DK157676B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af basiske ethere af 7-oxo-7h-benzooecaa fluoren - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af basiske ethere af 7-oxo-7h-benzooecaa fluoren Download PDF

Info

Publication number
DK157676B
DK157676B DK048881A DK48881A DK157676B DK 157676 B DK157676 B DK 157676B DK 048881 A DK048881 A DK 048881A DK 48881 A DK48881 A DK 48881A DK 157676 B DK157676 B DK 157676B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
formula
oxo
fluorine
Prior art date
Application number
DK048881A
Other languages
English (en)
Other versions
DK48881A (da
DK157676C (da
Inventor
Jiri Krepelka
Iva Vancurova
Karel Rezabek
Milan Melka
Vojtech Pujman
Stanislava Pokorna
Ruzena Reichlova
Slavjanka Cernochova
Original Assignee
Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spofa Vereinigte Pharma Werke filed Critical Spofa Vereinigte Pharma Werke
Publication of DK48881A publication Critical patent/DK48881A/da
Publication of DK157676B publication Critical patent/DK157676B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157676C publication Critical patent/DK157676C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/24—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 157676 B
Den foreliggende opfindelse angår' en ana 1°91fremgangsmåde til fremstilling af basiske ehtere af 7-oxo'lH-benzo[c]fluoren mec* den almene formel: 5 X 5 ΠγΥτ 15 10 >1 0 hvor Ri er et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe, og Z er en gruppe med den almene formel I* 15 /r2
-(CEL·! - (ID
\r2 20 hvor R2 er en methyl- eller ethylgruppe, og x er et helt tal
på 2 eller 3, eller en gruppe af formlen III
CH3 -CH2-C(CH3)2-CH2-N^ (III) 25 XcH3 eller deres syreadditionssalte med farmaceut i sk anvende 1 i ge uorganiske eller organiske syrer.
30 Farmakologiske resultater.
Stofferne med den almene formel I, hvor og Z har den førnævnte betydning, udviste ved biologiske prøver virkninger, der hæmmede væksten af transplanterede tumorer i labo-35 ratoriedyr og virkninger, der forlængede overlevelsestiden for dyr, der bærer sådanne tumorer. Eksempler på sådanne virkninger er vist i tabel 1-3.
2
DK 157676B
Stoffet 13468 hæmmede endvidere i forsøg in vitro udtalt in- 14 14 korporeringen af radioaktivitet af C-adenin og C-valin i den cellefraktion, der er uopløselig i trichloreddikesyre af Ehrlich ascites tumorer (dvs. overvejende proteiner). I 5 denne henseende var det mere end 10 gange så effektivt som
Tiloron (NSC 143969, 2,7-bis-[2-(diethylamino)ethoxy]fluoren- 9-on). Eksempler på resultater af sådanne undersøgelser er vist i tabel 4. Haamningen af inkorporering af adenin og va-lin i det anvendte system af tumorceller anses for en indi-10 kation af hæmningen af en antitumorøs,cytostatisk virkning. Denne biologiske virkning af forbindelsen 13468 er meget større end virkningen af det ligeartede Tiloron.
Endvidere udviste stoffet 13468 i mus immunundertrykkende virkninger på antistofdannelsen. Et eksempel på sådanne virk-15 ninger er vist i tabel 5. (Samme metode som i meddelelsen fra M.Svorcovå, K. Rezåbek og M. Semonsky i Artzneimittel-Forschung 30 (I), 6, 978-980, (1980)).
En hæmning af dannelsen af immunologiske serumantistoffer med forbindelsen 13468 fremgår af tabellen.
20 På basis af de viste resultater kan der også forventes antitumor og immunundertrykkende virkninger af de førnævnte stoffer hos mennesket.
Forklaringer til tabel 1-3. r> SA = statistisk signifikant forskel fra kontrol ved P = 0,05.
25 K = kontrol
La: La leukæmi hos mus C57B1
La 1210: Leukæmi, der vokser i form af ascites tumorer i hybrid DBA/H-mus
Sa 37: Ascites tumorer i H-mus 30 Kr 2: Faste tumorer, oprindeligt spontane brystkirteladeno= carcinomer i H-mus EST: Ehrlich's fast tumorer i H-mus
DK 157676B
3 Y: Yoshida's ascites tumor i Wistar-rotter 13466: 5-(3-dimethylaminopropoxy)-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren hydrochlorid 13467: 5-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)benzo[c]fluoren 5 hydrochlorid 13468: 5-(2-dimethylaminoethoxy)-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren hydrochlorid.
'ΪΗ 3 * DK 157676Β Η ^ ΚΙ *ϋ -Ρ ·Η Η Ή Η ϋΌ 0) Η (1) Ο Η cn 4Ρ Φ rH H 11 φ Ο t) „ ~ _ ,- r’ > ιμ ·Η ν-<> 'Ο '"Ο '-Ο <“ e ^ ^ £ £ • 7^·^· Η Η CM Γ*ΰ
μ 54 , S (\J Μ Η S fO
>1 Φ 54 Ο ,—I ,—I r—{ i—I H
-d > >i ffl cn ς> Ti -i?_____ tn i •s m m cn i π3 ίΰ Μ 54 > Ο “θ. ο\ο
44 > -Ρ w i—I
-Η +3 “ φ S , 8? å? U? II
cd ο cn -Μ » 55 59 11 μ η g η g ^ ωωΝ 0) 0) Ρ ® Ο ·Η μ tf+lM.y'd__ ο ττπ-:---- g (1)¾ ! 3 Α Η 4-1 Φ "© 54 Μ 4-1 φ , Ο Η tn <ΰ 44 tu μ tu
φ g ο tn ι -Μ- ·Μ· II
μ tn s S η η Η Η Φ (β «. Ρ Φ 4-> Q Π3 4-> 54 .
φ ” 8ι I
Η Φ tn fO »O tO
91 m S"P rl r4 H
co cq fd β «. «ι *
S S H 9 · CM CM CM
2 ° -P -1 Ί H
I ^ tJ «1 Jj ο o o' in tn
1 u-i ^ £ M Η Η H II
^ nj Ίη-Ή -/¾ in in in . α ΦΗ ui m ill I 4-1 H ^ &___________ Φ 43
©. ! μ H j? Ο Ο Ο Ο Ο O
o «\ oo oo m o ιμ .p tn CM ·* CO CM in 0 g otO 4J ---------—— a ή to _ _ __ t£> -μιη OOOO Ο O <
vs >-h o mino in O
^ 1-4 tn CM H rH
co φ O
i—1 Q Tt _______ 44 μ φ Φ 44 tn
44 HO
O lit)
-U 44 H XX X X XX
ra 5 ω h co ra 00 in in 44 ________ cd i ” cn tn fi a v 0 Η Η Ή
Fj Birt «··· ··
M e2-n “ OOO UO
> gϋ g » ___«
i—I M
0 H e < * .
φ 3 J n: >- 43 _t... ........— a E4 Φ 44 44 tn 44 μ 3 o C g Pi Γ. .......-1—1—1- DK 157676Β r <*f '4 as as
, (D ID
α> ω to
M-l HI H
(ΰ Η T3 Ό ”·$ is .
•d Tj ' >
0} Η H
<u o <y CQ ,5 |3 Η H 13 Urt v s> ο Ο -H _ ^ > «η & Λ as as . Φ , sS c\l to U 'd g φ w m £ S u B co CM cm Π3 > δ 0) m OO»1 !T> -—π----- &. :h to Φ p »S ^ s S ^ ύχ~ ' * u sIm > > t · « 5 3H«a * Μ K S — > I jt~- R I M-l d)
Ί-1 (1) id M
O S-l 0 ^ Q) ·§-
rtf M (0 -P
m OH in
(L> ILJ (|1 (I
^ Is - Q) In R g . . _1 . t +J td ·& p 0 · I Η I»
G Q TO P W
(ti *-1—-----
t—I
Q< 0) to & I ^
£ Id 10 H
U gfjg N
4-) 0 P -rj *4
I «Η 4} H O
« w Η h in in 10 4-) Ή« ' ιή Λ h I <D h — a_____:_ A ’ &
H OOOOO
M tn o in o in 0 ο H <3 fO 04 cm win m $ P in o(0 $ g -------------------- 1 6 -H to £ 'd -π o o m 00 i£ · Pi to oincvi in 0 n ; a -8 w . N rt 1 -1 _ -M·™·««—. -- — ----------------- -------- ni u <P 0 P to P ,2 Ο H 3 jj ro h
to -RJ XXX XX
j?*3 η h 00 in in s "ft----- tn -H ° fl β'Β ··· ··
•Η H « O U O OO
β spy * · ® · 44 fl-P g wo)« (o β f< to ^ *H ' 1-.--.,. .1 ——— " -- > 0
P rH
• O «CM
w e J η M >-
3 X
H l·- _1 0) ---:-----
A
5 $
4-) tD P
u p O
« M_ λ TI I Γ I DK 157676» , > σι i o tg w _
flid M td O . <D lo u -H ΌΠ+J+J
μ u u -p φ IW H _ .
o\° Η -Φ ft ... ........— ω H ’ <\$· «<ί“ «Ni" (!)
*a J S? ^ 5¾ S3 3¾ R
^ S o n cm cm co '1
ral! S o h ·* * ω S
-H g ΙΠ Η Η Η H -P
-P Td R
• ®d , P
u <ΰ O ’-i w £. ffl)d j) ni 1—1 M ^
m ^ ig 3 Cx5" 'Hf «*5“ ^ ^ V
^i g δ5 3? ^ S? ^ S? ^ •s.'H-Hj siraNCMinM-w;* (w δ p 6 cmcmoonojm m ^ £ Id H r-H H H rH H H H_ o 0¾ tn 1 1 H_| —ϋ^— — «olo' *xr ^ *S * n > -P^ L 35 35 -3¾ 58 S? S g? 55 - H $0 S OJ7\JOOrOOOtONp
φ id 8 &\§ h 3 I i i I · cn to in n to NN
u h s η o μ o - æS s^jyJ _:_ -p w Λ id) Η H i3 8 ’Ti] ^ ^ <D 44 Φ B P |1ΙΙΙ§-9ηΗΗΗΗΗ P ε *d n Φ σι E & 4J P -¾¾ +> a o Ό 03 M...M... ........ —- Π3 *% «* ·% Qy· r* Pni- m in in nn '
ω^“ Ί * Π * HH
Β W § 3 CM CM CM CM * ‘ W CM
' ^ S Η Ο Η Η Η H CM CM Η HH
P O -P -H - Η H * P +) p φ CO CO CO CO N " * 0» ·, ^ " v* Φ .p ··%·»·· » o O "CM 2- '
Id Φ -p d m·» in·· in·· in »t cohhnh n N
(0 “i i 44 (u ί x?t ·· (Tk ·· Ol ·· » »I I * * " » p i5^a,' m hhhhhhh η h m in in in m in φ — . " —j-- 1 Λ •0-
τ! hS1 OO O OO in OOOOQ QO
R in o in o in cuooooooo iS -R B1 (\1 10 'ί (Ο N CMrO ^^'M-fO CM’*
-P
o(tf Ή ^ -η m oomom mooooooo oo in m n o cm Ninininoinmo
ΙΟΦΟ CM HH H HH H
*=r (3¾ _ Γ0 ---- ' ' " -— -——- ——— " 11
rH
M u φ tn x x x x x xxxxxxxx m >-j Q h to to to ω ιό cm oo o 1 w Ό· "t Ή -p3 Ο Η φ ______ •P Æ Ti ------- in ~ i tn ip S «···· (d -i-) ·Η λ OOOOO O 0 0-0 0 0 oo ’ d -P «···· * ·····** ? "§ M -r-Ι ” (/)(/)</)(/>(/) °· Q. (0 O. Q. o. Q.Q.
H SfiS_ . _____ £ —— ---σ— p ^ cm m cm h S (OH if? > a _j π i_ ui
h- -l CO ^ X
H * j
I—I
0) -. λ -p m E® [a_|_J______
17,.....' ksf' DK 157676B
5 Sk SS SS
. Ό g C O O
h ro 0 IIH
«a*S åå g g Π3 > 4-> ro m *♦ O) m h m o\° i—I Φ -0-1
i—I
ip Φ rd Η T3 ed 3 ’d |ΰ _
φ O H ' V
M Jd Φ / ηΏ g V ^ ££ 3 as as « ss 0) g • H *H · ro CM O in &ΦΜ§ o tn "t ro
- $ SR φ rH Η H iH
ω O ti tn tn ——j--—
Ό· S
0J "Θ. o\o
ύ > -P ~ L
0 -HO)' fi
«w ·μ ¢) o , -H
-Η Λ μ S -μ S ^ ΰ > i i i i u -j.--—: ; 1 Λ « jd“
4? μ 03 Q iH
O Η E Φ , φ <p φ S μ tj _ e -p Π di d>E s μ |ΐ.μ·μ i i i i O tQ ^CQ__________________ S 0) 'ft itJ w u> Ό c« g lp
* -8 -H Xj. C0 HD
h ’Ϊ t* >{> i -mm ro i**i
-P C φ H rH «Η Hl iH
Φ H ^ _____ S —“ μ o o in o ,8 . 5* in in cm o ^ ro cvi h cm m °td ΐ j? ________
* S B
OO -H
“ W o o m o
ro t> *H in If) N O
i—i i—i U) r«4 -P Si____ ιμ μ m φ 0 , δ P HQ ·
m $ 2 X X X X
<p m ro ro in (d rij Ό t n —~ lo ---: 5 8 S 3¾ ΰ 1 S η o · · · > 'a-P ai ·ο.οο ^ Φ !>__tn +} μ td o P i bn > M-4--
CO
r—1 Φ <D 4-J -H 1 _j_i_ -Γ--“Ί—“Ί-1-^Τ)Κ 157676Β 5-1 Σ Σ Σ Σ
Sl s . § 8 κ s
% Η £ ' CO CD
Μ Μ n-i m 0) cd ______ i—I sammmKss^mmm^ ββββββι^^» i—1 tJl a) q ° ‘h -H (D «*x
J 3¾ ^ 3S
.3 HL o w m cn i i π ff o to in σ» γν fd q (o in —' h —* I *3 o\0 mmmssaum " n-m-Ar · * mi um mu wit ι ιΐ.» i n i nm imamamm .^mmaa^maama^m U Η O _
τφ If) '"J
ι—1 · 3¾ _ p ϋ · o? Μ ο ' ι &S8 ° σ» Ji 3 ο ι h q ο Γ"» o' μ· h q > -H m oi ^ cm ^ •rn H pMOH Ββ··Μ·Μΐ»ι»Μβ»· -mm MB i.i.faB πΜΗηη ·>ι«τι·ι 1 S-SS „ „ „ " 17-j η *"x •'x ^x ox S 'pi δζ N 0¾ ciS g ^ ι, <u y ω K) * cm cn co 5 h _P &, 9 0 cn 0 cm cn m χ-* m χ^ 3 5¾ m Οι-l CM — «irrt * . H -
id -r) 5-j «Μ— T |»T n—r--M 111 > im mil I lllBI »UB· Μ I
^1¾ 1 <*X ^ •H H ffi >0 «-x ^x 3¾ 5|j ο ί w co 3¾ δ^Γχδ)
Si M in in -H NK coin com , 5 ό 0 n w η men to cm cox-' 1 pj-H Ό rH'-'CM'—'Ν'-* 00 O -P x “™™ ..... T«"“rtr r,t*' ,’',må ·"......1......“ " ' (—1 . j 3 r—N - - 1 -Η -Η 3¾ λ ro 5¾ in O cn in δ? 3? m cm °SM2 * coo cn ¢0 Μ-Γχ c\icn ^ qj +j rx inn men h id m ^ 00 01 q m η —' w ίχ w ·©. ®
I-1 0 .Tnrlr—...........I _________________ MMB
H Q Q i $ i7 11 in ; ^ S I * 3
Si m ο ίχ ’ rx h cn co o g S * 1 1 in ίχ w cn -POUOO N w (\| v
“.3 H H
tn D · — IBBBUI» ·1ΙΚ·ΒΙΙ·>Ι—Β1ΜΓΙ .Ι··«ΜΙ··Ι,Ι.·» IIB«1 I ........ —
OHS
fd Qj #"x <*x »“x d u σ s? 3? δ? δ? 0 00 mo oo mg 3 $ iDoinocnomo γΗ+5+J Ο O r-i Ίί h oh 't-π
Eld*---cU£--Μ-ϋ--Εΐ-ϋ--^--
M-l S S +J
fd Ό (D
, n d η Φ c
^ (DH Ή C
O U *P M P* r* C
Cn-H 0) ξ 5 5? E 5 d .3 3 &§ -S H S 4 c 11 < 5 3 5 51¾¾ 5 _J_______ , ro
^ t. C
^ rn O ω r-4
, C t- (DO
5 S d 5 ^ 1 ro c ° ^ w
c-ι o ‘ cc Η H
I Γ jT” S *' DK 157676Β (Μ fs 01¾4
M
^3¾ δζ *-
O CM O U O
*P Ο ΚΙ Ό 0) O
H H c -O C
3 C 3 yrf 3 —' ί * · φ i .a U *· !jlrH rfj <-s 8 M Id OJ s' rV no I®10! t £3- ΐ3ΐ3 © °° f I . & u u E? u S' S1 g1 05 S »H fi Ο £ ® ti ® •S $ 0 © I £ 2¾^
M d -P .¾ I*) tø C 13 C
3n £ d 3 2 3 d 3 CD tp Φ £3 id [3 fc«^ H (ti -n d ©l4© §
3 (Ji -C
g c8 ©____- >d ~ •ri rH (Ό vp
in (U
ten d . σ» -H S(l) » S'&p K “ jj +i *· S Q ID V- +* d Μ ί> S fiP ?*£ * δ?© J Θ» H Ό
αΐ^τί 3¾ ο N
M ¢£3 Cn r-H 3 Φ ·η tn ·3 -η «-*
S η d ρ "S
i
H tn“ *“ >S I
ϋδ&ϋΈΐ I r· I fe3
Bi Hl. ' ,$ d ^ ^ S Kl : M w ^ tj ® © -h d © lu -*· •'t h »2 J"2 ? ΪΙ3 f 2 " Si
g UJ -— · -S
9 Φ Cn n -P
^¾.^¾--- ID O S-J -d g) ί) -Η Φ , gi · ffl
m -n 0) U © -H
3 d -H >i. co ^ E -H d ό Φ .o O) ri P i (N i) < © «S H S H « o o o ro o
Mm ord -P <oe ’«tO ro ^ SSS0^ “ - « * ' -r) ω -P Pj H o •i-i m ia J~ d · φ p ; .
rH 00 Qj _———————— -— t li ίο Φ 3 Vi >,·<» tpJQ © η m (ti O ro OHO ·& IS"?? 8SqS-S g Sf ° ra ? 10 % 5 “ti- 3¾ * 3 ro Ό S g S - p tn © § © ——i---—--- 3 ‘9 “ 11¾©s $ %
Μ XX XX
h d O in in HH
© S * ^ i [ill 1 1 10
DK 157676B
Forbindelserne af den almene formel I, hvor R1 og Z har den ovennævnte betydning, fås ifølge opfindelsen ved reaktion af en forbindelse af den almene formel IV
5 vv β1 i ^ Π J < IV >
ΈΓ 0 - M
10 0
hvor R^" har samme betydning som i formel I, og M er et na= trium- eller kaliumatom, med en forbindelse af den almene ^ formel V
R2
Cl - (CH,1 - (V) \r2
20 hvor R og x har samme betydning som i formel II, eller med en forbindelse af formlen VI
CH3
Cl - CH2 - C(CH3)2 - CH2 - (VI) ^ CEL· 25 hvorefter det dannede produkt, isoleret i form af en base, neutraliseres med en farmaceutisk anvendelig uorganisk eller organisk syre til dannelse af det tilsvarende syreadditionssalt.
30
Disse forbindelser af den almene formel V eller af formlen VI anvendes i en mængde på 1 til 3 molær ækvivalenter, og reaktionen udføres enten i et vandfrit medium i et vandfrit 35 indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis en chloreret, aromatisk hydrocarbon ved opløsningsmidlets kogetemperatur eller i et tofaset system bestående af et indifferent med
DK 157676B
11 vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, såsom en aromatisk hydrocarbon, fortrinsvis toluen, og en vandig natriumhydroxid eller kaliumhydroxidopløsning ved reaktionsblandingens kogetemperatur.
5
Forbindelserne af den almene formel IV, hvor R^ og M har den ovennævnte betydning, fås af forbindelserne af den almene formel VII
10 i^yRl II < VII ) R1 15 0 hvor R"*· har samme betydning som ovenfor, ved substitution på det kernestillede hydroxyliske oxygenatom med et alkalime-20 tal ved hjælp af velkendte metoder, i et vandigt eller vandfrit reaktionsmedium.
Reaktionen af forbindelserne med den almene formel IV med forbindelserne af formlen V eller VI udføres også i et vand-25 frit indifferent opløsningsmiddel eller i et tofasesystem bestående af en vandig natriumhydroxid eller kaliumhydroxidopløsning og et indifferent med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel.
30 Passende indifferente opløsningsmidler, der er egnede til udførelse af de to alternative fremgangsmåder, kan vælges blandt aromatiske hydrocarboner, f.eks. benzen, toluen og xylener eller chlorerede opløsningsmidler, som f.eks. di= chlorethan og tetrachlorethan, men anvendelse af toluen βίο 5 ler chlorbenzen til det givne formål er bedst med hensyn til udbyttet af det ønskede produkt.
12
DK 157676B
Reaktionen i det nævnte tofasede system kan også udføres ved anvendelse af faseoverføringskatalysatorer, men en sådan teknik giver ingen væsentlig fordel.
® Reaktionsblandingerne efter reaktionen forarbejdes ved almindelige metoder, der er egnede til de pågældende alkyle-ringsreaktionstyper, afhængende af den valgte fremgangsmåde. P.eks. er fremgangsmåden ifølge E.R. Andrews m.fl., J. Med.
Chem. 17, 882 (1974) bekvem. Det rå reaktionsprodukt renses ved krystallisation af et egnet individuelt opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding og karakteriseres i form af en base eller alternativt behandles det med et ca. 10% overskud af en farmaceutisk anvendelig uorganisk eller organisk syre i et medium af lavere alkohol, fortrinsvis methanol eller ethanol til dannelse af det respektive additionssalt, som til sidst renses ved krystallisation af et passende opløsningsmiddel.
Egnede syrer til fremstilling af nævnte additionssalte er 20 nogle typiske uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, og organiske syrer, f.eks. maleinsyre, vinsyre, methan- og ethansulfonsyre, napsylinsyre, fumarsyre og citronsyre.
25 Udgangsforbindelserne til de førnævnte reaktioner, dvs.
forbindelserne af den almene formel VII, hvor Rx har den ovennævnte betydning, er kendte stoffer, som er let tilgængelige, jf. C.F. Koelsch, J.Org.Chem. 26, 2590 (1961) og J. Krepelka m.fl. Czech.Pat. 200.094, 202.213 og 204.211.
30
En mere detaljeret beskrivelse af fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne af den almene formel I med den ovennævnte betydning af R^ og Z og til fremstilling af deres additionssalte med uorganiske og organiske syrer, er vist i o r de følgende eksempler på en fremgangsmåde, hvilke eksempler dog ikke er begrænsende i nogen henseende for opfindelsen. Smeltepunkterne i eksemplerne blev bestemt på Kofler apparat og er ukorrigerede. Temperaturen er udtrykt i °C.
DK 157676B
13
Eksempel 1.
5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren.
En natriummethylatopløsning, fremstillet ved at opløse 2,76 g (0,12 mol) natrium i 45 ml methanol, behandles med 5 150 ml chlorbenzen og 14,8 g (0,06 mol) 5-hydroxy-7-oxo- 7H-benzo[c]fluoren, og reaktionsblandingen opvarmes gradvis til kogetemperaturen af chlorbenzen under samtidig afdestil-lering af methanol. En opløsning af 13,0 g (0,12 mol). 2-(dimethylamino)ethylchlorid i 30 ml chlorbenzen tilsættes 10 så, og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling og dekomponering med vand fraskilles det organiske lag, ekstraheres med 10% kaliumhydroxidopløsning, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens renses ved krystallisa4* 15 tion af tetrachlormethan-hexan (1:1) til dannelse af 14,8 g (78,3%) af titelproduktet, smeltepunkt 91-93°C.
Eksempel 2.
5- [2- (dimethylamino).ethoxy] -7-oxo-7H-benzo [c] fluoren hydrogenmaleat.
20 En opløsning af 318 mg (1 mmoll 5-[2-(dimethylaminolethoxyj-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren, fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 1, i 5 ml methanol behandles med 127 mg (1,1 mmol) maleinsyre. Efter afkøling til -5°C isoleres det udfældede faste stof ved sugning og krystalliseres af ethanol til dan-25 nelse af titelproduktet, smeltepunkt 119-124°C.
På lignende måde fremstilles 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren napsy= lat, smeltepunkt 85-87°C (ethanol); 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren hydro= 14 chlorid, smeltepunkt 268-269°C (ethanol).
Eksempel 3.
3.9- diethyl-5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo[c] -fluoren hydrochlorid.
5 En natriummethylatopløsning, fremstillet ved at opløse 0,92 g (0,04 mol) natrium i 15 ml methanol, behandles med 50 ml chlorbenzen og 6,04 g (0,02 mol) 3^-diethyl-S-hydroxy-l-oxo-lH-benzo [c]fluoren, og reaktionen udføres på samme måde som beskrevet i eksempel 1, med anvendelse af 4,3 g 10 2-(dimethylamino)ethylchlorid. Den fremkomne rå produktbase (smeltepunkt 88-90°C] opløses i ethanol og syrnes med en ethanolisk saltsyreopløsning. Efter afkøling udfældes et krystallinsk fast stof, scan fraskilles ved sugning og renses ved krystallisation af ethanol til dannelse af 6,2 g (76%) 15 af titelproduktet, smeltepunkt 241-243°C.
På lignende måde fremstilles 3.9- dimethyl-5- [2- (dimethylamino) ethoxy] -^7-oxo—7H-benzo [c] -fluoren hydrochlorid, smeltepunkt 25Q-252°C (ethanol-hexan).
Eksempel 4.
20 5-[2-(diethylamino)ethoxy]-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren hydro= chlorid.
En blanding af 32Q ml toluen og 8Q ml vand indeholdende 13,2 g (0,24 mol), kaliumhydroxid behandles med 9,84 g (0,04 mol) 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo[c]fluoren og 14,9 g (0,088 mol) 25 2-(diethylamino)ethylchlorid hydrochlorid. Reaktionsblanding en opvarmes under tilbagesvaling i 12 timer, og efter afkøling skilles toluenlaget fra det vandige lag og oparbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og 3. Krystallisation af det rå produkt af ethanol giver 13,6 g (89,5%) af

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af basiske ethere af 7-oxo-7H-benzo[c]fluoren med den almene formel I ri'"1 (I’ 0 hvor Ri er et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe, og Z er en gruppe med den almene formel II DK 157676B /*2 "(CH2)-x"N\ (II) R2 5 hvor R2 er en methyl- eller ethylgruppe, og x er et helt tal på 2 eller 3, eller en gruppe af formlen III CH- -CH2"C (CH3) 2-CH2-N^ (III) 10 ^CH3 eller deres syreadditionssalte med farmaceutisk anvendelige, uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel IV 15 1 f\\ ilT <IT >
20 S1 0 - M 0 hvor har samme betydning som i formel I, og M er et natrium- eller kaliumatom, bringes til at reagere med en 25 forbindelse af den almene formel V Cl - (CH9) - < (V) \r2 30 2 hvor R og x har samme betydning som i formel II, eller med en forbindelse af formlen VI /CH3
35 Cl - ch2 - c(ch,)2 - ch2 - tT (VI) \ch3 DK 157676B hvorefter det dannede produkt, isoleret i form af en base, neutraliseres med en farmaceutisk anvendelig uorganisk eller organisk syre til dannelse af det tilsvarende syreadditionssalt. 5
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen af en forbindelse af den almene formel IV, hvor R1 og M har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse af den almene formel V eller VI, anvendt i en mæng^ 1 Ω de på 1 til 3 molære ækvivalenter, udføres i et tofaset system bestående af en vandig natriumhydroxid- eller kalium= hydroxidopløsning og et indifferent, med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis toluen, ved reaktionsblandingens kogetemperatur. 15 20 25 30 35
DK048881A 1980-02-04 1981-02-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af basiske ethere af 7-oxo-7h-benzooecaa fluoren DK157676C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS75380 1980-02-04
CS80753A CS212669B1 (en) 1980-02-04 1980-02-04 Basic esters of the 7-oxo-7h-benzo/c/fluorene and method of preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK48881A DK48881A (da) 1981-08-05
DK157676B true DK157676B (da) 1990-02-05
DK157676C DK157676C (da) 1990-07-16

Family

ID=5340229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK048881A DK157676C (da) 1980-02-04 1981-02-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af basiske ethere af 7-oxo-7h-benzooecaa fluoren

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4661297A (da)
JP (1) JPS56122335A (da)
AR (1) AR227171A1 (da)
AT (1) AT368127B (da)
BE (1) BE887327A (da)
CA (1) CA1148567A (da)
CH (1) CH647227A5 (da)
CS (1) CS212669B1 (da)
DE (1) DE3102597A1 (da)
DK (1) DK157676C (da)
ES (1) ES8200633A1 (da)
FI (1) FI73664C (da)
FR (1) FR2475038B1 (da)
GB (1) GB2068374B (da)
SE (1) SE453186B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS212669B1 (en) * 1980-02-04 1982-03-26 Jiri Krepelka Basic esters of the 7-oxo-7h-benzo/c/fluorene and method of preparation thereof
TW201235442A (en) * 2003-12-12 2012-09-01 Sumitomo Chemical Co Polymer and light-emitting element using said polymer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) * 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
US3350405A (en) * 1964-10-16 1967-10-31 Sterling Drug Inc Amino-lower-alkoxy-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ones and 10, 11-dihydro derivatives thereof
IL33573A (en) * 1968-12-30 1973-10-25 Richardson Merrell Inc Bis-basic ethers and thioethers of fluorenone,fluorenol and fluorene
US3707471A (en) * 1970-04-27 1972-12-26 Richardson Merrell Inc Fluoranthene bis-basic ethers and thioethers
DE2123992C3 (de) * 1971-05-14 1981-03-19 Richardson-Merrell Inc., New York, N.Y. 3,9-Bis-äther des Fluoranthens und deren Herstellung
US4169897A (en) * 1972-12-21 1979-10-02 Richardson-Merrell Inc. 2,7-bis-basic ethers of 9-phenanthrol and 9-loweralkoxy phenanthrol
US3869496A (en) * 1972-12-21 1975-03-04 Richardson Merrell Inc 2,7-bis-basic esters and ethers of 9-benzylidenefluorence
US3892776A (en) * 1974-03-08 1975-07-01 Richardson Merrell Inc N-oxides of bis-basic tricyclic ethers
CS212669B1 (en) * 1980-02-04 1982-03-26 Jiri Krepelka Basic esters of the 7-oxo-7h-benzo/c/fluorene and method of preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE3102597C2 (da) 1990-07-05
AT368127B (de) 1982-09-10
US4661297A (en) 1987-04-28
FR2475038B1 (fr) 1985-06-28
ATA15981A (de) 1982-01-15
BE887327A (fr) 1981-05-14
CH647227A5 (de) 1985-01-15
FI73664B (fi) 1987-07-31
ES499696A0 (es) 1981-12-01
SE453186B (sv) 1988-01-18
GB2068374B (en) 1983-06-02
GB2068374A (en) 1981-08-12
FI73664C (fi) 1987-11-09
CA1148567A (en) 1983-06-21
JPS636059B2 (da) 1988-02-08
DE3102597A1 (de) 1982-01-07
JPS56122335A (en) 1981-09-25
FR2475038A1 (fr) 1981-08-07
AR227171A1 (es) 1982-09-30
FI810303L (fi) 1981-08-05
CS212669B1 (en) 1982-03-26
SE8100616L (sv) 1981-08-05
ES8200633A1 (es) 1981-12-01
DK48881A (da) 1981-08-05
DK157676C (da) 1990-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3313849B1 (en) New hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2734418C2 (ru) Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US11629135B2 (en) Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
EP2934145B1 (en) Histone demethylase inhibitors
US6235771B1 (en) Anilide derivative, production and use thereof
CN111433197A (zh) 血浆激肽释放酶抑制剂及其盐的固体形式
TW201004958A (en) Oxazolidinone derivatives having a fused ring
JP4951348B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス複製阻害剤としてのモルホリニル含有ベンゾイミダゾール
JP6471103B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体のベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンモジュレータ
EP2108642A1 (en) Jak inhibitor
CN110526930B (zh) 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
CA2986640A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
RO122202B1 (ro) Derivaţi de pirimidină, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora ca inhibitori ai sintezei oxidului nitric
JP2012507512A (ja) アミロイドβのモジュレーター
US20150175608A1 (en) Novel 4-substituted 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
EP3359544B1 (en) Novel modified macrocyclic compounds
EA012280B1 (ru) Новые производные тетрагидропиридотиофена
TW201010984A (en) 5-alkynyl-pyrimidines
JP2016535043A (ja) キナゾリンベースの呼吸器合胞体ウイルス阻害剤
MX2011000081A (es) Proceso para la preparacion de derivados de benzoimidazol-2-il pirimidina.
DK157676B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basiske ethere af 7-oxo-7h-benzooecaa fluoren
JP5201694B2 (ja) アゼチジン化合物およびその医薬用途
EP3549930B1 (en) Novel ester compound and pin1 inhibitor, inflammatory disease therapeutic, and colon cancer therapeutic in which said ester compound is used
CN115466258A (zh) Atr抑制剂及其用途
WO2018160967A1 (en) Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase