DE3102597A1 - Basische aether des 7-oxo-7h-benzo(c)fluorens, ihre herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Basische aether des 7-oxo-7h-benzo(c)fluorens, ihre herstellung und pharmazeutische mittel

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Description

SPOFA spojene podniky pro zdravotnickou vyrobu 13o oo Prag 3, CSSR
Basische Äther des 7-Oxo-7H-benzoje]fluorens, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft basische Äther des 7-Oxo-7H- -benzo [elfluorens der allgemeinen Formel I
RJ
0 - Z
(D
233-(S9842)-SF-Sl
1/0386
310259?
in der bedeuten:
R1 H, CH3 oder C3H5
und
Z eine Gruppe der Formel
\ 2
mit R2 = CH3 oder C3H5
und
χ = 2 oder 3,
oder eine Gruppe der Formel
CH.
CH2 - C(CH3)2 ~ CH2
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen I...J insbesondere pharmazeutisch geoigneten Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R
und Z wie oben sind erfindungsgemäß aus Verbindungen der
130061/0386
102597
allgemeinen Formel II
(II)
O - M
mit R wie oben und M = Na oder K
durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
01 - (GH2)X -H
(III)
mit R und χ wie oben
oder mit einer Verbindung der iormel IV
Cl
- CH2 - C(CH3)2 - CH2 -
CH.
(IV)
zugänglich, wobei die Verbindungen der Formel III bzw. IV in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten verwendet werden und die Umsetzung entweder in wasserfreiem Medium in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoff, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder in einem Zweiphasen-
/0388
102597
system aus einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einer wässerigen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit R und M wie oben werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel V
(V)
OH
1
mit R wie oben
durch Ersatz des Wasserstoffatoms der kerngebundenen Hydroxylgruppe durch ein Alkalimetall nach bekannten Verfahr-en in einem wässerigen oder wasserfreien Medium hergestellt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der Formel III oder IV wird ebenfalls entweder in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel oder in einem Zweiphasensystem aus einer wässerigen Natriumhydroxid- oder Kaliuinhydroxidlösung und einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt.
f ρ
Als inerte Lösungsmittel eigenen sich für beide genannten alternativen Verfahrensweisen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylole oder chlorierte Lösungsmittel wie ζ. B. Dichloräthan und Tetrachloräthan; besonders geeignet ist die Verwendung von Toluol oder Chlorbenzol ±m Hinblick auf die Produktausbeute .
Die Umsetzung im Zweiphasensystem läßt sich ferner unter Verwendung von Phasenübertragungskatalysatoren durchführen, jedoch bietet diese Verfahrensweise keinen wesentlichen Vorteil.
Die Reaktionsgemische werden nach erfolgter Umsetzung nach für die angeführten Alkylierungsreaktionen üblichen Verfahren,je nach der gewählten Durchführungsform der Umsetzung, aufgearbeitet. Ein geeignetes Verfahren beruht z. B. auf der Methode von E.R. Andrews et al., J.Med.Chem. V7 (1974), 882. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Kristallisation aus einem geeigneten einheitlichen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch gereinigt; das Produkt wird in Form der Base charakterisiert oder durch Einwirkung eines 10 %igen Überschusses einer anorganischen oder organischen und insbesondere einer pharmazeutisch geeigneten Säure im Medium eines niederen Alkohols, vorzugsweise von Methanol oder Äthanol, in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt, das zuletzt durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.
Als Säuren für die Herstellung der Additionssalze sind aus pharmazeutischer Sicht einige typische anorgani-
J>
130061/0306
sehe Säuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren wie z. B. Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure,2-Haphthalinsulfonsäure, Fumarsäure und Citronsäure besonders geeignet.
Die für die oben angeführten Reaktionen erforderlichen Ausgangssubstanzen, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel V, sind bereits bekannt 'vgl CF. Koelsch, J. Org.Chem. _26 (1961), 2590 und die CS-PS "en 200.094, 202.213 und 204.211) und präparativ leicht zugänglich.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren ist in den folgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert, die jedoch nicht einschränkend sind. Die angegebenen Schmelzpunkte der Verbindungen wurden auf der Koflerbank bestimmt und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
5- [2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-VH-benzo fcjfluoren
Eine durch Auflösen von 2,76 g (0.12 mol) Natrium in 45 ml Methanol hergestellte Natriummethylatlösung wird mit 150 ml Chlorbenzol und 14,8 g (0,06 mol) 5-Hydroxy- -7-oxo-7H-benzo fcj f luoren versetzt; das Reaktionsgemisc-n wird allmählich bis zur Siedetemperatur dps Chlorbenzols unter gleichzeitigem Abdestillieren von MuLhanol erwärmt, wonach eine Lösung von 13,0 g (0,12 mol) 2-(Dimethylamine)-äthylchlorid in 30 ml Chlorbenzol zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt wird. Nach dem Abkühlen und Zersetzung des Reaktionsgemischs mit Wasser wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer
10 %igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Tetrachlormethan-Hexan-Gemisch (1:1) umkristallisiert; es werden 14,8 g (78,3 %) des obigen Produkts erhalten. F. 91-93 °C.
Beispiel 2
5- [2- (Dimethylamine) äthoxy] -7-oxo-7H-benzo [cjf luoren- -hydrogenmaleinat
Eine nach Beispiel 1 hergestellte Lösung von 318 mg (1 mol) 5- J~2- (Dimethylamino) äthoxy] -7-oxo-7H-benzo (c] f luoren in 5 ml Methanol wird mit 127 mg (1,1 mol) Maleinsäure versetzt. Nach Abkühlen auf -Γ·> C scheidet sich aus der Lösung ein Feststoff aus, der abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert wird, worauf das obige Maleinat erhalten wird. F. 119-124 °C.
In analoger Weise sind:
5- [2- (Dimethylamino) äthoxy] -7-oxo-7H-benzo[cJ f luoren- -napsilat; F. 85-87 0C (Äthanol) und
5- [2- (Dimethylamino) äthoxy] -7-oxo-7H-benzo [cT] f luoren-hydrochlorid; F. 268-269 °C (Äthanol) erhältlich.
Beispiel 3
3. 9-Diäthyl-5-[2-(Dimethylamino) äthoxy] -7-oxo-7H-benzo [c]-fluoren-hydrochlorid
Eine durch Auflösen von 0,92 g (0,04 mol) Natrium in 15 ml Methanol hergestellte Natriummethylatlösung wird
1300S1/Ö386
mit 50 ml Chlorbenzol und 6,04 g (0,02 mol) 3.9-Diäthyl- -5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo Jc]fluoren versetzt; die Reaktion wird wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4,3 g 2-(Dirnethylamino)äthylchlorid durchgeführt. Die als Produkt angefallene Base (F. 88-90 °C) wird in Äthanol gelöst und mit einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert; der nach dem Abkühlen ausgeschiedene kristalline Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 6,2 g (76 %) des obigen Produkts. F. 241-243 °C.
In analoger Weise wird 3.9-Dimethyl-5- \l-(dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo[cj fluoren-hydrochlorid erhalten; F. 250-252 °C (Äthanol-Hexan).
Beispiel 4
5-£2-(Diäthylamino)äthoxy] -7-oxo-7H-benzo [c]fluoren-hydrochlorid
Ein Gemisch von 320 ml Toluol und 80 ml Wasser mit 13,2 g (0,24 mol) Kaliumhydroxid wird mit 9,84 g (0,04 mol) 5-Hydroxy-7-oxo-7H-benzo [c]fluoren und 14,9 g (0,088 mol) 2-(Diäthylamino)äthylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h am Rückfluß erwärmt; nach dem Abkühlen wird die Toluolschicht von der wässerigen Schicht abgetrennt und wie in den Beispielen 1 und 3 verarbeitet. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 13,6 g (89,5 %) des obigen Produkts; F. 248-250 °C.
13Ö0S1/0388
In analoger Weise werden erhalten:
3. 9-Dimethyl-5- [j2- (diäthylamino) äthoxyj -7-oxo-7H-benzo [c] fluoren-hydrochlorid; F. 251-253 °C (Äthanol-Hexan);
5- [~3- (Dimethylamino)propoxy]-7-oxo-7H-benzo PcJ fluoren-hydrochlorid; F. 242-244 °C (Äthanol-Tetrachlormethan);
3.9-Diäthyl-S-[2-(diäthylamino)äthoxyj-7-oxo-7H-benzo [cjfluoren-hydrochlorid; F. 190-192 °C (Äthanol-Hexan);
5- [3-(Dimethylamino)-2.2-dimethylpropoxy] -7-oxo-7H-benzo [c]-fluoren-hydrochlorid; F. 216-218 °C (Methanol-Aceton) und
5- j^2- (Dimethylamino) äthoxyj -7-oxo-7H-benzo [c] fluoren-hydro°
chlorid; F. 268-269 °C (Äthanol).
130661/0386
Pharmakologische Ergebnisse
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R und Z wie oben weisen in biologischen Tests im Tierversuch eine wachstumshemmende Wirkung auf implantierte Geschwülste und eine die Überlebenszeit verlängernde Wirkung bei den Tieren mit Geschwülsten auf.
Die Untersuchungen wurden an 5-(3-Dimethylaminopropoxy)- -7-oxo-7H-benzo(_c] fluoren-hydrochlorid (Verbindung A), 5-- [3- (Dimethylamine) -2. 2-dimethylpropoxy] -7-oxo-7H-benzo [c] fluoren-hydrochlorid (Verbindung B) und 5- |2-(Dimethylamino) äthoxy! -7-oxo-7H-benzo [c~j fluoren-hydrochlorid (Verbindung C) durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1-3 angeführt.
Erläuterungen zu den Tabellen 1-3
statistisch signifikante Differenz gegenüber der Kontrolle
bei P = 0,05
Kontrolle
Leukämie LA bei C57B1-Mäusen
in Form eines ascitischen Tumors bei
hybriden DBA/H-Mäusen wachsende Leukämie
Ascitischer Tumor bei H-Mäusen
Krebsscher ascitischer Tumor bei H-Mäusen
Solider Tumor, ursprünglich spontan als Milch-
drüsenadenocarcinom bei H-Mäusen gebildet
Ehrlichscher solider Tumor bei H-Mäusen
Yoshidascher ascitischer Tumor bei Wistar-Ratten
Verbindung A: 5- [3-(Dimethylamino)propoxyl -7-oxo-7H-benzojcjfluoren-hydrochlorid
Verbindung B: 5-j_3-(Dimethylamino)-2 . 2-dimethylpropoxy]-7- -oxo-7H-benzo [c jfluoren-hydrochlorid
Verbindung C: 5- |_2- (Dimethylamino) äthoxyj -7-oxo-7H-benzo [c~J-fluoren-hydrochlorid
K = 210
La: 37:
L 1 2:
Sa
Kr •
HK:
EST
Y.-.
Tab.l. Beeinflussung des Verlaufs transp_J.antierter Tumoren bei Versuchstieren durch Verbindung
Tierart
ί
ι
I		 umor Verab-
reichunc 		\nzahl
der
Dosen		 Einzel
dos IS
(mg/kr)		 Gesamt
dosis
(mg/kg)		 ^pplikations-
tage (nach
Transplanta
tion)		 Tag der
Tumor-
grossen-
bestim-
Bung 		Relative
Tumor
grosse
(% des
Kontroll
werts)		 _ Oberlebens
Tiere nach
plantation
nach geom.
Mittelwert
(%)		 dauer der
Trans-
nach
Median
(%)
(
I
i^tiüs 		LA S.C. Ix 200 200 3 - - — 113
HK 8.C. 8x 50 400 5-10.12,13 14 66 121
p.o. 8x 50 400 5-10.12,13 14 82 131
p.o. 8x 100 800 5-10.12,13 14 76 112
Ratte Y «.c. 5x 50 250 1-5 «, 177
P.O. 5x 100 500 ■ 1-5 — 135
Tab.2. Beeinflussung des Verlaufs transplantierter Tumoren bei Versuchstieren durchverbindung B
Tierar I
t
I		 Tumor Y Verab- Anzahl Einzel Gesamt Applikations 3 Tag der Relative 45 Oberlebensdauer der nach
Median
reichun der dosis dosis tage (nach 1 Tumor- Tumor Tiere nach Transplan 186
Dosen «g/kg) («g/kg) Transplanta 5-10.12.13 grossen- grosse tation 136
tion) 1-5 bestim-
nung 		(% des
Kontroll
werts) 		nach geom.
Mittelwert
Maus LA B.C. Ix 300 300 1-5 - -
L 1210 6.C. Ix 250 250 - -
Ratte HK S.C. 8x 25 200 14 89
8.C. 5x 50 250 232
p.o· 5x 100 500 256
- 18 -Tab.3. Beeinflussung des Verlaufs transplantierter Tumoren bei Versuchstieren, durch Verbindung C
Tier -
art 		Tumor Verab-
eichung 		Anzahl
der
Dosen 		Einzel
dosis
(mg/kg) 		Geaamt-
dosis
mg/kg) 		Applikations
tage (nach
Trans (Jantati 		Tag dei
Turn OF-
n) grossei
best im·
nung 		) 10 Relative
Turaor-
-grösse
(io des Kon
trollwerts 		)berleb
uer der
nach Tr
tation
nach
qeora.
Mittel
wert 		ensda-I
Tiere]
ansplai
nach
Median 		PrOjZentsatz
der den
35.Taq nacr
4er Trans
plantation
überlebende
Tiere 		I
^ Mcus LA 6.C. Ix 250 250 3 - ) 10 - 500 OO
I
CJf
O 		L 1210 6.C. 6x 50 300 ΐ!βίΐ2;15|19; ) 14 - 117
θ 8.C. 6x 75 450 L;5;8;12}15;2 14 - 142
B.C. 6x 100 600 L.5,8,12.15,J U - 142
S.C. 6x 125 750 L.5.8,12.15,1 U - 168-
Oä
OO 		W
Sa 37 p.o. 3x 75 225 1.4.7 92 123
Kr 2 p.o. 2x 150 300 1.8 62 128 CD
HK Bx 50 400 5-10,12.13 58 107 LD
p.o· 8x 50 400 5-10.12,13 73 102
- p.o. 4x 100 400 5.7.9.12 48 125
P.O. 2x 150 300 5.12 66 123 ,
EST p.o· 4x 50 200 5.7.9.12 77 135
p.o· 4x 100 400 5.7,9.12 70 . 134-
Fortsetzung Tab.5. Fortsetzung
ier -art
Tumor
Verabreichung
Anzahl
der Dosen
Einzel dosis (mg/kg)
Gesamtdosis (mg/kg)
on f
Applikati tage (nach ransplantation)
Tag der
Tumor-
jrossen-
bestim-
mung
Relative TuraorgrSsse {% des Kontrollwerts )
Oberlebensdauer der Tiers nach Transplantation
nach
geora.
littelwert
nach Median
Prozentsatz
der den 35.Tag nacr
der -Transplantation überlebenden Tiere
G.C 5x
p.o. 3x
p.o· 3x
P.O. 5x
100
250 1-5 .8
150 1.4 .8
225 1.4
500 1-5
IC 5
152
140
135 ,
5O. (K=OSS) 40 .(K-0%)
310259?
In weiteren experimentellen Untersuchungen wurde die
Beeinflussung der Aufnahme von radioaktiv markiertem
14 14
C-Adenin und C-Valin in die in Trichloressigsäure unlösliche Zellfraktion von Ehrlich-Ascites-Tumoren durch Verbindung C in vitro ermittelt und mit der Wirkung von 2.7-Bis [2-(diäthylamino)äthoxyj fluoren-9-on (Tiloron) verglichen.
Die Hemmung der Adenin- und Valin-Inkorporation in das Geschwulstzellensystem wird dabei als Maß für die Nucleinsäure- und Proteinsynthesehemmung in den entsprechenden Zellen und damit als Maß für die tumorhemmende cytostatische Wirkung angesehen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß Verbindung C zu einer signifikanten Verringerung der Inkorporation von 14C-Adenin und 14C-Valin führt und in als 1Ofach wirksamer ist als Tiloron.
C-Adenin und C-Valin führt und in dieser Hinsicht mehr
Die tumorhemmende cytostatische Wirksamkeit von Verbindung C ist damit signifikant höher als die der strukturell nahestehenden Vergleichsverbindung Tiloron.
13 0081/0388
14,
Tab.4. Bfc.ei.nflussung der Inkorporation von C-Adenin .und
C-Valin in die in "richloressigsäure unlösliche Zellfraktion von Ehrlich-Ascites-Carcinom in vitro durch Tiloron und Verbindung C. Itadioaktivitätsmeßwerte in cpm.
Inkorporation
von 		0 18.75 die Inkorporation um 50 % senkt. 1252
(118%) 		150 300 600 600/JM
!(^■Konzentration, die Adenin 37.5 2374
(97%)		 - 600^uM
Konzentration (/jM) Velin 1060
(100%)		 266
(25%)		 1096
(103%)		 979
(92%)		 563
(53%)		 53/JM
Unter
suchte
verbin
dung		 Adenin 2455
(10C&)		 - 1160
(109%)		 887
(36%)		 2247
(92ii)		 2443
(100%)		 1944
(79%)		 65/JM
Tiloron Valin 1060
(100>a)		 757
(7155) 		2395
(98*)		 59
(6%)		 - -
Verbin
dung C		 2455
(lOOfc)		 2394
(98%)		 714
(675S) 		349
(14%)		 - -
2253
(92%)
Die Verbindung C weist ferner bei Mäusen immunsuppressive Wirkungen auf die Antikörperbildung auf.
Die Untersuchungen wurden nach dem Verfahren von M. ^vorcovä, K. Rezäbek und M. Semonsky, Arzneimittelforschung 30 (I) 6 (1980) 978-9 80, durchgeführt.
Die Verbindung C wurde subcutan gespritzt. Die Verabreichung erfolgte 1 χ täglich entweder 5 Tage lang (2 Tage vor der Immunisierung, am Tag der Immunisierung und 2 Tage danach) oder 11 Tage lang (2 Tage vor der Immunisierung, am Tag der Immunisierung und 8 Tage danach). Es wurden 12 Tiere pro Gruppe herangezogen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Aus den Titerwerten (Mittelwert der höchsten Serumverdünnung, die vollständige Agglutination bzw. vollständige Hämolyse hervorruft) geht hervor, daß die Verbindung C die Serumantikörperbildung hemmt.
13GÖ6 VG386
Tab.5. Hämagglutinin- und Häjnolysin-Titerwerte im Mäuseserum am 9. Tage nach Hammelerythrocyten-Immunisierung unter dem Einfluß von Verbindung C.
O CO OO O)
Anzahl der
Dosen		 Einzeldosis
(«9/kg )		 8
40		 Gesamtdos is
( «g/kg)		 40
200		 Hamagglutin
Titer 		ine
(%) 		Hamolysine
Titer 		37 (%)
O O 8
40		 O 88
440		 343 100 49
Unterdrückt
(unter 10) 		100
5x
; 5x 		243
12 		71
3.5: 		Unterdrückt
(unter 10)
Unterdrückt
(unter 10) 		132
(unter 27)
llx
Hx 		243
Unterdrückt
(unter 10) 		71
(unter 2,9) 		(unter 27)
(unter 27)
Aufgrund der obigen pharmakologischen Ergebnisse kann eine geschwulstheinmende und immunsuppressive Wirkung der erfindungsgeiuäßen Verbindungen der Formel I auch in der Humanmedizin erwartet werden.
130061/0386

Claims (16)

  1. 3EETZ-LAMPRECHT-BEETZ Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 TiMelon (Ü89) 22 7201 - 2272 44 - 2959 10 lolex 5 22 048 - Telegramm Allpatent München 233-31.942P
    Zugelassene Vertreter beim Europäischen Patentamt Dipl.-Ing. R. BEETZ sen.
    Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ jr.
    Rechtsanwalt Dipl.-Phys. Dr. jur. U. HEIDRICH Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED Priv.-Doz Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIAN
    27. Jan. 1981
    Patentansprüche
    f 1. basische Äther des 7-Oxo-7H-benzoFcJfluorens der allge-
    meinen Formel I
    (D
    0 - Z
    in der bedeuten:
    R1 H, CH3 oder C3H5
    und
    Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
    R'
    233-(S9842)-SF-Sl
    130061/0386
    8102597
    mit R2 = CH3 oder C3H5 und
    χ = 2 oder 3
    oder eine Gruppe der Formel
    CH3 - CH2 - C(CH3),, - CH2 -S
    sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
  2. 2. 5- [2-(Dimethylamino) äthoxy] -7-oxo-7H-benzo [c]fluoren.
  3. 3. 5- \2- (Dimethylamino) äthoxyj -7-oxo-7H-benzo jjcjfluoren- -hydrochlorid.
  4. 4. 5- \2-(Dimethylamino)äthoxy] ^-oxo^H-benzoLc] fluoren- -napsilat.
  5. 5. 5- [2- (Dimethylamino) äthoxy] -7-oxo-7H-benzo [elf luoren- -hydrogenmaleinat.
  6. 6. 5- [_2- (Diäthylamino) äthoxyj -7-oxo-7H-benzo FcJ fluoren.
  7. 7. 5- [2-(Dimethylamino)propoxyj-7-oxo-7H-benzo FcJfluoren.
  8. 8. 5-\3-(Dimethylamino)-2.2-dimethylpropoxy] -7-OXO-7H- -benzo Tc] fluoren.
  9. 9. 3.9-Dimethyl-5-J2-(dimethylamino)äthoxy] -7-OXO-7H- -benzo[cjfluoren.
  10. 10. S^-Dimethyl-S- [2- (diäthylamino) äthoxyj -7-OXO-7H- -benzofeifluoren.
  11. 11. 3 . 9-Diäthyl-5-[2- (dimethylamino) äthoxy] -7-OXO-7H- -benzo [cj fluoren.
  12. 12. 3.9-Diäthyl-5-j2-(diäthylamino)äthoxy] -7-oxo-7H- -benzofcj fluoren.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung der basischen Äther des 7-Oxo~7H-benzo|_cj fluorens der allgemeinen Formel I und deren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren nach Anspruch 1,
    gekennzeichnet durch
    Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    (ID 0 - M
    mit R1 = H, CH3 oder C3H5
    und M = Na oder K
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    130061/0336
    310259?
    Cl - (OHg)x - Ii
    R2
    IT
    mit R2 = CH3 oder C3H5
    und
    χ =2 oder 3
    oder einer Verbindung der Formel IV
    Cl - CH2 - C(CH3)2 - CH2 - K (IV)
    CH., 2
    und Isolierung der Base
    sowie gegebenenfalls Neutralisation mit einer anorganischen oder organischen Säure unter Überführung in das entsprechende Additionssalz.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III oder der Formel IV in einer Menge von
    1 bis 3 mol in einem Zweiphasensystem aus einer wässerigen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung und einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes, mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel Toluol verwendet wird.
    130081/0386
    §102517
  16. 16. Pharmazeutische Mittel,
    gekennzeichnet durch
    mindestens einen basischen Äther des 7-Oxo-7H-benzo j_cjfluorens der Formel I nach einem der Ansprüche 1-12 oder mindestens ein entsprechendes Additionssalz mit einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säure.
    130061/0386
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