水包油乳液会破乳或转化成油包水溶液，破乳液或油包水液在滴入海藻酸一价可溶性盐溶液中时，多价金属离子的扩散并与海藻酸盐凝胶化过程会变的毫无规律且滴制困难，无法形成海藻酸盐凝胶均一的包裹层，大量油相外泄无法形成海藻酸盐软胶囊。所以油性液态物质与多价金属离子水溶液的体积比以1.0～2.0为最佳范围；上述油性液态物质可以是具有活性功能的药物或者香料等溶解在油性溶剂中形成的溶液，也可以是单独的油性药物或者香料，所述油性液态物质中也可以混入粉末。

为形成高油水比的水包油乳液，可采用在剧烈搅拌下(800～1000转/分)油相缓慢滴入到含有多价金属离子水溶液的方式来制备，也可以在专用乳化器中完成乳化液的制备，并在所述多价金属离子的水溶液中添加表面活性剂和/或助表面活性剂来提高所形成乳化液的稳定性，所述表面活性剂为高HLB(亲水亲油平衡值)无毒表面活性剂，优先使用可食用非离子表面活性剂，包括但不限于吐温系列，例如添加高HLB非离子型表面活性剂吐温80、吐温60等，添加浓度(质量体积)为0.1～6％，添加的助表面活性剂为耐盐性并具有乳化稳定功能的亲水性高分子化合物，包括但不限于黄原胶、改性淀粉、琼脂、卡拉胶、瓜尔胶、聚葡萄糖等，添加浓度(质量体积)为0.1～1％。含有多价金属离子的高油水比水包油乳液是热力学不稳定系统，生产过程中需要现用现配。

(2)雏形海藻酸盐软胶囊的滴制：将(1)步骤形成的水包油乳化液脱去气泡后，滴入搅拌(速度400～600转/分)状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2～30分钟，成为雏形海藻酸盐软胶囊。海藻酸盐软胶囊最终成品的机械性能与滴制时海藻酸一价盐溶液的浓度、平均分子量以及凝胶化时间有关，高浓度的海藻酸一价盐溶液制得高强度的软胶囊，但高浓度的海藻酸一价盐溶液因粘度高，而高油水比乳液密度比水小(特别是所用的油是液体石蜡等比重低的油相)，而使得乳液液滴下落到海藻酸一价盐溶液液面后不容易完全浸没入溶液内。海藻酸一价盐溶液粘度越高，乳液滴制越困难，一般情况下，海藻酸一价盐的水溶液的粘度不高于500mPa·s，根据使用的海藻酸一价盐分子量不同，其浓度(质量体积)为0.2％～3％，例如高分子量海藻酸盐适合采用低浓度，而低分子量海藻酸盐采用较高浓度，如此使得海藻酸一价盐溶液有合适的粘度，以使高油水比乳液滴制时，液滴易于完全浸没入海藻酸一价盐溶液内，充分地进行凝胶化反应。适当加快搅拌海藻酸一价盐水溶液的速度可防止滴入的高油水比乳液滴在溶液内粘连，并可使高油水比乳液滴入且完全浸没入溶液内的过程更顺利，充分地进行凝胶化反应；此外，在海藻酸一价盐水溶液中可添加少量表面活性剂，使得乳液滴制更容易，例如，在海藻酸一价盐溶液中加入非离子型表面活性剂，添加浓度(质量体积)不高于0.5％的吐温系列表面活性剂，以降低海藻酸一价盐溶液的表面张力；上述海藻酸一价盐包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵等水溶性海藻酸盐。

含多价金属离子的乳液滴入海藻酸一价盐溶液中，乳液液滴表面迅速形成一层海藻酸多价金属离子膜，其为雏形软胶囊的海藻酸盐凝胶包裹层，液滴在海藻酸一价盐溶液中反应时间越长，包裹层会越厚，得到的海藻酸盐软胶囊机械性能也越好。在搅拌下，包裹层增加到一定程度后其增长速度就会变慢，原因是最初形成的包裹层会成为乳液中多价金属离子进一步往外扩散的屏障。如果凝胶化时间过长包裹层的会导致过度增厚，甚至使整个海藻酸一价盐溶液完全凝胶化。一般控制凝胶化反应时间在2～30分钟，目测乳滴周围形成一层厚度不超过约1mm的湿态凝胶包裹层即可。

(3)雏形海藻酸盐软胶囊的脱水去乳化：使雏形海藻酸盐软胶囊在干燥脱水过程中除去水分并去乳化，其目的是硬化软胶囊壁并使囊芯乳滴油水分离。将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，然后将所得雏形软胶囊在室温下通风晾干，或者在不高于60℃温度下加热干燥，形成海藻酸盐软胶囊成品。

少数软胶囊成品，如步骤(1)中使用了较高浓度表面活性剂/助表面活性剂，或步骤(2)中使用较高分子量的海藻酸盐，因为含较多保水能力强的成分不容易充分干燥，表面仍然较软，内容物去乳化不彻底，可在步骤(3)通风晾干或加热干燥后，再在无水乙醇或者无水丙酮等脱水剂中脱水0.5～2小时，再晾干乙醇或丙酮即可得到进一步脱水去乳化的海藻酸盐软胶囊成品。

在上述干燥脱水过程中，乳液在晾干和乙醇脱水过程中发生去乳化，大部分水分在晾干和脱水过程中被除去，乳滴逐渐转化为油滴。干燥过程中应尽量保持湿软胶囊每个方位脱水速度基本一致，避免湿软胶囊堆积，以防因干燥速度不同造成软胶囊变形，优选采用带有翻动装置的干燥设备。

雏形软胶囊由于是从内表面开始进行的离子固化，外表面的海藻酸盐交联度不高，可以将步骤(3)收集的雏形海藻酸盐软胶囊再在浓度(质量体积)为10％～30％的多价金属离子水溶液中进一步固化软胶囊表面不少于10分钟。采用上述高浓度的多价金属离子的目的是用过量的多价金属离子使海藻酸盐分子凝胶化完全，提高交联度，进一步提高软胶囊湿热稳定性。

上述乳化、滴制以及干燥脱水采用常规装置或设备，其中滴制装置中采用的滴头直径为1mm，液体靠自重滴落。如无特别提示，操作步骤、粘度数据的测量等均为室温条件下进行。步骤(1)或(3)所述多价金属离子包括但不限于Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种，最佳为Ca²⁺。

实施例1

(1)、乳化液制备：将1000mg氯化钙、300mg黄原胶、500mg吐温80溶解于50ml水；将100ml大豆油(溶有25g薄荷醇)缓慢滴入上述氯化钙混合水溶液中并剧烈磁力搅拌(1000转/分)，得到白色水包油乳化液；

(2)、雏形海藻酸盐软胶囊的滴制：将30g海藻酸钠(低分子量)、1g吐温80溶解于1000ml水，制得粘度为400mPa·s的混合水溶液；将(1)步骤得到的乳化液静置4小时脱去气泡，滴入搅拌(600转/分)状态下的所制得海藻酸钠混合水溶液中，滴入结束后再搅拌30分钟，搅拌中进行凝胶化反应，形成包裹乳液液滴的雏形海藻酸盐软胶囊；

(3)、雏形海藻酸盐软胶囊的脱水去乳化：过滤收集上述软胶囊，用水洗去软胶囊表面多余的海藻酸钠，再浸泡入浓度(质量体积)为30％的氯化钙水溶液中进一步固化10小时，得到的软胶囊在室温下晾干72小时，浸泡入无水乙醇中脱水2小时，晾干乙醇后得到海藻酸钙软胶囊成品。

上述各物质量对应的浓度值或比值以及工艺参数值列于表1。

所得海藻酸钙软胶囊成品目测其外观，用千分尺测量其直径，采用重物压碎软胶囊，称量重物的重量得到其破碎压力，破碎后测量软胶囊囊皮与油状液体占软胶囊总重量的比例，用千分尺测量软胶囊囊皮的厚度，测试其高温高湿稳定性(80％相对湿度下40℃存放3个月后目测外观是否有变化)，其结果列于表2。

实施例2

除在步骤(2)中使用海藻酸钠为超低分子量的海藻酸钠，使用量为30g之外(得到粘度为350mPa·s的混合水溶液)，其余均与实施例1相同。

所得海藻酸钙软胶囊测试结果见表2。

实施例3

除在步骤(2)中使用海藻酸钠为超低分子量的海藻酸钠(20g)和中等分子量海藻酸钠(5g)混合之外(得到粘度为400mPa·s的混合水溶液)，其余均与实施例1相同。

所得海藻酸钙软胶囊测试结果见表2。

实施例4

除在步骤(1)中使用500mg氯化钙，500mg黄原胶，50mg吐温80之外，其余均与实施例1相同。

所得海藻酸钙软胶囊测试结果见表2。

实施例5

除在步骤(1)中使用2000mg氯化钙，50mg黄原胶之外，其余均与实施例1相同。

所得海藻酸钙软胶囊测试结果见表2。

实施例6

除在步骤(1)中使用4000mg氯化钙，400mg黄原胶之外，其余均与实施例1相同。

所得海藻酸钙软胶囊测试结果见表2。

实施例7

(1)、乳化液制备：将250mg氯化铁、300mg黄原胶、1500mg吐温60溶解于50ml水；将50ml鱼肝油缓慢滴入上述氯化铁混合水溶液中并剧烈磁力搅拌(900转/分)，得到水包油乳化液；

(2)、雏形海藻酸盐软胶囊的滴制：将2g海藻酸钾(高分子量)溶解于1000ml水，制得粘度为100mPa·s的水溶液；将(1)步骤得到的乳化液静置4小时脱去气泡，滴入搅拌(500转/分钟)状态下的所制得海藻酸钾混合水溶液中，滴入结束后再搅拌2分钟，搅拌中进行凝胶化反应，形成包裹乳液液滴的软胶囊；

(3)、雏形海藻酸盐软胶囊的脱水去乳化：过滤收集上述软胶囊，用水洗去软胶囊表面多余的海藻酸盐，再浸泡入浓度(质量体积)为10％的氯化铁水溶液中进一步固化10分钟，得到的软胶囊在50℃下干燥6小时，得到海藻酸铁软胶囊成品。

所得海藻酸铁软胶囊测试结果见表2。

实施例8

(1)、乳化液制备：将5g氯化钡、3g吐温80溶解于50ml水；将75ml精制花生油(溶有15g维生素E)缓慢滴入上述氯化钡混合水溶液中并剧烈磁力搅拌(800转/分)，得到白色水包油乳化液；

(2)、雏形海藻酸盐软胶囊的滴制：将15g海藻酸铵(中等分子量)、5g吐温80溶解于1000ml水，制得粘度为500mPa·s的混合水溶液；将(1)步骤得到的乳化液水泵减压脱泡30分钟，滴入搅拌(400转/分钟)状态下的所制得海藻酸铵混合水溶液中，滴入结束后再搅拌8分钟，搅拌中进行凝胶化反应，形成包裹乳液液滴的软胶囊；

(3)、雏形海藻酸盐软胶囊的脱水去乳化：过滤收集上述软胶囊，用水洗去软胶囊表面多余的海藻酸铵，得到的软胶囊在室温下晾干10小时，浸泡入无水乙醇中脱水0.5小时，晾干乙醇后得到海藻酸钡软胶囊成品。

所得海藻酸钡软胶囊测试结果见表2。

对比实施例1

除在步骤(1)中使用40ml大豆油(溶有10g薄荷醇)之外，其余均与实施例1相同。

所得海藻酸钙软胶囊表面有皱褶，圆整度差，呈不规则多面体形状，单个软胶囊之间差异明显，为不合格软胶囊。

对比实施例1的实验结果表明：含有氯化钙的低油水比水包油乳化液滴入中粘度或者低粘度规格的海藻酸钠溶液中，所得海藻酸钙软胶囊的性能远不如含有氯化钙的高油水比水包油乳化液滴入同样规格海藻酸钠溶液中所得海藻酸钙软胶囊的光滑度和圆整度。

对比实施例2

采用现有技术中的同轴双层滴液器滴制海藻酸钙软胶囊，其中外层滴头直径1mm，内层滴头直径0.4mm；外层滴头与配制好的含浓度(质量体积)3％海藻酸钠(低粘度规格)以及粘度为150mPa·s的混合水溶液储料罐相连，其中海藻酸钠混合水溶液的配制方法与实施例1的步骤(2)相同；内层滴头与大豆油(大豆油溶有薄荷醇的比例与实施例1步骤(1)相同)储料罐相连，外层海藻酸钠溶液靠自重流出，内层大豆油用2个大气压的压力流出；双层滴液器形成的液滴滴入2％氯化钙的混合水溶液中，其中氯化钙混合水溶液的配制方法与实施例1步骤(1)相同，凝胶化反应时间30分钟，得到的雏形软胶囊在浓度(质量体积)30％氯化钙水溶液中继续固化10小时，然后在室温晾干72小时。

用以上方法操作时，双层滴液器形成的液滴在滴入氯化钙水溶液中就有少量的雏形海藻酸盐软胶囊发生破裂。晾干后的成品软胶囊的直径为1.2mm。目测最终所得成品软胶囊外观不圆整，偏心严重。采用实施例1相同方法测试最终的成品海藻酸钙软胶囊的破碎压力为0.3公斤，机械强度远低于实施例1至8所得海藻酸盐软胶囊。

对比实施例2的实验结果表明：在原料(海藻酸钠混合水溶液、大豆油以及氯化钙的混合水溶液)及工艺条件相同或相近的情况下，采用本发明方法所得海藻酸钙软胶囊的性能远优于采用同轴双层滴液器滴制的海藻酸钙软胶囊的性能。

表1各实施例工艺参量

表2各实施例结果数据

注：表2中囊皮厚度值为干态囊皮的厚度。

Claims

1.一种海藻酸盐软胶囊的制备方法，采用乳化/去乳化以及乳液滴制的方式，将含有多价金属离子的高油水比的水包油乳化液滴入海藻酸一价可溶性盐溶液中，含有多价金属离子的水包油乳化液液滴的外围在所述海藻酸一价盐溶液中形成海藻酸盐凝胶包裹层，成为海藻酸盐软胶囊雏形，再经过干燥脱水步骤，使得所述包裹层内部的水包油乳化液发生去乳化作用，最终得到内部为油性液态物、外部为海藻酸盐凝胶包裹层的海藻酸盐软胶囊。

2.按权利要求1所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于所述多价金属离子是能与海藻酸一价盐反应而形成不溶性凝胶的金属离子，包括但不限于Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种。

3.按权利要求1所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于所述海藻酸一价盐包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵的水溶性海藻酸盐。

4.按权利要求1所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于所述海藻酸盐凝胶包裹层占海藻酸盐软胶囊的总重量小于20％。

5.按权利要求1所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于对其中所述步骤的进一步限定：

(1)水包油乳化液的制备：将油性液态物质于搅拌状态下乳化在含有多价金属离子的水溶液中，形成含有多价金属离子的高油水比的水包油乳化液，其中搅拌速度为800～1000转/分，所述多价金属离子水溶液的质量体积浓度为0.5％～10％，所述高油水比是指油性液态物质与多价金属离子水溶液的体积比为1.0～2.0，油性液态物质为具有活性功能的药物或者香料溶解在油性溶剂中形成的溶液，所述油性液态物质中混入粉末；

(2)雏形海藻酸盐软胶囊的滴制：将(1)步骤形成的水包油乳化液滴入搅拌状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2～30分钟，成为雏形海藻酸盐软胶囊，其中搅拌速度为400～600转/分，所述海藻酸一价盐水溶液的粘度不高于500mPa·s，根据使用的海藻酸一价盐分子量不同，其质量体积浓度为0.2％～3％。

6.按权利要求5所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：在步骤(1)所述多价金属离子的水溶液中添加表面活性剂和/或助表面活性剂来提高所形成乳化液的稳定性。

7.按权利要求6所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：在步骤(1)所述多价金属离子的水溶液中添加的表面活性剂为高HLB无毒表面活性剂，包括但不限于吐温系列，添加质量体积浓度为0.1～6％；添加的助表面活性剂为耐盐性并具有乳化稳定功能的亲水性高分子化合物，包括但不限于黄原胶、改性淀粉、琼脂、卡拉胶、瓜尔胶、聚葡萄糖，添加的质量体积浓度为0.1～1％。

8.按权利要求5所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：在步骤(2)所述海藻酸一价盐水溶液通过添加表面活性剂来降低溶液表面的张力以利于乳液滴制，所述表面活性剂包括但不限于吐温系列，添加质量体积浓度不高于0.5％。

9.按权利要求5所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集并水洗后，再在质量体积浓度为10％～30％的多价金属离子水溶液中进一步固化雏形海藻酸盐软胶囊表面不少于10分钟，以提高海藻酸盐凝胶膜的离子交联度，从而进一步提高软胶囊的稳定性。

10.按权利要求5所述海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的雏形海藻酸盐软胶囊在通风晾干后，再在脱水剂中脱水0.5～2小时，晾干脱水剂后得到海藻酸盐软胶囊成品，其中脱水剂包括但不限于无水乙醇、无水丙酮。