DK157297B

DK157297B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-substituerede phenoxypyridiner

Info

Publication number: DK157297B
Application number: DK362882A
Authority: DK
Inventors: Lowell Dean Markley; Yulan Chang Tong; Steven Glen Wood
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1981-08-13
Filing date: 1982-08-12
Publication date: 1989-12-04
Also published as: ES8503658A1; DK362882A; EP0072529B1; US4371537A; GB2103619A; ES523661A0; KR840001137A; ES523660A0; ATE17719T1; IL66496A0; IE53713B1; ES8308852A1; KR890001148B1; IE821956L; NO159851B; ES8503656A1; DK157297C; AU8707882A; NO822751L; AU551683B2

Description

i

DK 157297 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte, antivirale, S-substituerede phenoxypyridiner med formlen R3 10 hvor m er et helt tal 0, 1 eller 2, R er en Ci-7_alkylgruppe, en C5_6-cycloalkylgruppe, eller en Ar-(CH2)q-gruppe, hvor q er et helt tal 0, 1, 2 eller 3, 15 og Ar er en arylgruppe med 6-10 carbonatomer, hvilken aryl-gruppe eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, der hver er brom, chlor, fluor, methyl eller methoxy, R^ og R2 hver er hydrogen, brom, chlor, fluor, iod, cyano, nitro, acetyl eller folgende molekyldele: 20 (a) en benzyl-, phenoxy- eller benzoylgruppe, hvor benzenringen i benzyl-, phenoxy- eller benzoylgruppen eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, der hver er brom, chlor, fluor, methyl eller methoxy, (b) en C1_4-alkylgruppe, eventuelt substitueret med 25 1-4 substituenter, der hver er brom, chlor eller fluor, (c) R4X-, hvor X er et oxygeri- eller svovlatom, og R4 er en C1_3-alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-4 substituenter, der hver er brom, chlor eller fluor, (d) eller R! og R2 er tilsammen methylendioxy, og 30 R3 er hydrogen, brom, chlor, fluor eller iod, forudsat at (1) svovlsubstituenten skal være i 3-stillingen, nâr m er 0 eller 1, og phenoxysubstituenten kan være i en hvilken som helst stilling undtagen 4-stillingen, (2) sulfonyl skal være i 5-stillingen, nâr m er 2, 35 og phenoxy er i 3-stillingen, og sulfonyl skal være i 2-stillingen, nâr m er 2, og phenoxy er 4-stillingen, 2

DK 157297 B

(3) er en substituent, der ikke er hydrogen, nâr R er Ar-(CH2)q-, og R2 og R3 begge er hydrogen.

Pyrimidinderivater eller salte, kvaternære ammonium-forbindelser eller zwitterioner deraf, om hvilke det er 5 angivet, at de har antiviral aktivitet, er beskrevet i DK patentskrift 126 379. Disse kendte forbindelser er imidlertid med hensyn til kemisk struktur forskellige fra forbindel-serne med formel I derved, at de mangler phenoxygruppen substitueret med R]R2R3, ligesom de altid direkte knyttet 10 til pyridinringen bærer OH, 0“ eller alkoxy.

Eksempler pâ alkylgrupper for R i forbindelserne med formel I er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, n-hexyl og n-heptyl. Eksempler pâ cycloalkylgrupper er cyclo-pentyl og cyclohexyl. Repræsentative Ar-(CH2)g-grupper er 15 f.eks. phenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-fluorphenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-chlorphenyl, 2-chlor-phenyl, 2,3-dichlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 3,4-dichlor-phenyl, 3-brom-4-chlorphenyl, 4-methyl-2-chlorphenyl, 2-methyl-4-chlorphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,4,6-trichlor-20 phenyl, 3,4,5-trichlorphenyl, 4-methyl-2,6-dichlorphenyl, 2-brom-4-methyl-6-chlorphenyl, naphthyl, 6-chlornaphthyl, 6-methylnaphthyl, 6,7-dichlornaphthyl, 6,7-dimethylnaphthyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-me-thylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-chlorbenzyl, 2-chlorbenzyl, 25 2,4-dichlorbenzyl, 3,4-dichlorbenzyl, 4-methyl-2-chlorbenzyl, 2-methyl-4-chlorbenzyl, 2,4-dimethylbenzyl, 2,4,6-trichlor-benzyl, 3,4,5-trichlorbenzyl, 4-methyl-2,6-dichlorbenzyl og lignende, usubstituerede og substituerede phenylethyl-, phenylpropyl-, naphthylmethyl-, naphthylethyl- og naphthyl-30 propylmolekyldele.

Eksempler pâ substituerede benzyl-, phenoxy- eller benzoylgrupper for R^ og R2 er 4-chlorphenoxy, 4-bromphenoxy, 4-fluorphenoxy, 4-methylphenoxy, 4-methoxyphenoxy, 3-chlor-phenoxy, 2-chlorphenoxy, 2,3-dichlorphenoxy, 2,4-dichlor-35 phenoxy, 3,4-dichlorphenoxy, 3,4,5-trichlorphenoxy, 3-brom-4-chlorphenoxy, 4-methyl-2-chlorphenoxy, 2-methyl-4-chlor- 3

DK 157297 B

phenoxy, 2,4-dimethylphenoxy, 4-methyl-2,6-dichlorphenoxy, 2-brom-4-methyl-6-chlorphenoxy og lignende, substituerede benzyl- og benzoylmolekyldele.

Eksempler pâ alkyl- og substiturede alkylgrupper for 5 og R2 er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, sek.-butyl, n-butyl, isobutyl, trifluormethyl og 2,2-dichlor- 1,1-difluorethyl.

Eksempler pâ R4X-grupper for R^ og R2 er methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, methoxy, ethoxy, pro-10 poxy, isopropoxy, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (-SCF3), 2,2-dichlor-l,1-difluorethoxy og 2-chlor-lf1,2- trifluorethoxy.

Foretrukne forbindelser til antiviral brug er sâdanne forbindelser med formlen I, hvor R er en alkylgruppe med 15 1-7 carbonatomer, og R2 hver er hydrogen, brom, chlor, fluor, benzoyl, trifluormethylthio, methylthio eller cyano, og R3 er hydrogen, brom, chlor eller fluor.

Af de foretrukne forbindelser er sâdanne forbindelser, hvor R er methyl eller ethyl, R^ er benzoyl, brom eller 20 chlor, og R2 og R3 hver er hydrogen, brom eller chlor, særlig foretrukne.

Forbindelser, hvor m er det hele tal 2, R er methyl eller ethyl, R^ er brom eller chlor, R2 er hydrogen, brom eller chlor, og R3 er hydrogen, er særlig foretrukket.

25 Af forbindelserne med formlen I er sâdanne forbindel ser, hvor phenoxygruppen er knyttet til pyridinringen i

R

2-stillingen, og -S (O) m-gruppen er knyttet til pyridinringen 30 i 5-stillingen, de foretrukne isomere. Sâledes er de mest foretrukne forbindelser, der fremstilles ved analogifrem-gangsmâden ifolge opfindelsen, 5-(R-thio- og/eller R-sul-35 finyl- og/eller R-sulfonyl)-2-phenoxypyridinforbindelser med de tidligere foretrukne betydninger.

Forbindelser fremstillet ved den her omhandlede ana-logifremgangsmâde er nyttige antivirale midler. Især har 4

DK 157297 B

forbindelserne vist sig at vær effektive over for picorna-vira, dvs. de smâ ribonucleinsyrevira. Picornavira indbefat-ter sâdanne vira som coxsackievira, rhinovira og et antal vira, der forvolder plantesygdomme.

5 Forbindelsernes antivirale aktivitet pâvises ved hjælp af de f0lgende vævsdyrkningspr0vemetode.

HeLa-celler i et lag i 16 mm vævsdyrkningsskâle be-handles med 1 ml dyrkningsmedium (Eagle-'s medium suppleret med kalvefosterserum) indeholdende prmveforbindelsen i en 10 passende koncentration eller uden indhold af nogen forbin-delse. Dyrkningsmedier som dem, der er beskrevet her, be-skrives mere detaljeret i standardtekster som f.eks. Kuchler's Biochemial Methods in Cell Culture and Virology, Dowden, Hutchinson and Ross, Inc., Stroudsberg, PA (1977).

15 Efter behandling udsættes cellerne for 0,05 ml rhinovirus type IA (RV-1A), rhinovirus type 2 (RV-2) eller Coxsackie A21-virus (Cox Α2χ) i dyrkningsmedium. Nogle af forbindelserne afpr0ves ogsâ over for rhinovirus type 5 (RV-5), rhinovirus type 8 (RV-8) og rhinovirus type 64 (RV-64). Celle-20 kontrolprover udsættes udsættes ikke for vira. Kulturer iagttages med hensyn til forbindelsernes cytotoksicitet og virale cytopatiske virkning (CPE) 48 og 72 timer efter behandling. Resultaterne fremgâr af nedenstâende tabel I.

I tabel I og i nedenstâende tabeller II og III er de 25 afpr0vede forbindelser identificeret ved et referencenummer ("Ref.nr."), og disse referencenumre gâr igen i de efter-f0lgende udf0relseseksempler, sâledes at de enkelte forbin-delsers kemiske konstitution kan identificeres.

5 DK 157297 B

ir> in in n in m· in «io in ιη o in Min h cm 10 CM Ό CM ΙΟ CM CM in CM H CM CI lû lil i ». » ». » * » ^ v <; m in *· » » <3

> 10 O CM H 10 HHMlOH OOCMH

Pi V VI VI

in

CM O

h tn ω in in in in I CM CM CM · · ΙΟ CM <3 i< rfj i< i<

> rtj - - <3 rtîriî <! *C <0 <0 CM -H H H HH

pi H 10 Ό H HHHHÜÜVO

rH

g a. m m

H '— in CM

I μ m o »< << <c<in <; cm <3 < *î! «J < <J

H —- > <J CM m 10 H HH H H CM H H H H H H HH

0) CM Pi H

Λ CP

CO G —

Eh -H ** CH in > cm mm mcMinin in 0 ri! inoincMCM in in cm h cm cm incMin

Pi cMinocMHH ». w cm H-HHiomcMiocM in (il X *. ». - «. -<J<JOOCOCMCM - <J •'CO "-'-'''''rijin »· rfj «H 0 vo inioocnHHinin vdhmvcmmcmcmoohhcmcmh

(0 U V VI V H H

Pi 3 -P

rH in 3 in ininincMinmin À! inincMO o incM cm in cm h cm cm cm in oinin w cm cMCMOinoininininin incMioinHcMHin ·»νο h vo cm o in cm - ^ I *» ^ V > S S *. CO ^ V < S V Oi

« > Ό O in CM CM CM CM V CM H O COCOCOCMVOCOOHCM H

> Pi V H H H V

in in in in in in cm cm in cm < cm o in cm m m h incMin h h cm h in oinin h in vo in ·» » cm m in cm m cm H cm in ·- en h n cm o in cm ·»

| - ». CM H ». ». CM 10 » ».»*.»m - *-»» CM

> CM < O H <JinvOCMCO ^ vO<mmD(MVOnOH^ H

pi HH HCMVHVHOVIH VI V vv

1 H M 4J

O <D H 4J .jj g o -h \ ooooooo oo ininm inino jj o Cp ooinoomoooooininoooincM » » ο o ».»»000 >iH a. hh hh HinHHincMCMininincM -cm cMLnincMCMM’ininin OW'— ΛΙΑ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ΛΙΑΙ ΙΟΗΗΛΛΗΗ ΛΙΛΛ Ρι a Ή ω >co<TiOHcMn»tinOc^cocTiOHcMco'Îinvoi^œaiOHCMn-«i'

Pi cMCMCMnnnnnnnnnnM,MM'M''îi'M,'fM,'tMMiUOifMnin

6 DK 157297 B

- <D

<>-'* w i—l i—1 g 0) \ *(d

θ' G

a. a P

o a) S -H « I G -P Xi > C C < J c. ,1

pi H H H ω θ' G

i—I -H <D

<d Ό ω OC h G a) a) •h > Ό

Λ Ό G

co PS -P

I O G Λ

> <! Ή , P

pi H P O

_ w <W <D «H

(d

il a I . I

ü! V 5 3 M'-in <3 -P v b *M-— > H d > ^ '"'*01 G \ <D Ό MC 0) ÎT> Ό 0) H .5 O a. G > rH G H G —^ Q) <U > cm întnrno 10 S - ^ ^

Λ S < in in cm cm cm in in cm in tn A4 G h G

njp (MCMininrioiflHOi<Hin cm ^ ^ io h cm cm ® · {B 2

E-lft >4 H H CM CM •'H *"HH *· » · « <3 <! *· -G ®-P u1 "P

(H o * η m en cm βΜΟΗΗΙΛνηηπ nd) H A4 «(d -P

id U η en co v v vhü h Ό «®tt g

f, Ό Ή H

g u g u -p -p

jj m 0) -H Q) 01 G

μ ; > λ ό o c cm inmoinino -h m A4 o

Ai Hin ooisdooininincMincMincMCMininin tn OiflO G

M CM lO PlIfllOHHHrllOCM » * * > CM CM lO G ^-rj O O

S.| .. . .*«. CM CM CO CM · »· * «· (d ·Ρ R A4 ffi J> CM (d CM CM HH (dVOVOCM^ «H JJ ^ > m HO HH 0H§ g4H<Ü -P . G -p p · Ό 10 SCO >ιΑ4 Ό ^ +) (D ·Η o m G · CM ΙΠ lO Ifl ·Ρ H .p G fl) ffl isd ίλη cm cMincMinininmoin in U h id *p -h > h cm in in h ιη ο m io inHcMOcMCMCMCMincMiocM-H (D P 0) ό I H · CM CM *> H CM rij 10 ^ ^ ^ ^ s v sS î .!

> «.(d en H cm cm m ό o vo cm vo Ai G M Uti j*-P

ûi ίο u H HOPOHCO'W

K U -POUCUG-PGAi

Λ . OP GX 0) β-H IS

IH -P O W W G > lO >iA4 A4 Ό H θ' β O Q> <—Γ — Ü M G fl) *Ρ W U)

ij ij g OO W ΙΛ 10 -H fl) -H Ό H ,C G

0-h\ inioioioiooo>ioooinoinioiooioioocMCM PiDPSGPPil) JJOtn -·» *. O CM '— CMOIOCMIO *> CM If) CM CM lf) «· OOA4WP"HGWP

^-H 3 CM CM cm H O H cm voin<HOa)0,Qfl)A4G

uï- HH H Al S ΛΙ H Λ Φ (d O « > H G P H <#> IP > G (1)<1) O A4 . H m 11 11 II m L, H g G > c id o iiiPrt! va in . BWÛ(dHV>>

CH

d) KHOhtotnoHMci'iicnohoooioHCMn'iin^h— ^ —

Pi if)ioipirjlO<OCOCOVOVOCOCDCOOCOO'0'0't,^C^ts'0'0'H CM CO^IO

7

DK 157297 B

Yderligere anvendes f0lgende provemetode med hensyn til antiviral aktivitet, herefter omtalt ont pr0ve med "en enkelt oral dosis". Schweiziske hanmus, 8-12 g, udsættes intraperitonealt (IP) for 0,2 ml af en normalt d0delig dosis, 5 dvs. en virusdosis, der er tilstrækkelig til at fremkalde ca. 80-100% d0delighed hos inficerede dyr inden for 10 dage efter inficeringen med Cox A21, i phosphatpufret saltvands-opl0sning indeholdende 1% med varme inaktiveret kalvefoster-sernm. Tre timer senere behandles musene oralt (P.O.) med 10 0,2 ml forbindelse suspenderet i 0,5% hydroxypropylmethyl- cellulose ("Methocel®") eller med 0,2 ml 0,5%'s "Methocel®" uden forbindelse. Forbindelsesoplosningerne har en koncen-tration pâ 10 mg/ml, 20 mg/ml eller 30 mg/ml, sâ at 0,2 ml forbindelse suspenderet i 0,5% "Methocel®" repræsenterer en 15 dosis pâ hhv. 200 mg/kg, 400 mg/kg eller 600 mg/kg. Mus observeres daglig i 7-10 dage efter inficeringen, og dodsfald noteres. En modificeret Mangel-Haenzel kombineret chi2-metode anvendes til bestemmelse af signifikant forskel mellem virus-kontrol- og behandlede grupper. Chi2-værdier pâ over 3,84 20 anses for signifikante (95% konfidensniveau) ved denne prdve. Resultaterne fremgâr af nedenstâende tabel II.

25 30 35 8

DK 157297 B

Tabel II

Ref.nr. Enkelt oral dosis Ref.nr. Enkelt oral dosis mg/kg chi2 mg/kg chi2 5 27 600 39,700 47 600 25,587 29 600 5", 275 49 400 0,004 30 600 30,960 50 600 10,040 31 600 19,383 51 600 3,085 32 200 52,866 55 600 0,190 10 35 600 1,604 60 600 0,839 36 600 2,20 61 600 4,401 38 600 25,233 63 600 0,733 40 600 22,807 64 600 0,483 42 600 46,453 68 600 0,362 15 43 600 45,207 69 600 3,510 44 600 0,196

Forbindelserne pr0ves ogsâ pâ dyr ved hjælp af fol-20 gende metode, hereftr omtalt soin "kontinuerlig oral fod-rings,,-pr0ve. Coxsackie A2x-virus dyrket pâ HeLa-celler indgives i en koncentration, der giver 80-100% d0de blandt mus, der vejer 8-12 g, i l0bet af 10 dage, nâr musene in-jiceres (IP) med 0,2 ml viruspræparat. Musene sættes pâ et 25 foder, der irideholder proveforbindelsen disprgeret i alminde-ligt i handelen værende, blandet blpdfoder til gnavere ved en koncentration pâ 0,06 vægtprocent pâ dag 0. Pâ dag 1 inficeres musene med viruspræparatet, 0,2 ml/mus (IP). D0ds-fald bâde i kontrolgruppen og i forspgsgruppen noteres i de 30 10 dage, og resultaterne analyseres ved chi2-pr0ven.

Chi2-værdier pâ over 3,84 viser, at forbindelsen er aktiv (95% konfidensniveau). Resultater af denne afprovning er vist i tabel III.

35 9

DK 157297 B

Tabel III

Ref. Kontinuerlig oral Ref. Kontinurlig oral nr. fodring nr. fodring 5 dosis1) chi2 dosis chi2 27 0,06% 29,753 51 0,06% 17,705 28 0,06% 6,249 52 0,06% 1,140 10 (tox)2) 29 0,06% 20,885 53 0,06% 2,925 30 0,06% 24,144 54 0,06% 0,162 31 0,06% 24,397 56 0,06% 0,019 33 0,06% 4,042 60 0,06% 0,970 15 34 0,06% 1,727 61 0,06% 3,328 35 0,06% 0,197 62 0,06% 0,066 36 0,06% 3,447 63 0,06% 4,106 42 0,06% 17,64 69 0,06% 2,985 43 0,06% 20,44 67 0,06% 7,39 (tox) 20 44 0,06% 1,58 68 0,06% 0,680 47 0,06% 1,10 69 0,06% 0,776 49 0,06% 3,851 70 0,06% 0,035 50 0,06% 1,243 25 1) Vægtprocent fors0gsforbindelse i den diæt, hvormed for- sogsdyrene fodres.

2) tox = Signifikant toksicitet ved den angivne dosis.

Ud fra de i tabel I, II og III angivne data kan drages 30 f0lgende konklusioner:

Data fra vævsdyrkningsproven viser, at forbindelseme, der fremstilles ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen, er aktive over for i det mindst et af de tre prdvevira, RV-1A, RV-2 eller Cox A21· Desuden udviser pr0veforbindelserne 35 ligeledes antiviral aktivitet med hensyn til pr0vevira RV-5, RV-8 eller RV-64.

Nogle af forbindelseme viser (ved 95% konfidens-niveau, dvs. ved en chi2-værdi pâ over 3,84) , at de er aktive

DK 157297B

10 antivirale forbindelser, nâr de afproves pâ mus.

Af særlig interesse er sâdanne forbindelser, der udviser antiviral aktivitet ved begge pr0ver, dvs. "Enkelt oral dosis" og "kontinuerlig oral fodring". En forbindelse, 5 der kan indgives oralt og stadig bibeholde antiviral aktivitet, har âbenlyse fordele, eftersom den let kan inkor-poreres i pattedyrs foder, som f.eks. ved den "kontinuerlige orale fodrings"pr0ve, eller kan indgives pattedyr oralt i form af forskellige præparater, der indbefatter den aktive 10 forbindelse og en pharmaceutisk acceptabel bærer.

Flere af pr0veforbindeïserne udviser antiviral aktivitet over for et bredt spektrum af 20 forskellige rhino-vira ved andre vævsdyrkningsfors0g, som f0lger:

Preveforbindelsen opl0ses i et passende opl0snings-15 middel (i reglen dimethylsulfoxid) og inkuberes ved 56°C i mindst 15 minutter, og denne oplosning anvendes derefter til fremstilling af forskellige proveoplesninger med den 0nskede koncentration af proveforbindelsen i et i forvejen opvarmet Wl-vedligeholdelsesmedium (49% Eagles, 49% medium 20 199, 2% kalvefosterserum og antibiotika).

Tredobbelte celledyrkningsglas (WI-38 menneskefoster lungecelledyrkningsglas) tilf0res l ml medium indeholdende forbindelsen i specificerede koncentrationer og inokuleres med 3-300 TCID50 (3-300 gange den dosis 50, der inficerer 25 vævskulturen, dvs. den dosis, der kræves til at inficere 50% af de afprdvede cellekulturer). Samtidig udf0res der virale titreringer. Vævskulturerne suppleres med frisk medium, nâr det er nddvendigt (ca. 3-4 dage), indtil de virale titreringer er tilendebragt.

30 Celledyrkningsglassene unders0ges daglig for cyto- patisk virkning. Pr0verne skonnes fuldstændige, nâr virus-kontroltitreringsr0rene udviser 75% eller sterre 0delæggelse af cellelag. Sammenligninger foretages pâ det tidspunkt med den procentdel cellelags0delæggelse i glassene, der indehol-35 der virusforbindelsesblandinger. Observerede forskelle pâ 75% eller mere bed0mmes som 74-50% som n±n- og under 11

DK 157297 B

50% som inhibering.

Resultaterne af den ovenfor omtale afprdvning viser, at flere af proveforbindelserne er særlig effektive over for picornavira, dvs. smâ ribonucleinsyre-(RNA)-vira, som 5 f.eks. coxackievira og rhinovira. Resultaterne viser desuden, at sâdanne forbindelser har et bredt aktivitetsspektrum over for pivornavira.

Pà grund af deres âbenbare fordele (f.eks. bredt antiviralt aktivitetsspektrum med lav forbindelseskoncentra-10 tion) fremstilles folgende forbindelser ved foretrukne ud-forelsesformer for analogifremgangsmâden ifolge opfindelsen: (4-((5- (methylsulfonyl) -2-pyridinyl) oxy)phenyl)phenylmethanon (ref.nr. 31), 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(methylsulfonyl)- pyridin (ref.nr. 40), 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(ethylsul- 15 fonyl)pyridin (ref.nr. 47), 2-(4-chlorphenoxy)-5-(methylsul-fonyl)pyridin (ref.nr. 32) og 2-(4-chlorphenoxy)-5-(ethyl-sulfonyl)pyridin (ref.nr. 42).

Nâr de ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser anvendes, bringes et virus eller en virus-værtscelle i be-20 rering med en vis mængde af en eller flere af de forbindelser, der er effektive til inhiber ing af viruset. Selv om opfindelsen ikke skal fortolkes som værende begrænset til fremstilling af forbindelser med en særlig teoretisk virk-ningsmetode, fremgâr det, at forbindelserne virker sâledes, 25 at de inhiberer virus i værtsceller, frem for ved direkte kemisk eller fysisk inaktivering af viruspartiklen adskilt fra cellen. Ved antivirale anvendelsesformâl, der udfores i ikke-levende omgivelser, skal kontaktdannelsen udfores pâ en sâdan mâde, at den sikrer fortsat tilstedeværelse af en 30 effektiv mængde af forbindelsen, nâr den derpâ folgende kontakt med værtscellerne finder sted. Fortrinsvis anvendes forbindelserne ved at bringe værtscellerne i berdring med en effektiv antiviral mængde (dvs. den mængde, der skal anvendes, for at opnâ signifikant viral inhibering) af en 35 eller flere af forbindelserne. Kontaktdannelsen kan udfores direkte, ved at tilsætte forbindelsen til celler i vævskul- 12

DK 157297 B

tur, til inhibering af forurenende picornavira. Kontakt-dannelsen kan ogsà udfores ved at indgive en antiviral dosis af en forbindelse, der fremstilles ved analogifremgangsmàden if0lge opfindelse, til et dyr (fortrinsvis et pattedyr).

5 Forbindelseme kan indgives parenteralt til dyrene (f.eks. ved intraperitoneal, subcutan eller intravenos inj ektion), topisk (f.eks. i aérosol eller hudlotion eller indgivet intranasalt eller buccalt), rectalt eller oralt, og den orale antivirale aktivitet hos visse af forbindelseme er 10 et af de karakteristiske træk for de ved analogifremgangs-mâden if0lge opfindelsen fremstillede forbindelser. Anvendt pâ denne mâde indgives en effektiv antiviral dosis af en eller flere af forbindelseme til et dyr. Udvælgelse af den eller de forbindelser, der skal indgives til dyr i særlige 15 tilfælde, dikteres af overvejelser sâsom toksicitet, muta-genicitet, let indgivelse, antiviral aktivitet (styrke), sta-bilitet, forligelighed med egnede bærestoffer etc.

Den n0jagtige mængde af den eller de forbindelser, der skal anvendes, dvs. den mængde af den pâgældende for-20 bindelse eller forbindelser, der er tilstrækkelig til at give den 0nskede virkning, afhænger af forskellige faktorer, sâsom den forbindelse,. der anvendes, indgivelses- eller kontaktdannelsesmetode, dyrets st0rrelse, aider og art, indgivelsesvej, tid og hyppighed, det eller de pâgældende 25 vira, og om forbindelsen indgives profylaktisk eller til et inficeret dyr for at inh-ibere det inficerede virus. I særlige tilfælde, kan den mængde, der skal indgives, konstateres ved gængs intervalunders0gelsesteknik, f.eks. ved at iagttage den virkning, der frembringes ved forskellige mængder, ved 30 hjælp af gængse virusfors0gsmetoder.

Forbindelseme indgives fortrinsvis i form af et præparat, der indbefatter forbindelsen blandet med en phar-maceutisk acceptabel bærer, dvs. et bærestof, der er kemisk inaktivt over for den aktive forbindelse, og som ikke har 35 nogen skadelige bivirkninger eller toksicitet under anvendel-sesbetingelser. Som det er vist ovenfor, udviser forbindel- 13

DK 157297 B

serne, nâr de indgives til et vævsdyrkningsmedium, signi-fikant antiviral aktivitet ved lave koncentrationer, sâsom f.eks. 0,3125 μg/ml 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(ethylsulfonyl)-pyridin (ref. nr. 47), der fremkalder en 50%'s reduktion af 5 den cytopatiske virkning ved afprdvning over for pr0vevira RV-1A.

Sâdanne præparater kan indeholde fra ca. 0,1 μg eller mindre af den aktive forbindelse pr. ml bærestof til ca. 99 vægtprocent aktiv forbindelse kombineret raed en pharmaceutisk 10 acceptabel bærer.

Foretrukne præparater indbefatter sâdanne, der inde-holder fra ca. 0,1 μg aktiv forbindelse pr. ml bærestof til ca. 0,0025 til ca. 0,05 til ca. 0,25 til ca. 0,5 til ca. 1 til ca. 10 til ca. 25 til ca. 50 vægtprocent aktiv forbin-15 delse i en pharmaceutisk acceptabel bærer.

Præparaterne kan være i faste former, sâsom tabletter, kapsler, granulat, foderblandinger, fodertilskud og kon-centrater, pulvere, granuler eller lignende, samt i flydende former, sâsom stérile injicerbare suspensioner, suspensioner 20 eller oplosninger, der kan indgives oralt. De pharmaceutisk acceptable bærere kan indbefatte excipienter, sâsom over-fladeaktive dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, tablet-bindemidler, situsremidler, smagsstoffer og farvestoffer. Egnede excipienter omtales f.eks. i sâdanne tekster som 25 Remington's Pharmaceutical Manufacturing, 13. udg., Mack Publishing Co., Easton, PA (1965).

Den her omhandlede analogifremgangsmâde er karak-teriseret ved, at (a) en disulfonylpyridin med formlen 30

(^l-so2E

RS02 35 14

DK 157297 B

omsættes med en substitueret phénol med formlen R3 hvor R, Rlf R2 og R3 har den ovenfor anferte betydning, i et passende inaktivt organisk oplosningsxniddel i nærvær af 10 en base, hvilket giver slutproduktet, der har en R1R2R3-phenoxysubstituent i pyridinringens 2-stilling eller, ved omsætning af 2,4-bis-(R-sulfonyl)pyridin med den substitu-erede phénol, en blanding af 2-(R-sulfonyl) -4-phenoxypyridin-og 4-(R-sulfonyl)-2-phenoxypyridinreaktionsprodukter, eller 15 (b) en forbindelse med formlen K3 hvor R, R]_, R2 og R3 har den ovenfor anf0rte betydning, omsættes med et passende oxidationsmiddel, hvilket giver R-25 -sulfinyl- eller R-sulfonylforbindelserne, eller (c) en aminopyridinforbindelse med formlen R3 35 15

DK 157297 B

hvor Rlf R2 og R3 har den ovenfor anforte betydning, omsættes med et nitrit, hvilket giver det tilsvarende diazoniumsalt, som derefter omsættes med en svovholdig forbindelse MSR eller kaliumethylxanthat, 5 hvor R har den ovenfor anfdrte betydning, og M er en alkali-metalkation, sâsom natrium eller kalium, hvilket giver det tilsvarende S-substituerede produkt, som, nâr produktet er et xanthat, derpâ hydrolyseres alkalisk til dannelse af thiol (sait) og omsættes med et alkylhalogenid med formlen 10 R-Hal, hvor Hal er brom, chlor eller iod, hvilket giver den tilsvarende RS-substituerede pyridin, eller (d) en 3-RS-5-R1R2R3“phenoxy- eller en 3-R1R2R3-phe-noxy-5-RS-substitueret pyridin-2-carboxylsyre decarboxyleres, hvilket giver den 3,5-substituerede pyridin.

15 Omsætningen ifdlge fremgangsmâdevariant (a) mellem bis-(R-sulfonyl)pyridinen og den substituerede phénol sker bedst ved at bringe reaktanterne i kontakt og blande dem i et passende inaktivt organisk opldsningsmiddel i nærvær af en base ved en temperatur pâ fra ca. 40 til ca. 100°C i et 20 tidsrum, der er tilstrækkeligt til at opnâ det 0nskede produkt. I reglen er en reaktionstid pâ ca. 1/2 til 24 timer tilstrækkelig til at opnâ et tilfredsstillende produktud-bytte.

Egnede inaktive organiske oplosningsmidler er f.eks.

25 tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan og isopro-panol og andre lignende sekundære og tertiære alkoholer. I nogl tilfælde kan der medtages en vis mængde dimethylsulfoxid for at lette reaktionen. Basen skal hâve tilstrækkelig basi-citet og tilstrækkelig koncentration til at omdanne phenolen 30 til dens sait til omsætning med en passende bis-(R-sulfonyl)-pyridin, sâsom kalium-t-butoxid, kaliumcarbonat og alkali-metalhydroxider. Reaktanterne kan kombineres i forskellige mængdeforhold, men de forbruges i ækvimolære mængder, og anvendelse af tilnærmelsesvise ækvimolære mængder foretræk-35 kes. I nogle tilfælde (nâr det drejer sig om mindre reak-tionsdygtige forbindelser) kan det være en fordel at kom- 16

DK 157297 B

binere og forvarme den substituerede phénol og basen i det inaktive organiske opldsningsmiddel fdr tilsætning af bis-(R-sulfonyl)pyridinen.

Denne fremgangsmâdevariant vil i reglen give et slut-5 produkt, der har en R1R2R3-phenoxysubstituent i pyridin-ringens 2-stilling. Ved omsætningen mellem 2,4-bis-(R-sulfonyl )pyridin og substitueret phénol dannes der i reglen en blanding af 2-(R-sulfonyl)-4-phenoxypyridin- og 4-(R-sulfonyl) -2-phenoxypyridinreaktionsprodukter, og der kræves 10 sâledes et yderligere adskillelsestrin, dersom man onsker de enkelte produkter.

Ved fremgangsmâdevariant (b) kan sâdanne overvejelser som udgangsforbindelsens oploselighed og reaktionsdygtighed bestemme valget af det bedst egnede oxidationsmiddel og de 15 betingelser, der skal anvendes ved oxidationen. Sâdanne oxidationsmetoder er velkendte og sker rutinemæssigt ved at anvende sâdanne oxidationsmidler som iseddike/hydrogenper-oxid, trifluoreddiksyre/hydrogenperoxid, m-chlorperbenzoe-syre, natriummetaperiodat/ l,4-diazabicyclo[2,2,2]octan-20 l:2-forbindelse med Br2 og lignende.

Ved at variere oxidationsmiddel, dettes koncentration og mængde samt temperaturen kan de her beskrevne oxidations-reaktioner modificeres, sâ at der opnâs overvejende R-sul-finyl- eller R-sulfonylforbindelser.

25 Ved fremgangsmâdevariant (c) omdannes den amino-sub- stituerede phenoxypyridin til det tilsvarende diazoniumsalt ved hjælp af kendte metoder. Sâledes fremstilles diazonium-saltet passende ved at bringe den amino-substituerede phenoxypyridin i beroring med en mineralsyre og blande delene 30 i et passende oplosningsmiddel, sâsom en lavere alkanol (f.eks. methanol eller éthanol), idet temperaturen holdes under ca. 5°c. Der tilsættes derefter en vandig opldsning af natriumnitrit med en sâ langsom hastighed, at den nedsatte temperatur opretholdes. Straks efter fremstillingen bringes 35 diazoniumsaltet i kontakt med og blandes med en opl0sning af et alkalimetalmercaptid med formlen MSR, hvor M er en 17

DK 157297 B

alkalimetalkation sâsom natrium eller kalium, og R er som defineret for formlen I, i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til at opnà den onskede (R-thio)-substituerede phenoxypyri-din.

5 Alkalïmetalmercaptidopl0sninger, der omtales ovenfor, fremstilles ved at komme en passende thiol (med formlen RSH, hvor R har den for formlen I anf0rte betydning) i et passende oplesningsmiddel, sâsom acetonitril, i nærvær af en tilstrækkelig mængde alkalimetalhydroxid for at sikre 10 dannelse af mercaptidionen.

Nâr der ved fremgangsmâdevarianten gores brug af et xanthat, omdannes den amino-substituerede phenoxypyridin-forbindelse til sit diazoniumsalt ved anvendelse af kendte metoder som beskrevet her, og diazoniumsaltet omsættes der-15 efter med kaliumethylxanthat ved at bringe diazoniumsaltet i kontakt med en oplesning af kaliummethylxanthat i vand og blande det under betingelser, der er tilstrækkelige til at danne den tilsvarende ethyldithiocarbonat-substituerede forbindelse med formlen 20 R2'^^0_’^^~S“CH2CH3 *3 25

hvor Rlf R2 og R3 har den ovenfor anf0rte betydning, og S

II

30 -SCOCH2CH3-molekyldelen er knyttet til pyridinringen pâ samme màde i henseende til phenoxygruppen, som -NH2-mole-kyldelen er knyttet i udgangsmaterialet.

Den ethyldithiocarbonat-substituerede forbindelse omdannes til den tilsvarende thiol, der kan gengives ved 35 formlen

DK 157297 B

18 R3 hvor Rlf R2 og R3 har den ovenfor definerede betydning, og 10 -SH-molekyldelen er knyttet til pyridinringen i henseende til phenoxygruppen pâ samme mâde, som -NH2-molekyldelen er knyttet i udgangsmaterialet, ved at behandle ethyldithiocar-bonatforbindelsen med en passende base, sâsom ethylamin eller et alkalimetalhydroxid, under betingelser, der er tilstræk-15 kelige til at danne det tilsvarende sait. Saltet behandles derefter med en mineralsyre, sâsom saltsyre, for at neu-tralisere basen.

Thiolforbindelsen omsættes derefter med en passende halogensubstitueret forbindelse med formlen R-Hal, hvor R 20 er som defineret ovenfor med undtagelse af, at det ikke er aromatisk, og Hal er brom, chlor eller iod, ved at bringe reaktanterne i kontakt og blande dem i et passende oplos-ningsmiddel, sâsom acetonitril eller lavere alkanoler, i naervær af en base i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til 25 at opnâ den onskede (R-thio)-substituerede phenoxypyridin-forbindelse.

Ved decarboxylering af en 3-RS-5-R1R2R3-phenoxy-eller en 3 -R]_R2 R3 -phenoxy-5 -RS - sub s t i tuer et pyridin-2-car-boxylsyre ved fremgangsmâdevariant (d) fâs samme 3,5-sub-30 stituerede produkt ud fra begge de ovenfor anforte udgangs-materialer. Gængse metoder kan anvendes til den ovenfor beskrevne decarboxylering. F.eks. kan carboxylsyren opvarmes direkte (ofte ledsaget af nedsat tryk, hvilket kan opnâs i et Kugelrohr-destillationsapparat) eller opvarmes i et pas-35 sende oplosningsmiddel, der anvendes som varmeoverforsels-middel. Egnede oplosningsmidler, der kan anvendes som varme- 19

DK 157297 B

overf0rselsmidler, er f.eks. decahydronaphthalen, xylen, 1,2-dichlorbenzen, diphenylether og andre inaktive, h0jt-kogende opl0sningsmïdler. Valget af den metode, der anvendes til decarboxylering, afhænger af egenskaberne hos den for-5 bindelse, der skal decarboxyleres. F.eks. kræver Kugelrohr--destillationsprocessen, at carboxylsyren er i flydende form, nâr decarboxylering indtræffer, og derfor skel de-carboxyleringstemperaturen ligge mellem forbindelsens smelte-punkt og kogepunkt.

10 De forskellige forbindelser, der er beskrevet her, udvindes og renses ved hjælp af kendte metoder pâ det her omhandlede felt. Udvindingsmetoderne indbefatter f.eks. fortynding af reaktionsblandingen med vand, filtrering, dekantering, centrifugering og ekstraktion med passende 15 oplosningsmidler. Rensningsmetoderne indbefatter f.eks. forskellige chromatografiske teknikker, destination (ofte ved formindsket tryk), vask og omkrystallisation.

Opfindelsen vil i det folgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.

20

Eksempel 1

Til 4,95 g 4-(trifluormethylthio)phénol opl0st i en blanding af 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml dimethylsulfoxid sættes 2,9 g kalium-t-butoxid og derefter 6,0 g 2,5-bis(me-25 thylsulfonyl)pyridin, og den fremkomne blanding opvarmes ved 58 °C i 1,5 time. Reaktionsblandingen afk0les til stue-temperatur og tilsættes til ca. 3-4 volumendele vand. Det gulbrune bundfald, der dannes, fjernes ved filtrering og omkrystalliseres derefter ud fra methylenchlorid/éthanol.

30 Det rensde produkt, 5-(methylsulfonyl)-2-(4-((trifluorme-thyl)phenoxy)pyridin (ref. nr. 27, udbytte 60%) udvindes som bittesmâ fl0defarvede plader, smeltepunkt 134-135'C.

Nâr ovenstâende fremgangsmâde gentages ved anvendelse af 2,5-bis(methylsulfonyl)pyridin og en passende phénol, 35 fâs folgende forbindelser: 20

DK 157297 B

5-(Methylsulfonyl)-2-(4-phenoxyphenoxy)pyridin (ref. nr. 28) som svagt lyser0de skïnnende plader, smeltepunkt 136,7-138*0 efter omkrystallisation ud fra ethanol/methylen-chl'orid.

5 2- (4-Bromphenoxy) -5- (methylsulfonyl) pyridin (ref.

nr. 29) som hvide skïnnende nâle, smeltepunkt 125-126°C efter omkrystallisation ud fra éthanol.

4- ( (5-Methylsulfonyl) -2-pyridinyl) oxy)benzonitril (ref. nr. 30), smeltepunkt 195-196°C efter omkrystallisation 10 ud fra acetonitril.

(4-((5- (Methylsulf onyl) -2-pyridinyl) oxy)phenyl)phenyl-methanon (ref. nr. 31), smeltepunkt 130-131,5°C efter omkrystallisation ud fra éthanol.

2 - (4-Chlorphenoxy) -5- (methylsulf onyl) pyridin (ref.

15 nr. 32), smeltepunkt 117-118eC.

2- (4-(1,1-Dimethylethyl)phenoxy)-5-(methylsulfonyl)-pyridin (ref. nr. 33), smeltepunkt 142eC.

1- (4-((5- (Methylsulfonyl) -2-pyridinyl) oxy)phenyl) -ethanon (ref. nr. 34), smeltepunkt 143-144"C.

20 2-(3-( Bromphenoxy ) -5- (methylsulf onyl ) pyridin ( ref.

nr. 35), smeltepunkt 134,5°C.

3- ((5- (Methylsulfonyl) -2-pyridinyl) oxy)benzonitril (ref. nr. 36), smeltepunkt 139°C.

2- (4- (Methylthio) phenoxy) -5- (methylsulf onyl) pyridin 25 (ref. nr. 37), smeltepunkt 128-130*0.

2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(methylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 40) som skïnnende hvide plader, smeltepunkt 120-121*0 efter omkrystallisation ud fra methylenchlorid/-ethanol.

30

Eksemnel 2A

Til 200 ml acetonitril tilsættes 4,0 g natriumhydro-xid, og blandingen afkoles til under 5*0. Til den afkolede blanding saettes 4,8 g methanthiol, og blandingen omrores 35 under en toriskondensator i 1 time.

70,8 g 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-pyridinamin blandes 21

DK 157297 B

med fluoborsyre (ca. 25,1 g) i éthanol og afkoles til 0°C, og derefter tilsættes langsomt 7,6 g natriumnitrit i 20 ml vand, sâledes at temperaturen holdes under 5°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt, sættes 100 ml diethylether 5 til pastaen, og derefter omr0res pastaen. Pastaen filtreres, og st0rstedelen af opl0sningsmidlet fjernes. Filterkagen, der fâs ved filtreringen, sættes til den ovenfor beskrevne CH3SNa-opl0sning (ved 15eC) i smâ portioner, og blandingen opvarmes forsigtigt til 20°C. Efter at tilsætningen er til-10 endeforagt, omreres blandingen ved stuetemperatur natten over, der tilsættes magnesiumsulfat, og derefter filtreres oplesningen. Filtratet .inddampes under formindsket tryk til halvfast stof, der ekstraheres med methylenchlorid. Methylen-chloridopl0sningen terres og inddampes, og der fâs 25 g af 15 en red sirup. Den rode sirup destilleres pâ et Kugelrohr-destillationsapparat, og den lavere kogende del (ca. 2 g) kasseres. Sterstedelen (14,1 g), der fâs fra destillationen, renses yderligere pâ et Water's "Prep LC 500"-instrument med 5% ethylacetat i hexan som elueringsmiddel. Produktet, 20 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(methylthio)pyridin (ref. nr. 38, 11 g), fâs som en gui olie.

Eksemoel 2B

20 g 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-pyridinamin diazoteres 25 ved anvendelse af i det væsentlige samme fremgangsmâde som tidligere beskrevet. Diazoniumsaltet sættes portionsvis til en oplesning af 17,5 g kaliumethylxanthat i 50 ml vand ved 60 °C. Der tilsættes mere xanthat med mellemrum for at opveje neutraliseringen af den sure diazoniumoplosning, og en red 30 olie udskilles. Efter at tilsætningen af diazoniumsaltet er afsluttet, og reaktionsblandingen er afkelet til stuetemperatur, tages den rede olie op i methylenchlorid. Det vandige lag ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne forenes og vaskes en gang med 10%'s natriumhydroxid og vaskes der-35 efter flere gange med vand. Efter torring over magnesiumsulfat, fjernes oplesningsmidlet, hvilket efterlader xanthat- 22

DK 157297 B

forbindelsen som en remanens, der anvendes, sont den erf i næste trin.

Xanthatforbindelsen (18 g) oploses i 55 ml methylenchlorid, og der tilsættes 7,0 g af en 70%'s oplosning af 5 ethylamin. Den fremkomne blanding omrores ved stuetemperatur i 2 timer, og derefter tilsættes overskud af koncentreret HCl for at neutralisere basen. Det organiske lag fjernes, terres over magnesiumsulfat og filtreres derefter. Der tilsættes 50 ml ethylalkohol, og det meste af methylenchloridet 10 fjernes. Alkoholopl0sningen behandles derefter med 3,35 g 85%'s KOH og 5 ml methyliodid. Blandingen omreres i 2 timer ved stuetemperatur, og derefter fjernes oplesningsmidlet, hvilket efterlader en remanens. Remanensen ekstraheres med methylenchlorid og vaskes derefter med vand. Methylenchlo-15 ridet t0rres og afdampes, og det materiale, der fâs, renses med et Water's "Prep LC 500"-instrument, idet der anvendes en blanding af 10% acetone i hexan som elueringsmiddel. Den endelige rensning sker ved hjælp af et Kugelrohr-destilla-tionsapparat, og produktet 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(methyl-20 thio)pyridin (ref. nr. 38) opsamles ved 145°C ved ca. 0,05 mm Hg.

Eksempel 3 I 110 ml vand oploses 7,06 g natriummetaperiodat.

25 Oplosningen fortyndes med 500 ml methanol og afkoles til 15°C. En opl0sning af 9,35 g 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(me-thylthio)pyridin (ref. nr. 38) i 125 ml methanol tilsættes.

Den fremkomne blanding omr0res ved stuetemperatur i 3 dage.

Det faste stof fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes 30 til ca. 100 ml. Det koncentrerede filtrat ekstraheres med methylenchlorid, og methylenchloridopl0sningen t0rres og inddampes, hvorved der fâs 16,5 g af en gui olie. Olien storkner,. nâr den afkoles under hexan. Det faste stof om-krystallisérés ud fra methylenchlorid/hexan, hvilket giver 35 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(methylsulfinyl)pyridin (ref. nr.

39) som næsten hvide krystaller, smeltepunkt 88-90°C.

23

DK 157297 B

Eksempel 4 I en reaktionskolbe afvejes 5,6 g kalium-t-butoxid, og derefter tilsættes 50 ml tetrahydrofuran. I 50 ml dîme-thylsulfoxid opl0ses 6,2 g 3,4-methylendioxyphenol, som 5 derefter langsomt tilsættes til kalium-t-butoxid-oplesningen under omr0ring. Til den fremkomne kaliumphenatopl0sning sættes 10,5 g 2,5-bis(ethylsulfonyl)pyridin, og denne blan-ding opvarmes ved 50-55’C i 3 timer. E'fter afk0ling hældes reaktionsblandingen i 400 g is, omrpres og filtreres der-10 efter. Det faste stof, der udvindes, opldses i methylenhlo-rid, behandles med trækul, tdrres over magnesiumsulfat og filtreres derefter. Methylenchloridopldsningen inddampes til 50 ml, fortyndes med et tilsvarende volumen hexan og afkoles, og der udvindes et krystallinsk materiale, der er 15 5-(ethylsulfonyl)-2-(3,4-methylendioxyphenoxy)pyridin (ref.

nr. 41), smeltepunkt 97-99°C.

Nâr ovenstâende fremgangsmâde gentages ved anvendelse af 2,5-bis(ethylsulfonyl)pyridin og en passende phénol, fâs f0lgende forbindelser: 20 2-(4-Chlorphenoxy) -5-(ethylsulfonyl)pyridin (ref.

nr. 42), smeltepunkt 128-130°C.

(4-((5-Ethylsulfonyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)phenyl-methanon (ref. nr. 43), smeltepunkt I3l-I32°c.

5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-phenoxyphenoxy)pyridin (ref.

25 nr. 44), smeltepunkt 38-41eC.

Eksempel 5 Nâr fremgangsmâderne i eksemplerne 2A og 3 gentages, og der anvendes ethanthiol i stedet for methanthiol, fâs 30 f0lgende forbindelser: 2- (3,4-Dichlorphenoxy) -5-(ethylthio) pyridin (ref. nr. 45), kogepunkt 145°C ved 0,05 mm Hg..

2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(ethylsulfinyl)pyridin (ref. nr. 46), smeltepunkt 80-82°C.

35 24

DK 157297 B

Eksemoel 6

Til 6,7 g kalium-t-butoxid i en blanding af 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml dimethylsulfoxid sættes 8,2 g 3,4--dichlorphenol og derefter 7,9 g 2,5-bis(ethylsulfonyl)pyri-5 din, og den fremkomne blanding opvarmes ved 55°c i 3 timer. Reaktionsblandingen afkoles og hældes derefter i isvand.

Dér dannes et bundfald, der opsamles ved filtrering og derefter vaskes med vand. Det udvundne faste stof oploses derefter i methylenchlorid og t0rres over magnesiumsulfat.

10 Opl0sningen fortyndes med et tilsvarende volumen hexan og behandles med silicagel og filtreres derefter. Derpâ inddam-pes oplosningen til 50 ml, afkoles, og der fâs 6,5 g 2-(3,4--dichlorphenoxy)-5-(ethylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 47) som et hvidt pulver, smeltepunkt 117-118"C.

15

Eksemoel 7 I 70 ml sulfolan blandes 10,5 g 2,5-bis(ethylsul-fonyl)pyridin, 15,8 g 2,4,5-trichlorphenol og 11,06 g kalium-carbonat. Blandingen opvarmes gradvis til 170°C og holdes 20 ved denne temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen afkoles og hældes derefter i 300 g is indeholdende 4 g natriumhy-droxid. Den vandige oplosning ekstraheres med ether. Det organiske lag vaskes med vand, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes. Produktet renses med et Water's "Prep LC 500"-25 instrument med 10% ethylacetat/90% hexan som elueringsmiddel. Omkrystallisation ud fra diethylether giver 5-(ethylsul-fonyl)-2-(2,4,5-trichlorphenoxy)pyridin (ref. nr. 48), smeltepunkt 120-122°C.

30 Eksempel 8

Til 4,89 g 3,4-dichlorphenol oplost i en blanding af 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml dimethylsulfoxid sættes 3,2 g kal.ium-t-butoxid og derefter 8,74 g 2,5-bis(1-methyl-ethyl)-sulfonyl)pyridin, og den fremkomne blanding opvarmes 35 ved 58°C i 1,5 time. Reaktionsblandingen fâr lov at k0le af natten over og hældes derefter i 3-4 volumendele vand og 25

DK 157297 B

omrtfres. Det gul-hvide bundfald, der dannes, fjernes ved filtrering. Omkrystallisation ud fra methylenchlorid/éthanol giver produktet, 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-((l-methylethyl)--sulfonyl)pyridin (ref. nr. 49), udbytte 42%, som bittesmâ 5 hvide nâle, smeltepunkt 91-92°C.

Nâr ovennævnte fremgangsmâde gentages, idet der anven-des 2,5-bis(l-methylethyl)sulfonyl)pyridin og en passende phénol, fâs folgende forbindelser: 2-(4-Bromphenoxy)-5-((l-methylethyl)suifonyl)pyridin 10 (ref. nr. 50), smeltepunkt 93-94°C.

( 4 - ( (5-( ( 1-Methylethyl) sulfonyl) -2-pyridinyl) oxy) -phenyl)phenylmethanon (ref. nr. 51), smeltepunkt 113-114°C.

1-(4-((5-((1-Methylethyl)sulfonyl)-2-pyridinyl)oxy)-phenyl)ethanon (ref. nr. 52), smeltepunkt 114-115eC.

15

Eksemoel 9

Til 4,33 g 4-bromphenol opl0st i en blanding af 22 ml tetrahydrofuran og 22 ml dimethylsUlfoxid sættes 3,1 g kalium-butoxid og derefter 9,39 g 2,5-bis(n-hexylsulfonyl)-20 pyridin, og den fremkomne blanding opvarmes ved 59 °c i l time. Reaktionsblandingen afkdles til stuetemperatur og sættes derefter til ca. 4-5 volumendele vand. Det gule bundfald, der dannes, fjernes ved filtrering. Omkrystallisation ud fra methylenchlorid/ethanol giver produktet, 2-(4-25 -br omphenoxy)-5-(n-hexylsulf onyl) pyridin (ref. nr. 53), som hvide skinnende prismer, smeltepunkt 94°C.

Nâr ovenstâende fremgangsmâde gentages, idet der anvendes 2,5-bis(n-hexylsulfonyl)pyridin og en passende phénol, fâs felgende forbindelser: 30 2- (3,4-Dichlorphenoxy) -5-(n-hexylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 54), smeltepunkt 75,5°c.

(4-((5-(n-Hexylsulfonyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)phenylmethanon (ref. nr. 55), smeltepunkt 72-74°c.

35 26

DK 157297 B

Eksempel 10

Til 3,68 g p-hydroxyacetophenon i en blanding af 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml dimethylsulfoxid sættes 3,2 g kalium-t-butoxid og derefter 10,03 g 2,5-bis(cyclohexylsul-5 fonyl)pyridin, og den fremkomne blanding opvarmes ved 62eC i 1,5 time. Reaktionsblandingen afkoles natten over, tilsæt-tes derefter til 4 volumendele vand, og det râ produkt, der dannes, udvindes ved filtrering. Omkrystallisation af det râ produkt ud fra methylenchlorid/ethanol giver produktet 10 1-(4-( (5- (cyclohexylsulfonyl) -2-pyridinyl) oxy) phenyl) ethanon (ref. nr. 56) i et udbytte pâ 31% som lysegule prismer, smeltepunkt 116-118e C.

Nâr ovenstâende fremgangsmâde gentages, idet der anvendes 2,5-bis(cyclohexylsulfonyl)pyridin og en passende 15 substitueret phénol, fâs folgende forbindelser: 2-(4-Bromphenoxy)-5-(cyclohexylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 57), smeltepunkt 146,5-147°C.

2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(cyclohexylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 58), smeltepunkt 114"C.

20 (4-((5-(Cyclohexylsulfonyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)- phenylmethanon (ref. nr. 59), smeltepunkt 138-139°c.

Eksempel 11

Til 4,08 g 3,4-dichlorphenol oplost i en blanding af 25 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml dimethylsulfoxid sættes 2,9g kalium-t-butoxid og derefter 8,99 g 2,5-bis(phenylsul-fonyl)pyridin, og den fremkomne blanding opvarmes ved 58°c i 1,5 time. Reaktionsblandingen afkdles til stuetemperatur, tilsættes derefter til 3-4 volumendele vand og omr0res. Det 30 brune bundfald, der dannes, fjernes ved filtrering. Omkrystallisation ud fra methylenchlorid/ethanol giver det rensede produkt, 2-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(phenylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 60), som hvide skinnende nâle, smeltepunkt 113-114 eC.

35 27

DK 157297 B

Nâr ovenstâende fremgangsmâde gentages, idet der anvendes 2,5-bis(phenylsulfonyl)pyridin og 4-bromphenol, er produktet, der opnàs, 2-(4-bromphenoxy)-5-(phenylsulfonyl)-pyridin (ref. nr. 61), smeltepunkt 120-121°C.

5

Eksempel 12

Til 4,96 g p-hydroxybenzophenon i en blanding af 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml dimethylsulfoxid sættes 3,1 g kalium-t-butoxid og derefter 9,69 g 2,5-bis((phenylmethyl)-10 sulfonyl)pyridin, og den fremkomne blanding opvarmes ved 60 °C i 1,5 time. Reaktionsblandingen fâr lov at k0le af natten over, fortyndes med 4 volumendéle vand, og det gyl-denbrune bundfald, der dannes, fjernes ved filtrering. Omkry-stallisation ud fra methylenchlorid/ethanol og derefter ud 15 fra toluen giver produktet, phenyl(4-( (5-( (phenylmethyl)sulfonyl) -2 -pyridinyl) oxy)phenyl)methanon (ref. nr. 62), soin gyldenbrune prismer, smeltepunkt 146-147°C.

Nâr ovenstâende fremgangsmâde gentages, idet der anvendes 2,5-bis((phenylmethyl)sulfonyl)pyridin og en pas-20 sende phénol, fâs f0lgende forbindelser: 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-((phenylmethyl)sulfonyl)pyridin (ref. nr. 63), smeltepunkt 112-113°c.

2 - ( 4 -Bromphenoxy) -5- ( (phenylmethyl) sulfonyl) pyridin (ref. nr. 64), smeltepunkt 130°C.

25

Eksempel 13 7,86 g kalium-t-butoxid afvejes i en reaktionskolbe og dækkes med 50 ml tetrahydrofuran. 11,41 g 3,4-dichlor-phenol oploses i 50 ml dimethylsulfoxid og sættes til kolben 30 efterfulgt af tilsætning af 14,12 g 2,4-bis(methylsulfonyl)-pyridin. Reaktionsblandingen opvarmes ved 50"C i 10 timer, afk0les og hældes derefter i 600 g is. Der dannes en olie, og den ekstraheres over i 1,1,1-trichlorethan. Den organiske opl0sning t0rres over kaliumcarbonat, behandles med trækul, 35 t0rres igen med magnesiumsulfat og inddampes. Rensning af remanensen i et Water's "Prep LC 500"-instrument under anven- 28

DK 157297 B

delse af en 20:80 blanding ethylacetat/hexan som eluerings-middel giver to komponenter.

Komponent A destilleres pâ et Kugelrohr-destillations-apparat, og den fraktion, der opsamles ved 155-160“C/0,05 5 mm Hg, fastslâs at være 2-(3,4-dichlorphenoxy)-4-(methylsul-fonyl)pyridin (ref. nr. 65) ved hjælp af kernemagnetisk resonans(NMR)spektroskopi. Olien, der opsamles, sterkner ved henstand, og produktet, 2-(3,4-dichlorphenoxy)-4-(methylsulfonyl) pyridin (ref. nr. 65) viser sig at hâve et smelte-10 punkt pâ 95-96°C.

Komponent B destilleres i et Kugelrohr-destillations-apparat, og der fâs en lysegul olie. Olien omkrystallisérés ud fra hexan/methylenchlorid, hvilket giver 3,5 g krystal-linsk materiale, smeltepunkt 91-93°C. Det krystallinske 15 materiale konstateres ved hjælp af NMR-spektroskopi at være 4-(3,4-dichlorphenoxy)-2-(methylsulfonyl)pyridin (ref. nr.

66) .

Eksempel 14 20 Nâr freitigangsmâden i eksempel 1 gentages, idet der anvendes 2,6-bis(methylsulfonyl)pyridin og en passende phénol, fâs felgende forbindelser: 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-6-(methylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 67), smeltepunkt 90-91°C.

25 (4- ( (6-Methylsulfonyl) -2-pyridinyl) oxy) phenyl)phenyl- methanon (ref. nr. 68), smeltepunkt 143-144“C.

2- (Methylsulfonyl) -6-(4- (phenylmethyl) phenoxy) pyridin (ref. nr. 69), kogepunkt 200°C/0,1 mm Hg.

2- (4-Bromphenoxy) - 6- (methylsulfonyl)pyridin (ref.

30 nr. 70), smeltepunkt 81-82°C.

Eksempel 15 2,47 g kalium-t-butoxid opleses i 30 ml tetrahydro-furan, og derefter tilsættes 3,46 g 3,4-dichlorphenol oplost 35 i tetrahydrofuran. En oplesning af 5,00 g 2,3-bis(methylsulfonyl) pyridin i 20 ml tetrahydrofuran/20 ml dimethylsulfoxid 29

DK 157297 B

tilsættes drâbevis. Den fremkomne blanding omrores ved stue-temperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes pâ isvand, hvilket bevirker dannelse af en olie, der storkner ved hen-stand. Produktet opsamles ved filtrering og terres i en 5 vakuumovn, hvorved der fâs 5,33 g materiale. Omkrystallisa-tion ud fra methylenchlorid/hexan giver renset 2-(3,4-di-chlorphenoxy)-3-(methylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 71), smel-tepunkt 95-96eC.

Nâr ovenstâende fremgangsmâde gentages, idet der 10 anvendes 2,3-bis(methylsulfonyl)pyridin og en passende phénol, fâs felgende forbindelser: (4-((3- (Methylsulfonyl) -2-pyridinyl)oxy)phenyl)phenyl-methanon (ref. nr. 72), smeltepunkt 119-120°c.

2-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(ethylsulfonyl)pyridin (ref.

15 nr. 73), smeltepunkt 82°C.

(4-((3- (Ethylsulfonyl) -2-pyridinyl) oxy)phenyl)phenyl-methanon (ref. nr. 74), smeltepunkt 149°C.

Eksempel 16 20 Til 100 ml 1,2-dichlorbenzen ved 150eC sættes 12,85 g af en blanding af 3-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(methylthio)-pyridin-2-carboxylsyre og 5-((3,4-dichlorphenoxy)-3-(methyl-thio)-pyridin-2-carboxylsyre. Reaktionsblandingen omreres i yderligere 15 minutter, afkeles derefter og ekstraheres med 25 3 x 15 ml 6N saltsyre. De vandige lag kombineres, og ved henstand dannes et fast stof. Det faste stof opsamles ved filtrering, hvorefter det omreres i methylenchlorid og grad-vis opleses ved tilsætning af 25% natriumhydroxid. Nâr det vandige lag er stærkt basisk, fraskilles methylenchlorid-30 laget, og methylenchloridlaget vaskes med halvmættet salt-vandsopl0sning, derefter saltvandsopl0sning og t0rres (na-triumsulfat). Methylenchloridlaget filtreres derefter, og oplosningsmidlet afdampes, hvilket giver 9,82 g af en brun olie. Den brune olie destilleres pâ et Kugelrohr-destil-35 lationsapparat, og der fâs 7,52 g 3-(3,4-dichlorphenoxy)-5-(methylthio)-pyridin (ref. nr. 75) sam en gui olie, der 30

DK 157297 B

krystalliserer ved henstand, smeltepunkt 55°C.

Eksempel 17 3-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(methylsulfinyl)pyridin 5 (ref. nr. 76), smeltepunkt 66-68°C, og 3-(3,4-dichlorphe-noxy)-5-(methylsulfonyl)pyridin (ref. nr. 77), smeltepunkt 139-140"C, fremstilles ved oxidation af den tilsvarende methyltliio-forbindelse med l,4-diazabicyclo[2,2,2]octan-l:2-forbindelse med Br2 if0lge den fremgangsmâde, der er 10 beskrevet af Oae m.fl. (S. Oae, Y. ohnishi, S. Kozuka og W. Tagaki) i Bull, of Chem. Soc., Japan, 39, 364 (1966).

Claims

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af S-sub-stituerede phenoxypyridiner med formlen R3 10 hvor m er et helt tal 0, 1 eller 2, R er en C-^-alkylgruppe, en C5_6-cycloalkylgruppe eller en Ar-(CH2)g-gruppe, hvor q er et helt tal 0, 1, 2 eller 3, og 15 Ar er en arylgruppe med 6-10 carbonatomer, hvilken arylgruppe eventuelt er substitueret md 1-3 substituenter, der hver er brom, chlor, fluor, methyl eller methoxy, R-^ og R2 hver er hydrogen, brom, chlor, fluor, iod, cyano, nitro, acetyl eller folgende molekyldele: 20 (a) en benzyl-, phenoxy- eller benzoylgruppe, hvor benzenringen i benzyl-, phenoxy- eller benzoylgruppen eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, der hver er brom, chlor, fluor, methyl eller methoxy, (b) en C1_4-alkylgruppe, eventuelt substitueret med 25 1-4 substituenter, der hver er brom, chlor eller fluor, (c) R4X-, hvor X er et oxygen- eller svovlatom, og R4 er en C1_3-alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-4 substituenter, der hver er brom, chlor eller fluor, eller 30 (d) R;l og R2 tilsammen er methylendioxy, og R3 er hydrogen, brom, chlor, fluor eller iod, forudsat at (1) svovlsubstituenten skal være i 3-stillingen, nâr m er 0 eller 1, og phenoxysubstituenten kan være i en hvilken som helst stilling undtagen 4-stillingen, 35 (2) sulfonyl skal være i 5-stillingen, nâr m er 2, og phenoxy er i 3-stillingen, og sulfonyl skal være i DK 157297 B 2-stillingen, nâr m er 2, og phenoxy er i 4-stillingen, (3) er en substituent, der ikke er hydrogen, nâr R er Ar-(CH2)q-, og R2 og R3 begge er hydrogen, kendetegnet ved, at 5 (a) en disulfonylpyridin med formlen f^l_S02R 10 rso2 omsættes med en substitueret phénol med formlen R3 20 hvor R, Rlf R2 og R3 har den ovenfor anforte betydning, i et passende inaktivt organisk oplosningsmiddel i nærvær af en base, hvilket giver slutproduktet, der har en R^R2R3-phenoxysubstituent i pyridinringens 2-stilling eller, ved 25 omsætning af 2,4-bis-(R-sulfonyl)pyridin med den substitu-erede phénol, en blanding af 2-(R-sulfonyl)-4-phenoxypyridin-og 4-(R-sulfonyl)-2-phenoxypyridinreaktionsprodukter, eller (b) en forbindelse med formlen E3 35 DK 157297 B hvor R, R^, R2 og R3 har den ovenfor anf0rte betydning, omsættes med et passende oxidationsmiddel, hvilket giver R--sulfinyl- eller R-sulfonylforbindelserne, eller (c) en aminopyridinforbindelse med foraien 5 E3 15 hvor Ri, R2 og R3 har den ovenfor anfprte betydning, omsættes med et nitrit, hvilket giver det tilsvarende diazoniumsalt, som derefter omsættes med en svovholdig forbindelse MSR eller kaliumethylxanthat, hvor R har den ovenfor anftfrte betydning, og M er en alkali-20 metalkation, sâsom natrium eller kalium, hvilket giver det tilsvarende S-substituerede produkt, som, nâr produktet er et xanthat, derpâ hydrolyseres alkalisk til dannelse af thiol (sait) og omsættes med et alkylhalogenid med foralen R-Hal, hvor Hal er brom, chlor eller iod, hvilket giver den 25 tilsvarende RS-substituerede pyridin, eller (d) en 3-RS-5-RiR2R3~phenoxy- eller en 3-R1R2R3-phe~ noxy-5-RS-substitueret pyridin-2-carboxylsyre decarboxyleres, hvilket giver den 3,5-substituerede pyridin.

2. Analogifremgangsmâde ifplge krav 1 til fremstilling 30 af en forbindelse med foralen R3 DK 157297 B hvor R, R]_, R2 og R3 har den ovenfor anforte betydning, kendetegnet ved, at en disulfonylpyridin med formlen 5. j--SOR ES02 10 omsættes med en substitueret phénol med formlen

15 R3 hvor R, R]_. R2 og R3 har den ovenfor anforte betydning, i et passende inaktivt organisk oplosningsmiddel i nærvær af en base.

3. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende tegnet ved, at den fremstillede forbindelse er (4-( (5-methylsulfonyl) -2-pyridinyl) oxy)phenyl)phenylmethanon, idet 2,5-bis(methylsulfonyl)pyridin omsættes med p-hydroxy-benzophenon.

4. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende tegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 2-(3,4--dichlorphenoxy)-5-(methylsulfonyl)pyridin, idet 2,5-bis (me-thylsulfonyl)pyridin omsættes med 3,4-dichlorphenol.

5. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, k e n d e- 30. e g n e t ved, at den fremstillede forbindelse er 2-(3,4-dichlorphenoxy) -5- (ethylsulfonyl) pyridin, idet 2,5-bis (ethyl-sulfonyl)pyridin omsættes med 3,4-dichlorphenol.

6. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 2-(4- 35 chlorphenoxy) -5- (methyl suif onyl) pyridin, idet 2,5-bis (methylsul f onyl) pyridin omsættes med 4-chlorphenol. DK 157297 B

7. Analogifremgangsmâde ifdlge krav 1, k e n d e-t e g n e t ved, at den fremstillede forbindelse er 2-(4-chlorphenoxy)-5-(ethylsulfonyl)pyridin, idet 2,5-bis(ethyl-sul fony 1 ) pyridin omsættes med 4-chlorphenol.