CN102379859B - 一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，将水溶性多价金属离子加入功能作用物混悬液，所述混悬液成型后加入海藻酸一价可溶性盐溶液中，或者将功能作用物混悬液成型后表面吸附水溶性多价金属离子，再加入海藻酸一价可溶性盐溶液中；通过所述多价金属离子与海藻酸一价盐进行热不可逆凝胶固化反应形成软胶囊的囊皮，并将包裹功能作用物混悬液包裹在所述囊皮中作为软胶囊的内容物，形成包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形；经过清洗、干燥步骤后得到软胶囊成品。该方法制得的软胶囊中固态有效成分与稀释油的质量比可在0~5:1范围内任意调整，产品质量稳定，内容物分散性好，制备简单，成本低。

Description

一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法

技术领域

本发明涉及软胶囊的制备方法，尤其是是涉及一种以功能作用物混悬液为内容物的海藻酸盐软胶囊及其制备方法。

背景技术

软胶囊包装是继片剂、硬胶囊、丸剂、口服液等剂型后发展起来的一种新型的药物剂型。软胶囊能将功能作用物（功能油或油状与粉状功能性物质的混悬液）定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，具有优良的隔离光、氧功能和良好的视觉效果。因其具有掩盖不良气味、保持油性物质稳定、使用方便、携带方便等优点而广受消费者欢迎。

海藻酸是从褐藻中提取的一种多糖类化合物，是甘露糖醛酸和古罗糖酸两种单糖以不同比例组成形成的共聚物，海藻酸不溶于水，但海藻酸的一价盐如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵等溶于水，因海藻酸一价盐具有很好的生物相容性，并可与多价金属离子发生不可逆性凝胶反应而广泛应用与食品、医药等领域。

海藻酸盐软胶囊（具体是以海藻酸钙凝胶为囊皮主要材料的软胶囊）作为一种替代传统明胶材料的新型软胶囊，因其为非动物材料，具有高湿热稳定性、 低成本、肠溶性等原因，一直成为研究热点，其中中国专利CN101564667以及美国专利US20110059166，US20110059165均公开了海藻酸盐软胶囊的制备方法，均采用含钙离子的高油相比例乳化液与海藻酸钠发生成囊反应，然后分别采用滴制和挤出/切割成型的方法，制作出圆形和圆柱形两种海藻酸钙软胶囊。

而相对于内容物为混悬液的海藻酸盐软胶囊，以上方法均具有一定缺陷。由于需要配制乳化液，尤其是有效成分为水溶性的粉末（如中药提取物等），乳化液体系中很难将有效成分含量提高到1:1（固态有效成分与稀释油的质量比）。专利CN101564667中采用乳化/去乳化制备工艺制作的混悬液海藻酸盐软胶囊中水溶性固态有效成分含量不超过1:2（固态有效成分与稀释油的质量比），否则，大量吸水性有效成分扩散至水相中，使得水相粘度大增，乳化体系无法稳定。此外，现有流行的明胶软胶囊压丸生产工艺中，也无法大幅度提高固态有效成分含量，因为固含量过高使得内容物缺乏流动性，而且会使得压丸接缝处出现渗油等问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法。该方法制得的软胶囊中固态有效成分与稀释油的质量比可在0~5:1范围内任意调整，产品质量稳定，内容物分散性好，制备简单，成本低。

本发明的技术方案如下：

一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，将水溶性多价金属离子加入功能作用物混悬液，所述混悬液成型后加入海藻酸一价可溶性盐溶液中，或者将功能作用物混悬液成型后表面吸附水溶性多价金属离子，再加入海藻酸一价可溶性盐溶液中；

通过所述多价金属离子与海藻酸一价盐进行热不可逆凝胶固化反应形成软胶囊的囊皮，并将包裹功能作用物混悬液包裹在所述囊皮中作为软胶囊的内容物，形成包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形；经过清洗、干燥步骤后得到软胶囊成品。

所述多价金属离子是能与海藻酸一价盐反应而形成不溶性凝胶的金属离子，包括但不限于Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种。

所述海藻酸一价盐为水溶性海藻酸盐，包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵的一种或者多种。

所述混悬液为固态功能作用物粉末与稀释油的混悬液，两者的质量比在0~5:1。

包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，对其中所述步骤的进一步限定：

（1）功能作用物混悬液的制备及成型：将功能作用物粉末与稀释油用搅拌混合的方式制作成混悬液，得到的混悬液可以通过模具或者滴落的方式成型，混悬液中可加入粉末状态的水溶性多价金属离子，或者水溶性多价金属离子可以用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混悬液表面；

（2）成型后的混悬液成囊：将（1）步骤形成的混悬液加入搅拌（转速60~400转/分）状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2~30分钟，成为包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形，根据使用的海藻酸盐分子量不同，海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0.2%~10%；

（3）海藻酸盐雏形软胶囊的干燥：将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，在室温下通风晾干，或者在不高于60℃温度下加热干燥，得到软胶囊成品。

在步骤（1）所述混悬液中添加助悬剂及润湿剂；

所述助悬剂为提高混悬液粘度的物质，包括但不限于单硬脂酸甘油酯、蜂蜡，添加质量分数为0~10%；

所述润湿剂为具有低HLB表面活性的物质，包括但不限于卵磷脂、斯盘系列，添加质量分数为0~3%。

步骤（1）所述混悬液中添加粉末状的多价金属离子作为与海藻酸一价盐的交联剂，其添加质量分数为混悬液体系的3~30%；或者将粉末状、溶液状的多价金属离子吸附到成型后的混悬液表面，吸附方式可以采用喷洒或涂抹的方式。

步骤（2）中所述混悬液加入海藻酸一价盐水溶液包括但不限于下述方式：形成液滴后滴落至海藻酸一价盐水溶液中，挤出或切割后搓圆放入海藻酸一价盐水溶液中，挤出或切割后直接滴落至海藻酸一价盐水溶液中，在海藻酸一价盐水溶液内挤出或切割，模具压制成型后放入海藻酸一价盐水溶液中。

步骤（3）所述的雏形软胶囊过滤收集并水洗后，可以再在质量浓度为10%~30%的多价金属离子水溶液中进一步固化海藻酸盐软胶囊表面不少于2分钟，提高海藻酸盐凝胶膜的离子交联度。

步骤（3）完成后重复进行步骤（2）、步骤（3）操作，加固囊皮。

所述的质量分数，指助悬剂或润湿剂与添加助悬剂及润湿剂后的整个混悬液体系的质量百分比。

本发明有益的技术效果在于： 

1、由于制备方法中对包裹功能作用物混悬液的没有流动性要求，也不需要对包裹功能作用物混悬液的进行乳化处理，因此，固态有效成分含量可大幅度提高，可制得固态有效成分与稀释油质量比范围在0~5:1的软胶囊。

2、本方法中软胶囊成型是通过混悬液中的多价金属离子与成囊液中的海藻酸一价盐发生离子交联作用而成，反应迅速、均匀且无需加热，因此得到的产品质量及性能稳定，成品率高。

3、相对于其他软胶囊制备方法，本方法中不需要复杂设备，操作简便，效率高，成本低。

具体实施方式

本发明的步骤包括混悬液的制备及成型、成型后的混悬液成囊以及雏形海藻酸盐软胶囊的干燥。

（1）混悬液的制备及成型：将粉末状态的药物或保健物功能作用物与稀释油用机械混合的方式制作成混悬液，得到的混悬液可以通过模具压制、挤出/切割或者滴落的方式成型。混悬液中可以添加助悬剂及润湿剂来提高所制得混悬液的稳定性和方便成型以及调节混悬液粘度。其中助悬剂指能提高混悬液粘度的物质，包括但不限于单硬脂酸甘油酯、蜂蜡，添加质量分数为0~10%。添加的润湿剂为具有高HLB表面活性的物质，包括但不限于卵磷脂、斯盘系列，添加质量分数为0~3%。所述的质量分数，指助悬剂或润湿剂与添加助悬剂及润湿剂后的整个混悬液体系的质量百分比。

混悬液要成囊必须含有多价金属离子作为交联剂与海藻酸一价盐发生凝胶化反应，将多价金属离子加入混悬液中有两种方法：混悬液中可包含粉末状态的多价金属离子，或者多价金属离子可以用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混悬液表面。如果在混悬液中添加粉末状的多价金属离子作为与海藻酸一价盐的交联剂，其添加质量分数为混悬液体系总质量的3~30%；如果是将粉末状、溶液状的多价金属离子吸附到成型后的混悬液表面，吸附方式可以采用喷洒、涂抹的措施，其使用量没有具体要求，只要达到吸附均匀、遍布成型后混悬液整个表面、并且不影响混悬液的稳定性和外形即可。

（2）成型后的混悬液成囊：将（1）步骤形成的成型后的混悬液加入搅拌（速度60~400转/分）状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2~30分钟，成为雏形海藻酸盐软胶囊。根据使用的海藻酸盐分子量不同，海藻酸一价盐水溶液质量浓度为0.2%~10%，例如高分子量海藻酸盐适合采用低浓度而低分子量海藻酸盐采用较高浓度。适当加快搅拌海藻酸一价盐水溶液的速度可防止滴入的高油水比乳液滴在溶液内粘连（搅拌速度60~400转/分），但过高转速容易破坏成型后的混悬液。上述海藻酸一价盐包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵等水溶性海藻酸盐。

表面吸附或者内含多价金属离子的混悬液加入海藻酸一价盐溶液中，成型的混悬液表面迅速发生海藻酸盐的离子交联反应，形成一层热不可逆的凝胶膜，其为雏形软胶囊的海藻酸盐凝胶包裹层，成型后的混悬液在海藻酸一价盐溶液中反应时间越长，包裹层会越厚，但过厚的囊皮会影响内容物的使用，而且成囊时间过长，多价金属离子会扩散至整个成囊液（即海藻酸一价盐水溶液）中，造成整个成囊液固化，因此，一般控制凝胶化反应时间在2~30分钟即可。

混悬液加入海藻酸一价盐水溶液的方式包括但不限于形成液滴后滴落至海藻酸一价盐水溶液中、挤出/切割后搓圆放入海藻酸一价盐水溶液中、挤出/切割后直接滴落至海藻酸一价盐水溶液中、在海藻酸一价盐水溶液内挤出/切割、模具压制成型后放入海藻酸一价盐水溶液中。

（3）雏形海藻酸盐软胶囊的干燥：将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，在室温下通风晾干，或者在不高于60℃温度下加热干燥，得到软胶囊成品。

使雏形海藻酸盐软胶囊在干燥脱水过程中除去水分，其目的是硬化软胶囊壁。将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，然后将所得的软胶囊在室温下通风晾干，或者在不高于60℃温度下加热干燥，形成海藻酸盐软胶囊成品。

雏形海藻酸盐软胶囊表面依然存在未与多价金属离子充分交联的海藻酸盐，为此，可以将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐后，加入到高浓度的多价金属离子水溶液中浸泡2分钟~10小时进行再固化处理，高浓度的多价金属离子水溶液的质量浓度为10~30%，其目的是进一步完成凝胶化反应，使囊皮更稳定。处理完毕后滤出，再进行干燥处理得到成品。

由于海藻酸盐凝胶是一种网状交联结构的囊皮，干燥后的囊皮存在某些孔隙，若内容物含有扩散性较强的成分，需要使用较厚的囊皮来保持产品的稳定性，可在步骤（3）完成后多次重复步骤（2）、步骤（3）操作，直至得到稳定性高的产品。其原理是步骤（3）完成后（经过再固化处理）表面吸附有过量的多价金属离子，再次进入步骤（2）操作时，吸附的多价金属离子可再次与海藻酸一价盐溶液发生凝胶化反应，进一步增厚囊皮凝胶层，这样可以得到不同囊皮厚度的产品。

上述混悬液的制备及成型、成囊、以及再固化、干燥等操作步骤采用常规装置或设备。如无特别提示，操作步骤均为室温条件下进行。步骤（1）或（3）所述多价金属离子包括但不限于Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种，最佳为Ca²⁺。

实施例1

（1） 混悬液的制备及成型：根据表1所示配制混悬液；

表1

上表中质量分数的计算方式是：上表中所有成分的质量总和为分母，每种成分的质量为分子，分子除以分母即得。下面表2~5中的质量分数的含义与此相同；

上述成分中，固态有效成分:稀释油=5:1（质量比）。固态有效成分即黑枣提取物，稀释油为大豆油。将上述材料在70℃下，用小型粉末混合机混匀后，冷却至室温，将得到的类固体混悬液挤出成条状，定量切割后用包衣锅搓圆成为球体，直径10毫米，均一性好；

（2）成型后的混悬液成囊：配制0.2%质量浓度的海藻酸钠水溶液（2克超高粘度规格的海藻酸钠溶解在998毫升去离子水中），将（1）步骤得到的球体依次放入搅拌（100转/分）状态下的成囊液（海藻酸钠水溶液）中，持续搅拌30分钟，搅拌中进行凝胶化反应，形成包裹混悬液球体的雏形海藻酸盐软胶囊；

市售的海藻酸钠是根据其1%水溶液的粘度来进行销售的，根据粘度分为超低、低、中、高、超高粘度规格，下同；

（3）雏形海藻酸盐软胶囊的干燥：过滤收集上述软胶囊，用水洗去软胶囊表面多余的海藻酸钠，再浸泡入质量浓度为30%的氯化钙水溶液中（30克氯化钙溶解在70克水中）进一步固化10小时，得到的软胶囊在室温下晾干24小时，得到圆形的黑枣提取物海藻酸钙软胶囊成品。

实施例2

（1）混悬液的制备及成型：根据表2所示配制混悬液；

表2

上述成分中，固态有效成分:稀释油=3.2727:1（质量比），将上述材料在室温下用小型粉末混合机混匀后，将得到的类固体混悬液从直径为10毫米的管道内挤出，用切刀在管道出口处将挤出的类固体混悬液切成长10毫米的圆柱体；

（2）成型后的混悬液成囊：配制10%质量浓度的海藻酸钾水溶液（100克超低粘度规格的海藻酸钾溶解在900毫升去离子水中），将（1）步骤切好的圆柱体混悬液直接滴落到成囊液（海藻酸钾水溶液）中，滴距（成囊液液面与切刀位置距离）为5厘米，成囊液搅拌速度为100转/分，持续搅拌30分钟，搅拌中进行凝胶化反应，形成包裹圆柱体混悬液的雏形海藻酸盐软胶囊；

（3）雏形海藻酸盐软胶囊的干燥：过滤收集上述软胶囊，用水洗去软胶囊表面多余的海藻酸钾，60℃下干燥6小时得到圆柱形黑枣提取物海藻酸钙软胶囊成品。

实施例3

（1）混悬液的制备及成型：根据表3所示配制混悬液；

表3

上述成分中，固态有效成分:稀释油=1.4375:1（质量比），将上述材料在70℃下用小型粉末混合机混匀后，将得到的混悬液装入小型滴丸机中并保持70℃，滴丸机滴头内径为5毫米；

（2）成型后的混悬液成囊：配制3%质量浓度的海藻酸铵水溶液（30克超低粘度规格的海藻酸铵溶解在970毫升去离子水中），将（1）步骤得到的混悬液通过滴丸机滴入搅拌（100转/分）状态下的成囊液（海藻酸铵水溶液）中，持续搅拌2分钟，搅拌中进行凝胶化反应，形成包裹球体混悬液的雏形海藻酸盐软胶囊；

（3）雏形海藻酸盐软胶囊的干燥：过滤收集上述软胶囊，用水洗去软胶囊表面多余的海藻酸铵，再浸泡入质量浓度为10%的氯化钙水溶液中（10克氯化钙溶解在90克水中）进一步固化2分钟，得到的软胶囊在室温下晾干24小时得到圆形的黑枣提取物海藻酸钙软胶囊半成品；

将上述半成品依次放入3%质量浓度的成囊液中再次成囊，然后进行再固化、干燥处理，即重复步骤（2）步骤（3）各一次，最终得到直径为6毫米圆形的黑枣提取物海藻酸钙软胶囊成品。

实施例4

（1）混悬液的制备及成型：根据表4所示配制混悬液；

表4

上述成分中，固态有效成分:稀释油=0:1（质量比），将上述材料在70℃下用小型粉末混合机混匀后，将得到的粘稠混悬液从直径为10毫米的管道内挤出；

（2）成型后的混悬液成囊：配制5%质量浓度的海藻酸钠水溶液（50克超低粘度规格的海藻酸钠溶解在950毫升去离子水中），将（1）步骤中的管道出口插入成囊液（海藻酸钠水溶液）液面以下，成囊液搅拌速度为60转/分，混悬液从管道挤出并在管道口用切刀将混悬液切成直径为10毫米，长度为10毫米的圆柱体，混悬液圆柱体直接分散在成囊液中，持续搅拌20分钟，搅拌中进行凝胶化反应，形成包裹圆柱体混悬液的雏形海藻酸盐软胶囊；

（3）雏形海藻酸盐软胶囊的干燥：过滤收集上述软胶囊，用水洗去软胶囊表面多余的海藻酸钠，再浸泡入质量浓度为30%的氯化钙水溶液中（30克氯化钙溶解在70克水中）进一步固化10小时，得到的软胶囊在室温下晾干24小时得到圆柱形的薄荷醇海藻酸铁软胶囊成品。

实施例5

（1）混悬液的制备及成型：根据表5所示配制混悬液；

表5

其中上述成分中，固态有效成分:稀释油=4.8:1（质量比），将上述材料在70℃下用小型粉末混合机混匀后，冷却至室温，将得到的类固体混悬液挤出成条状，定量切割后用包衣锅搓圆，直径10毫米，搓圆完毕后在包衣锅内在转动状态下喷洒少量质量浓度为30%的氯化钙水溶液（30克氯化钙溶解在70克水中），喷洒量以球体不发生变形、水溶液均匀吸附在球体表面为准。

步骤（2）、步骤（3）同实施例1，得到圆形的黑枣提取物海藻酸钙软胶囊成品。

实施例6

混悬液配制同实施例5，不同之处在于包衣锅内搓圆完毕后喷洒氯化钙细粉，喷洒量以球体表面均匀吸附少量氯化钙粉末为准。

步骤（2）、步骤（3）同实施例1，得到圆形的黑枣提取物海藻酸钙软胶囊成品。

Claims (6)

1.一种包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

（1）功能作用物混悬液的制备及成型：将功能作用物粉末与稀释油用搅拌混合的方式制作成混悬液，得到的混悬液通过模具或者滴落的方式成型，混悬液中加入粉末状态的水溶性多价金属离子，或者水溶性多价金属离子用粉末或者水溶液的方式吸附在成型后的混悬液表面；

（2）成型后的混悬液成囊：将（1）步骤形成的混悬液加入搅拌，转速60~400转/分状态下的海藻酸一价盐水溶液中，进行凝胶化反应2~30分钟，成为包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的雏形，根据使用的海藻酸盐分子量不同，海藻酸一价盐水溶液的质量浓度为0.2%~10%；

（3）海藻酸盐雏形软胶囊的干燥：将雏形海藻酸盐软胶囊过滤收集，用水洗去表面多余的海藻酸盐，在室温下通风晾干，或者在不高于60℃温度下加热干燥，得到软胶囊成品；

所述多价金属离子是能与海藻酸一价盐反应而形成不溶性凝胶的金属离子，选自Ca²⁺、Ba²⁺、Mg²⁺、Sr²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Al³⁺中的一种或者多种；

所述海藻酸一价盐为水溶性海藻酸盐，选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵的一种或者多种；

所述功能作用物粉末与稀释油的质量比在0~5:1。

2.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：在步骤（1）所述混悬液中添加助悬剂及润湿剂，或者不添加助悬剂及润湿剂；

所述助悬剂为提高混悬液粘度的物质，选自单硬脂酸甘油酯、蜂蜡，添加质量分数为0~10%；

所述润湿剂选自卵磷脂、斯盘系列，添加质量分数为0~3%。

3.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述混悬液中添加粉末状的多价金属离子作为与海藻酸一价盐的交联剂，其添加质量分数为混悬液体系的3~30%；或者将粉末状、溶液状的多价金属离子吸附到成型后的混悬液表面，吸附方式采用喷洒或涂抹的方式。

4.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述混悬液加入海藻酸一价盐水溶液选自下述方式：形成液滴后滴落至海藻酸一价盐水溶液中，挤出或切割后搓圆放入海藻酸一价盐水溶液中，挤出或切割后直接滴落至海藻酸一价盐水溶液中，在海藻酸一价盐水溶液内挤出或切割，模具压制成型后放入海藻酸一价盐水溶液中。

5.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的雏形软胶囊过滤收集并水洗后，再在质量浓度为10%~30%的多价金属离子水溶液中进一步固化海藻酸盐软胶囊表面不少于2分钟，提高海藻酸盐凝胶膜的离子交联度。

6.根据权利要求1所述包裹功能作用物混悬液的海藻酸盐软胶囊的制备方法，其特征在于：步骤（3）完成后重复进行步骤（2）、步骤（3）操作，加固囊皮。