NO157246B - Mikroinnkapslingsprosess. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår mikroinnkapslingsprosesser og nærmere

bestemt en fremgangsmåte til innkapsling av fine dråper av en hydrofil væske i en hydrofob kontinuerlig fase.

Det har tidligere vært foreslått å fremstille mikrokap-

sler inneholdende vandige aminoppløsninger ved emulgering av den vandige oppløsning i en organisk væske ved hjelp av et egnet overflateaktivt middel og dannelse av en polymermembran rundt dråpene ved grenseflatepolymerisering. Det er f.eks. blitt fore-

slått å tilsette sebacoyl-, succinoyl-, adipoyl-, ftaloyl-, tereftaloyl- eller citroylklorid eller ravsyreanhydrid til den kontinuerlige fase for å danne en polyamidmembran. Når disse mikrokapsler er dannet, er det ofte ønskelig å skifte den kontinuerlige fase av hydrofob væske ut med en hydrofil væske, spe-

sielt vann. Dette utføres vanligvis ved dekantering eller sen-trifugering for å fjerne mesteparten av den hydrofobe væske,

hvoretter mikrokapslene vaskes og dispergeres på ny en rekke ganger i en hydrofil væske som inneholder store mengder overflateaktivt middel.

Ved de fremgangsmåter som har vært foreslått ifølge tek-

nikkens stand, har man tatt visse forholdsregler for å unngå sammenhopning eller agglomerering av mikrokapsler, spesielt i det trinn av fremgangsmåte hvor fasen skiftes ut og kapslene ligger tett sammen, og hvor f.eks. frie syrekloridgrupper i polymermembranen i ert kapsel kan utføre en kondensasjonsreaksjon med f.eks. gjenværende frie aminogrupper i polymermembranen i en annen kapsel for på denne måte å danne kjemiske bindinger mellom kapslene, eller hvor gjenværende syreklorid eller -anhydrid i reaksjonsmediet kan utføre en kondensasjonsreaksjon med gjen-

værende, frie aminogrupper på to eller flere nabokapsler.

For mange anvendelser av kapslene er en agglomerering

eller sammenklumpning av kapslene sterkt uønsket, og man har forsøkt å sikre at polymerisasjonsreaksjonen blir fullstendig,

slik at der unngås enhver mulighet for dannelse av kapselagglo-merater.

GB patentsøknad 2 040 863 beskriver en fremgangsmåte til fremstilling av mikrokapsler inneholdende en vandig oppløsning av et hydrofilt protein inneholdende en flerhet av frie amingrupper. Denne fremgangsmåte omfatter å danne en emulsjon av den vandige proteinoppløsning som dispers fase i et hovedsakelig ikke-polært oppløsningsmiddel som den kontinuerlige fase,

og å tilsette en oppløsning av en forbindelse som inneholder en flerhet av grupper som er, i stand til å reagere med amingrupper for å danne en polymer, spesielt et polyamid, til emulsjonen.

Når man arbeider i henhold til de instruksjoner som er gitt i den nevnte patentsøknad, er det mulig å oppnå satser av mikrokapsler hvor liten eller ingen sammenhopning har funnet sted. Ved utførelsen av fremgangsmåten må man imidlertid utøve stor påpasselighet, og der har derfor vært gjort forsøk på å finne en tilfredsstillende og konsekvent måte å hindre eller beherske sammenhopning av kapslene på.

Oppfinnelsen skaffer en fremgangsmåte til mikroinnkapsling av en vandig aminoppløsning ved emulgering av den vandige oppløsning i en organisk i væske og dannelse av en polymermembran rundt de små dråper 1 ved grensflatepolymerisering ved omsetning med et flerbasisk syreklorid eller -anhydrid, karakterisert ved at polymeriserinqsreåksionen avsluttes ved innføring av vann i reaksjonsmediet for omsetning med og ødeleggelse av gjenværende syreklorid- eller -anhydridgrupper.

Vann kan innføres i reaksjonsmediet på en hvilken som helst ønsket måte som sikrer intim berøring mellom vannet og det syreklorid eller -anhydrid som er oppløst i den hydrofobe fase av emulsjonen, eller med syreklorid- eller -anhydridgrupper som er igjen i kapslenes^ polymermembran.

Vannet innføres fortrinnsvis i reaksjonsmediet ved tilsetning av en oppløsning av vann i en organisk væske til reaksjonsmediet, idet oppløsningen er hovedsakelig fullstendig blandbar med emulsjonens hydrofobe fase.

Den organiske væske tjener som bærer for innføring av vann i den hydrofobe fase av emulsjonen, hvor det hovedsakelig øyeblikkelig reagerer med syrekloridet eller -anhydridet og således gjør dette ute av stand til å ta del i ytterligere reaksjoner. Når kapslene bringes tett sammen, f.eks. når den hydrofobe væske helles av, vil der således ikke være noen gjenværende syreklorid- eller -anhydridgrupper tilgjengelige som kan ta del i ytterligere reaksjoner med amingruppene.

Den organiske væske er fortrinnsvis en lavere alifatisk alkohol med opptil 5 karbonatomer pr. molekyl, men den kan være en hvilken som helst væske som er i stand til å oppløse vann i tilstrekkelig mengde til å nøytralisere alle syreklorid- eller -anhydridgruppene og gi en oppløsning som er blandbar med emulsjonens hydrofobe fase. Oppløsningsmiddelet bør fortrinnsvis oppløse vann i en mengde på minst 1% og fortrinnsvis minst 3%.

Når en alkohol anvendes som bærer/oppløsningsmiddel, er det i noen tilfeller funnet at veggene av kapslene er noe sterk-ere enn hva som fåes når reaksjonen ikke avsluttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Det antas at dette kan skyldes en viss grad av esterdannelse ved omsetning mellom alkoholen og de frie syreklorid- eller -anhydridgrupper.

Alkoholer som foretrekkes for bruk i fremgangsmåten, er metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol og n-amyl-alkohol.

Andre væsker som kan anvendes ved fremgangsmåten, er f.eks. de forskjellige blandinger av oppløsningsmidler som vanligvis anvendes ved innføring av vann i organiske oppløsnings-midler i slike fremgangsmåter som fluorometriske analyser eller bestemmelser. Blant slike oppløsningsmiddel-blandinger kan nev-nes de materialer som selges under handelsnavnene "Pico-fluor 30" og "Instagel". "Pico-fluor 30" menes å være basert på pseudokumen, og "Instagel" er basert på en blanding av dioksan og naftalen.

Som et alternativ til å innføre vann i blanding med en organisk væske er det mulig å innføre vann i blanding med en gass forutsatt at gassen kan føres inn i væsken i tilstrekkelig findelt form. Fuktig luft kan f.eks. føres inn i væsken gjennom en luftsten eller gjennom en rører med organer til inn-føring av luft.

Det er funnet at der etter avsluttet omsetning ikke er behov for anvendelse av kompliserte fremgangsmåter for separer-ing av kapslene fra den hydrofobe fase. Alt som er nødvendig er å helle av oppløsningsmiddel-fasen og f.eks. frasile kapslene på en duk. Deretter kan kapslene, om ønskelig, rett og slett tørkes ved at en luftstrøm føres gjennom kapslene på duken, men også andre fremgangsmåter som f.eks. frysetørking kan anvendes hvis det skulle være ønskelig. Under denne tørke-prosess kan hydrofob væske som måtte være absorbert i kapslene, fjernes fra disse. Tørking kan også utføres for fjerning av vann fra det indre av kapslene for på denne måte å redusere densiteten av kapslene. Når;kapsler som er tørket på denne måte, anbringes i vann, vil de raskt rehydratisere og være klar for bruk. Etter tørking av kapslene kan der foreligge en viss sammen-bakning som skyldes fysisk binding mellom kapslene, og denne binding kan brytes opp ved omrøring av kapslene. Der er imidlertid ingen sammenhopning av kapslene som følge av kjemisk binding, med mindre en viss grad av sammenhopning er ønskelig for visse anvendelser av kapslene.'

Da reaksjonen avsluttes hovedsakelig øyeblikkelig, vil det forståes at det er mulig å modifisere fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved å redusere volumet av den reagerende masse på

en slik måte at kapslene tvinges nærmere sammen til et stadium hvor en ønsket grad av sammenhopning vil finne sted, og avslutte reaksjonen på dette stadium'. Hvis det f.eks. er ønskelig å fremstille klumper av sammenhopede kapsler med en bestemt dia-meter, kan der bevirkes en avslutning av polymerisasjonsreaksjonen for oppnåelse av dette mål.

Skjønt fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes

på en hvilken som helst mikroinnkapslingsprosess som omfatter en grenseflate-polymeriseringsreaksjon mellom et amin og et syreklorid eller -anhydrid, er fremgangsmåten særlig anvende-lig i forbindelse med den fremgangsmåte som er beskrevet i GB patentskrift 2 040 863, hvor mikrokapslene først og fremst er beregnet som fiskefor eller skal inneholde legemidler e.l.,

idet det da er mulig å sikre at enkeltkapsler av ønsket stør-relse kan oppnås på en meget enkel måte uten omfattende forholdsregler mot sammenhopning.

Mikrokapsler som er fremstilt ved avslutning av fremgangsmåten ifølge GB patentskrift 2 040 863 i henhold til den fore-liggende oppfinnelse, har alle fordelene ved kapslene ifølge den tidligere søknad, men har forskjellige ytterligere fordeler. Der er således ikke lenger behov for en spesiell faseutskiftningsoperasjon med gjentattJ vasketrinn, selv om en viss vasking kan være ønskelig for å fjerne spor av overflateaktivt middel.

Som følge av fraværet av en faseutskiftningsoperasjon, er der

liten risiko for at kapslene skal briste som følge av endringer i det osmotiske trykk, og der er intet behov for å fjerne et overflateaktivt middel som anvendes i faseutskiftningsopera-

sjonen. Som følge av den reduserte risiko for sammenhopning,

er det mulig å redusere mengden av hydrofob væske som anvendes i fremgangsmåten. Forholdet mellom hydrofob væske og vandig fase kan reduseres helt ned til 2:1 eller enda lavere.

De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen.

I eksemplene 1-6 ble der anvendt en diettblanding inne-

holdende homogenisert torskerogn, vannoppløselig fiskemel, for-støvningstørket eggehvite og glycerol i forholdet 10:1:1:1.

Eksempel 1

13,5 g egglecitin ble oppløst i 2.200 ml cykloheksan

under omrøring med en hurtigrører. Røringen ble fortsatt mens 700 g av diettblandingen ble tilsatt, og blandingen ble homo-

genisert ved ytterligere blanding i 6 min for fremstilling av en emulsjon. 10 ml succinoyldiklorid i 800 ml cykloheksan ble tilsatt, og reaksjonen ble tillatt å fortsette i 10 min. En opp-løsning av 1 g kolesterol og 4 g egglecitin i 210 ml cykloheksan ble deretter tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 3 min. 200

ml av en 3 %'s oppløsning av vann i etanol ble deretter tilsatt,

og omrøringen fortsatte i ytterligere 2 min. Oppløsningsmid-

delet ble helt av, og kapslene ble utsatt for en frysetørke-operasjon. Der ble oppnådd tørkede kapsler av god kvalitet og uten sammenhopning i et utbytte på 270 g. De tørkede kapsler rehydratiserte i sjøvann eller ferskvann uten å briste.

Eksempel 2

Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at oppløsningen av kolesterol og egglecitin inneholdt 1 g kolesterol og 2,66 g lecitin i 190 ml cykloheksan og ble tilsatt i en mengde på 190

ml.

Lignende gode kapsler ble oppnådd.

Eksempel 3

Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at emulgeringen ble

stanset etter 2 min og startet igjen med en større hastighet med en rotor med mindre blader.

Lignende gode kapsler ble oppnådd, men de var mindre og hadde lavere densitet enn de kapsler som ble oppnådd i eksempel 1. Dette skyldtes sannsynligvis at absorbert cykloheksan som stammer fra de endrede emulgeringsbetingelser, var blitt fjernet under frysetørkeoperasjonen.

Eksempel 4

Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at emulgeringsperi-oden ble redusert til 5 min, mens der ble anvendt en større hastighet og en mindre rotor.

Lignende gode kapsler av noe mindre størrelse enn de som ble oppnådd i eksempel 1, ble oppnådd.

Eksempel 5

Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at den mengde cykloheksan som ble anvendt ved fremstilling av emulsjonen, ble redusert til 1500 ml, den mengde cykloheksan som ble innført med syren, ble redusert til 500 ml og reaksjonstiden ble for-lenget til 9 min.

Lignende gode kapsler ble oppnådd.

Eksempel 6

1 g kolesterol og 4 g egglecitin ble oppløst i 2010 ml cykloheksan i et 5i 3 ' s beger med omrøring ved hjelp av en hurtigblander. 700 g diettblanding ble tilsatt, og blandings-operasjonen ble fortsatt i 5 min for homogenisering av blandingen og fremstilling av en emulsjon. 10 ml succinoylklorid i 800 ml cykloheksan ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble fortsatt i 8 min. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 200 ml av en 3%'s oppløsning av vann i etanol og blanding i 2 min. Kapslene ble tillatt å bunnfelle, og cykloheksanet ble helt av. De resulterende kapsler kunne frysetørkes med tilfredsstillende resultat og hadde samme gode kvalitet som de som ble fremstilt i eksempel 1.

Eksempel 7

Eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av 1000 g av

en diettblanding bestående av loddeolje, forstøvningstørket eggehvite og forstøvningstørket hemoglobin i vann i et forhold på 4:1:1:14. Diettblandingen ble fremstilt ved at oljen, egge-hviten og hemoglobinet ble bearbeidet til en pasta som deretter

ble -dispergert i vannet.

300 g kapsler av god kvalitet ble oppnådd.

Eksempel 8

Eksempel 7 ble gjentatt bortsett fra at det forstøvnings-tørkede hemoglobin i diettblandingen ble erstattet av forstøv-ningstørket helblod.

Lignende gode kapsler ble oppnådd.

Eksempel 9

Eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av 700 g av en 20%'s vandig oppløsning av storfe-hemoglobin.

Gode kapsler ble oppnådd.

Eksempel 10

200 ml av en 6,25 vektprosents oppløsning av egglecitin

i cykloheksan ble tilsatt 200 ml cykloheksan under omrøring,

og under fortsatt omrøring ble 70 g av en 20 vektprosents opp-løsning av eggehvite i vann tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 5 min for å gi en emulsjon. 1 ml succinoyldiklorid oppløst i 80 ml cykloheksan ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 5 min. 20 ml n-butanol inneholdende 0,4 ml vann ble deretter tilsatt, og etter ytterligere 2 min's omrøring ble oppløsnings-middelet helt av og kapslene underkastet en frysetørkeopera-s j on.

Tørkede kapsler av god kvalitet ble oppnådd. Kapslene kunne rehydratiseres i sjøvann eller ferskvann uten å briste.

Eksempel 11

Eksempel 10 ble gjentatt under anvendelse av 20 ml isopropanol inneholdende 0,2 ml vann istedenfor n-butanol. Lignende resultater ble oppnådd.

Eksempel 12

Eksempel 10 ble gjentatt under anvendelse av 20 ml n-propanol inneholdende 0,6 ml vann istedenfor n-butanol. Lignende gode resultater ble oppnådd.

Eksempel 13

Eksempel 10 ble gjentatt under anvendelse av 20 ml n-amyl-alkohol inneholdende 0,2 ml vann istedenfor n-butanol.

Lignende gode resultater ble oppnådd.

Eksempel 14

Eksempel 10 ble gjentatt under anvendelse av 20 ml etanol

inneholdende 0,6 ml vann istedenfor n-butanol. Lignende gode resultater ble oppnådd.

Eksempel 15

Eksempel 10 ble gjentatt bortsett fra at 0,6 ml vann i

20 ml "Pico-fluor 30" ble anvendt istedenfor vannet i butanol-'

oppløsningen.

Gode kapsler ble oppnådd.

Eksempel 16

Eksempel 10 ble gjentatt bortsett fra at en blanding av

eggehvite og storfe-hemoglobin i et forhold på 1:1 ble anvendt istedenfor ren eggehvite. Dessuten ble der istedenfor oppløs-

ningen av vann i butanol anvendt en oppløsning av 0,6 ml vann i 20 ml "Instagel". Kapsler av god kvalitet ble oppnådd.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til mikroinnkapsling av en vandig aminopp-

løsning ved emulgering av den vandige oppløsning i en organisk væske og dannelse av en polymermembran rundt de små dråper ved grenseflatepolymerisering ved omsetning med et flerbasisk syre- klorid eller -anhydrid, karakterisert ved at polymeriseringsreaksjonen avsluttes ved innføring av vann i reaksjonsmediet for omsetning med oq ødeleggelse av gjenværende syreklorid- eller -anhydridgrupper.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at vann innføres i reaksjons- mediet ved tilsetning av en oppløsning av vann i en organisk væske til reaksjonsmediet, idet oppløsningen er hovedsakelig fullstendig blandbar med emulsjonens hydrofobe fase.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved atder som organisk væske som vann er opplast i, benyttes en alifatisk alkohol med opptil 5 karbonatomer pr. molekyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at der som alkohol benyttes metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, butan-2-ol eller n-amyl-alkohol.

5. Fremgangsmåte somangitt i krav 3, karakterisert ved at reaksjonen avsluttes ved tilsetning av en ca. 3%'s oppløsning av vann i etanol.

6. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at den benyttes til mikroinnkaps1 ing av en vandig oppløsning av hydrofilt protein inneholdende en flerhet av frie amingrupper.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at den vandige aminopp-løsning emulgeres i en organisk væske som omfatter et hoved-sakelige ikke-polært opp 1øsningsmidde1.

8. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at der som syreklorid eller -anhydrid anvendes sebacoy1k1 or id, succinoylk1 or id, adipoy1k1or id. fta1oy1klor id, terefta1oy1k1or id eller citroylklorid resp. ravsyreanhydr id.

9. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at opp1øsningsmidde 1 fasen helles av fra kapslene etter avsluttet omsetning.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at kapslene tørkes etter å væ re separert fra oppløsningsmiddelet.