NO170540B - En analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-hydroksy-2-pyridoner - Google Patents

En analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-hydroksy-2-pyridoner Download PDF

Info

Publication number
NO170540B
NO170540B NO871602A NO871602A NO170540B NO 170540 B NO170540 B NO 170540B NO 871602 A NO871602 A NO 871602A NO 871602 A NO871602 A NO 871602A NO 170540 B NO170540 B NO 170540B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
hydroxy
compound
pyridone
phenoxymethyl
Prior art date
Application number
NO871602A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871602L (no
NO871602D0 (no
NO170540C (no
Inventor
Gerhard Lohaus
Walter Dittmar
Heinz Haenel
Wolfgang Raether
Dieter Reuschling
Bengt-Thomas Groebel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19863613061 external-priority patent/DE3613061A1/de
Priority claimed from DE19863626211 external-priority patent/DE3626211A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO871602D0 publication Critical patent/NO871602D0/no
Publication of NO871602L publication Critical patent/NO871602L/no
Publication of NO170540B publication Critical patent/NO170540B/no
Publication of NO170540C publication Critical patent/NO170540C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye l-hydroksy-2-pyridoner med den generelle formel I
der R<1>, R<2>, R<3>, X, Y , Z og Ar har den nedenfor angitte betydning. Fra DE-PS 22 34 009 er det kjent forbindelser med formel II
der R<*> blant annet betyr aryloksyalkyl eller arylmerkaptoalkyl med alkyl på 1-4 C-atomer. Disse rester forklares spesifikt bare som fenyloksymetyl eller fenylmerkaptometyl. Foruten aryloksyalkyl eller arylmerkaptoalkyl kan R<1> ifølge DE-PS 22 34 009 også bety forskjellige andre rester som aryl, aralkyl med alkyl på 1-4 C-atomer, arylalkenyl med alkenyl på 2-4 C-atomer, benzhydryl og fenylsulfonylalkyl med alkyl på 1-4 C-atomer. I den grad det for disse rester i nevnte patentskrift angis spesifiseringer, dreier det seg alltid med unntak av selve arylresten, som også angis som naftyl, bare om fenylrester som eventuelt er substituert med alkylgrupper med 1-4 C-atomer, alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, nitro-grupper, cyangrupper eller halogen.
Derimot vedrører oppfinnelsen slike l-hydroksy-2-pyridon-derivater, hvori substituenten i 6-stilling (R<1> i formel II) omfatter et aromatisk system, som minst inneholder 2 isolerte, eventuelt substituerte aromatiske ringer og over en oksymetylgruppe eller en tiometylgruppe er bundet til pyridonresten og som beskrives ved den generelle formel I.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av l-hydroksy-2-pyridoner med den ovenfor angitte formel I der R<1>, R<2> og R<3> kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, idet R<*> og R<3> fortrinnsvis er hydrogen og R<2> fortrinnsvis er
metyl,
X betyr S eller fortrinnsvis 0,
Y betyr hydrogen eller inntil 2 halogenatomer, nemlig
klor og/eller brom,
Z betyr en enkeltbinding eller de toverdlge rester 0,
S, -CR2- (R = H eller G1-C4-alkyl) eller andre toverdlge rester med 2-10 jjjedeformede sammenknyttede C- og eventuelt 0- og/eller S-atomer, idet, når restene inneholder to eller flere 0- og/eller S-atomer, må sistnevnte være adskilt fra hverandre med minst 2 C-atomer, og idet to naboplasserte C-atomer også kan være sammenknyttet med hverandre med en dobbeltbinding, og de frie valenser av C-atomene er
avmettet med H og/eller C^-C^alkylgrupper,
Ar betyr fenyl og kondenserte systemer som naftyl,
tetrahydronaftyl og indenyl samt isolerte systemer avledet fra difenylalkaner, difenyletere og difenyl-tioetere, og som kan være substituert med inn til 3 rester fra gruppen fluor, klor, brom, metoksy, C^_4~ alkyl, trifluormetyl og trifluormetoksy.
I restene Z er C-kjedeleddene fortrinnsvis CEtø-grupper. Når CH2~<g>ruppene er substituert med C1_4~alkylgrupper, er CH3 og C2H5 fortrinnsvis substituenter.
Eksempler på rester Z er:
-0-, - S-, -CH2-, -(CH2)m- (= 2-10), -C(CH3)2<->,<->CH2-0-, 0CH2-, -CH2S-, -SCH2-, -SCH(C2H5)-, -CH=CH-CH20-, -0-CH2-CH=CH-CH20-, -0CH2CE20-, -OCH2CH20-, -SCH2CH2CH2S-, -SCH2CH2CH2CH20-, -SCH2CH2OCH2CH20-, -SCH2CH2OCH2CH20-CE2CH2S-, -S-CH2-C(CH3)2-CH2-S- og så videre.
Viktige representanter for den med formel I karakteriserte forbindelsesklasse er: 6-[4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]- l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 167°C (1), 6-[4-(2,4-diklor-fenoksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 162°C (2), 6-(bisfenyl-4-oksymetyl ) -1 - hydroksy-4-metyl-2-pyridon , smeltepunkt 184 °C (3), 6 - ( 4 - benzyl - f enoksymetyl )-l-hydroksy-4-metyl-2-pyr i don , smeltepunkt 149°C (4), 6-[4 -(2 , 4 - diklorbenzyloksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 172°C (5), 6-[4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-3,4-dimetyl-2-pyridon, smeltepunkt (6), 6-[4-(2,4-diklorbenzyl)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-3,4-dimetyl-2-pyridon, smeltepunkt 169°C (7), [6-(4-kinnamyloksy )-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridin, smeltepunkt 179°C (8), l-hydroksy-4 -metyl - 6- [4 - (4-tr if luormetyl-f enoksy )-f enoksymetyl] -2-pyridon, smeltepunkt 149°C (9), 1- hydroksy-4-metyl-6-[ 4-(naf tyl-1-yl-metoksy)-f enoksymetyl ] - 2- pyridon, smeltepunkt 179°C (10), 6-[4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4,5-dimetyl-2-pyridon (11), 6-[4-(4-(4-klorfenoksy ) - f enoksymetyl)-f enoksymetyl] -1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 158°C (12), 6-[2,6-diklor-4-naft-2-yl-tiometyl)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 138°C (13), 6-[2,6-diklor-4-(4-fenyl-fenoksymetyl)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 190°C (14), 6 - [4- ( 4-klorbenzyloksy )-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4-mety1-2-pyridon, smeltepunkt 173"C (15), 1 - hydroksy-4-metyl-6-[4-(4-trifluor-metoksy-benzyloksy)-fenoksymetyl]-2-pyridon, smeltepunkt 143°C (16), 6-[4-(4-tert .butyl-benzyloksy)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 181°C (17), 6-[2-(4-klor-benzyloksy)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 161°C (18), l-hydroksy-4 -metyl - 6- [2-naf t-l-yl-metoksy )-fenoksymetyl] -2-pyridon, smeltepunkt 150"C (19), 1- hydroksy-4-metyl-6 - [3-naf t-l-yl-metoksy )-f enoksymetyl] -2-pyridon, smeltepunkt 155"C (20), 6- [3 - (4-klorbenzyloksy)-f enoksymetyl] -l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 149°C (21), 6-[4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-2-pyridon, smeltepunkt 180°C (22), 6-[2 ,6-diklor-4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 150°C (23), 6-(4-benzyloksy-2,6-diklor-fenoksymetyl)-l-hydroksy-4-metyl-2- pyridon, smeltepunkt 161 °C (24), 6-(2,6-diklor-4-fenyl-fenoksymetyl )-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 195°C (25), 6-[4-(4-brom-2-klor-fenoksy )-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 174°C (26), l-hydroksy-4-metyl-6-[4-(3,4 , 5 - tr imetoksy-benzyloksy )-fenoksymetyl]-2-pyridon, smeltepunkt 154'C (27), 6 - [4- ( 2 ,4-diklorbenzyl)-fenoksymetyl] -1-hydroksy-4-mety 1-2-pyridon, smeltepunkt 173°C (28),
6-[2 ,6-d ib rom-4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon (29), 6-(2,6-dibrom-4-fenyl-fenoksymetyl )-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon (30),
6-(2-brom-4-fenyl-fenoksymetyl)-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 245°C (31),
6-(2-brom-6-klor-4-fenyl-fenoksymetyl)-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon (32),
6-[4-(4-fluorfenoksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 151"C (33),
6- [3-( 4-klor-f enyltio )-f enoksymetyl] -l-hydroksy-4-metyl-2-pyrldon (34),
1 -hy dr ok sy-4 -me tyl-6-[3-naf t-l-yl -me tylt lo )-f enoksymetyl] -2-pyridon, smeltepunkt 144'C (35), 1- hydroksy-4-metyl-6-[3-(naf t-l-yl-metoksy] -fenyltio-metyl] - 2- pyridon, smeltepunkt 163°C (36), 1-hydroksy-4-metyl-6-(2-fenylfenoksymetyl ) - 2-pyridon , smeltepunkt 179°C (37), 6-(2-benzylfenoksymetyl ) -1 -hydroksy-4 -metyl r 2-pyr i don , smeltepunkt 155°C (38), l-hydroksy-3,4-dimetyl-6-[3-naf t-l-yl-metyltio)-fenoksymetyl]-2-pyridon, smeltepunkt 143°C (39), 6-(2,4-dibrom-6-fenyl-fenoksymetyl)-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 130°C (40), 6-[4-(4-(4-klor-fenoksy)-fenoksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 100°C (41), 6-[3-(4-klor-benzyloksy)-fenyltiometyl]-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 94"C (42), 6-[4-(4-klor-fenyltio )- fenoksymetyl] -l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 158°C (43), l-hydroksy-6-[4-(4-metoksy-fenyltio)-fenoksymetyl]-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 162"C (44), 1-hydroksy-4-mety1-6-[3-(fenoksyetoksy)-fenoksymetyl]-2-pyridon, smeltepunkt 148°C (45), 6-[4-(4-klorfenoksy-propoksy)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 162°C (46), 6 - [3-( 4-kl or f enyl tio-propy lt io )-f enoksymetyl] - l-hydroksy-4 - metyl-2-pyridon, smeltepunkt 102°C (47),
6-[3-(4-klorfenyltio-butoksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 104°C (48),
6-[3-(4-klor f enyl t io-e toksye toksy) -f enoksymetyl ] -1 -hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 98°C (49),
6-[4-(a ,a-dimetyl-4-metoksy-benzyl)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 156°C (50),
6- ( 3 - [ 1- ( 4-klorfenyltio)-2,2-dimetyl-prop-3-yl-tio]-fenoksymetyl )-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 134"C (51), 6-( 4-[l-( 4-klorf enyl )-but-2-en-4-yl-oksy] -f enoksymetyl >-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 167°C (52), 6 - [3 - ( 4-klorf enyl tio-etoksye toksyetyltio )-f enoksymetyl] -1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 95°C (53), 6-{ 4 -[1- (4-klorfenyl)-pent-5-yl]-fenoksymetyl}-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, smeltepunkt 159°C (54).
Fremstillingen av forbindelsene skjer ifølge oppfinnelsen ved at
a) et 6-halogenmetyl-2-pyron med formel III
omsettes med et fenol eller tiofenol med formel IV og de således dannede aryloksymetylpyron henholdsvis aryltiometylpyroner med formel V
omdannes ved innvirkning av hydroksylamin til hydroksypyridonene med formel I.
Alkyleringen gjennomføres hensiktsmessig i protiske eller aprotiske oppløsningsmidler, som metanol, etanol, Isopropanol, aceton, acetonitril, etylenglykol-dimetyleter, dietylenglykoldimetyleter, dimetylformamid eller dimetylsulf-oksyd, idet de aprotiske oppløsningsmidler er foretrukket. For binding av frigjort halogenhydrogen anvendes uorganiske eller organiske baser som natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium-, kalium- eller kalsiumkarbonat, trietylamin, tributylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, diaza-bicyklo-nonan, N-metylpiperidin og lignende i minst ekvivalente mengder. Reaksjonstemperaturene ligger vanligvis mellom værelsestemperatur og ca. 80°C, i spesielle tilfeller kan imidlertid også tydelig høyere eller lavere temperaturer være fordelaktig som f.eks. 110°C eller CC.
Til omdannelse av 2-pyronene til l-hydroksy-2-pyridoner omsetter man hydroksylaminet vanligvis i form av dets salter med uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis salt-, svovel- eller eddiksyre, i nærvær av minst omtrent en ekvivalent av en base, beregnet på hydroksylammoniumsaltet. Mengden av hydroksylaminsaltet utgjør minst ca. 1 mol, beregnet på det anvendte pyron, imidlertid er det for økning av reaksjonshastigheten og utbyttet gunstig å anvende et overskudd, for eksempel mellom 2 og 10 mol, beregnet på 1 mol, og i tillegg å tilsette denne mengde i flere porsjoner under omsetningsvarigheten. Som baser for reaksjonen kommer i betraktning så vel organiske som også uorganiske baser. Foretrukne organiske baser er aminopyridin(-derivater) og imidazol(-derivater) som 2-aminopyridin, 2-amino-pikolIn, 2-metylamino-pyridin, imidazol og 2-metyl-imidazol, fortrinnsvis uorganiske baser er karbonatene og/eller bikarbonatene av alkalimetallene (Li2C03, Na2C03, K2C03, NaHC03, KHC03, Rb2C03, CsHC03 og så videre). Av de nevnte uorganiske baser er det spesielt egnet karbonatene og bikarbonatene av natrium og kalium, fremfor alt av Na2C03.
De organiske baser anvendes vanligvis i mengder mellom ca. 1 og 20 mol, fortrinnsvis mellom ca. 3 og 10 mol pr. mol av det anvendte pyron og kan samtidig tjene som oppløsningsmiddel, dermed er normalt også den betingelse oppfylt at det med hensyn til det anvendte hydroksylammoniumsaltet er til stede ca. 1 baseekvivalent.
Selvsagt kan også blandinger av disse baser anvendes, for eksempel for å nedsette systemets smelteområde når det skal arbeides ved lave temperaturer. Vanligvis ligger reaksjonstemperaturene her mellom ca. 20 og 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 50 og 100°C.
I tilfellet anvendelsen av de organiske baser tilsettes, som i de organiske baser, hensiktsmessig en til den anvendte mengde av hydroksylammoniumsalt minst omtrent ekvivalent mengde. Pr. mol hydroksylammoniumklorid anvender man for eksempel minst 1/2 mol Na2C03 eller 1 mol NaHC03. Også de uorganiske baser kan komme til anvendelse så vel enkeltvis som også i ønskelig blanding.
For gjennomføring av varianten med de organiske baser blander man fordelaktig 2-pyronet med hydroksylammoniumsaltet, her fortrinnsvis med hydroksylammoniumsulfat, og alkalikarbonatet og/eller -hydrogenkarbonatet og oppvarmer den dannede krystallgrøt Inntil pyronet er omsatt best mulig, det dannede 2-pyridon kan efter adskillelse av de uorganiske salter isoleres direkte, eller bedre dessuten som salt av en organisk base, for eksempel som etanolamlnsalt.
Temperaturen hvor denne variant utføres, bør på ingen måte overskride ca. 120'C. Den ligger hensiktsmessig over ca. SO^C og fortrinnsvis mellom ca. 60 og 105oC.
Det er også mulig, så vel ved variantene med organiske som også de med uorganiske baser, å tilsette inerte oppløsnings-henholdsvis fortynningsmidler. Vanligvis er dette riktignok ikke nødvendig, kan imidlertid i enkelte tilfeller by på fordeler. Når oppløsnings- henholdsvis fortynningsmidler tilsettes, foregår dette vanligvis bare i små mengder, for det meste inntil ca. 50 vekt-# av den samlede reaksjons-blanding. Fortrinnsvis utgjør mengdene ca. 3 til 15 vekt-£.
Oppløsnings- og fortynningsmidlene kan være polare eller upolare, blandbare eller ikke blandbare med vann. For eksempel kan det anvendes følgende stoffer: vann, lav-molekylære alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, etylenglykol, etylenglykol-monometyleter og propylenglykol, syreamider som dimetylformamid og dietylformamid, etere som diisopropyleter, klorerte hydrokarboner som klorbenzen, nitriler som acetonitril, hydrokarboner av allfatisk, cyklo-alifatisk eller aromatisk natur.
Fremstillingen av 6-halogenmetyl-2-pyronene, spesielt av klorforbindelsene, kan for eksempel foregå på den i "Chemische Berichte", 100 (1967), s. 658 omtalte måte.
Fremstilling av forbindelsene skjer ifølge oppfinnelsen også ved at
b) et dihalogenpikolin med formel VI
omsettes med et fenol med formel IV, den dannede forbindelse oksyderes til N-oksyd og forbindelsen overføres ved forsåpnlng av det kjerneplasserte halogen til en forbindelse ifølge formel I,
idet i formlene III til VI har restene R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z og Ar den samme betydning som for formel I og Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom.
Omsetningen av halogenmetylgruppene med fenolene gjennomføres fortrinnsvis under betingelser, slik de er beskrevet ovenfor for reaksjonen av halogenmetylpyronene med fenoler. For omdannelsen av pyridinene til deres N-oksyder anvender man uorganiske eller organiske oksydasjonsmidler som hydrogenper-oksyd, permaursyre, pereddiksyre, perbenzosyre, 3-klor-perbenzosyre, tert.-butylhydroperoksyd, og arbeider eventuelt under katalyse ved hjelp av en sterk syre som svovelsyre, perklorsyre, toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre og trifluor-metansulfonsyre, fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og ca. 100°C. Forsåpningen av det kjerneplasserte halogen kan foregå direkte, for eksempel ved omsetning med baser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd eller indirekte over en foretring med en i sin tid lett avspaltbar alkohol som tert.-butanol eller 2-metoksyetanol.
Typiske fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I forklares ved følgende eksempler.
I den grad det efter en av de ovenfor nevnte fremgangsmåter oppnås mellomprodukter som i Ar eller pyronringen inneholder enda reaksjonsdyktige substituenter, lar det seg over disse innføre ytterligere grupper, så vidt disse tilsvarer defini-sjonene av R<1> til R<3> og de for Ar angitte substituenter. Eksempelvis kan en fri hydroksy- eller merkaptogruppe efterpå foretres, eller en hydroksymetylgruppe, for eksempel dannet ved reduksjon av en aldehydgruppe, kan omdannes til et halogenmetylgruppe og halogenet kan igjen utveksles nukleo-filt med en fenol eller tiofenol. Analogt lar også andre pyridinderivater som fremkommer ved omsetningen av dihalogen-pikoliner V med fenolene resp. de herav ved oksydering dannede N-oksyder, som dessuten inneholder reaksjonsdyktige substituenter seg omsette til andre artede substitusjons-produkter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I har fremrag-ende topiske antimykotiske egenskaper med et bredt virknings-spektrum ovenfor patogen sopp, som dermatofyter (trådsopp) og slik sopp som angriper så vel huden som også slimhuden, som gjær (for eksempel Candida spp.), samt muggsopp (for eksempel Aspergillus niger). De kan derfor anvendes til bekjempelse av infeksjoner ved disse frembringere i human- og veterinærmedisinen, for eksempel på husdyr, som hunder, katter, fugler og nyttedyr, som drøvtyggere, hester og svin. Anvendelsen kan foregår som fri hydroksypyridoner eller i form av deres fysiologisk godbare salter med uorganiske eller organiske baser (for eksempel med NaOH, KOH, Ca(0H)2» NH3, EtøNCEtøCEtøOH og så videre) i de for bekjempelse av sopp vanlige tilberedningsformer som oppløsninger, suspensjoner, kremer, salver, puddere eller suppositorier (Ovula). De nye preparater utmerker seg spesielt ved deres høye fungicide virkning så vel som en lang oppholdstid på infeksjonsstedet.
I tillegg har disse forbindelser antibakterielle og anti-virale virkninger, for eksempel mot Herpes-vire.
Eksempler
1: 6-[4-(2-diklor-benzyl)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-3,4-dimetyl-2-pyridon (forbindelse 7)
Man oppløste 19,85 g 6-klormetyl-3,4-dlmetyl-2-pyron (forbindelse A) og 25,3 g 4-(2,4-diklor-benzyl)-fenol i 70 ml dimetylformamid, tilsatte 20 g finmalt kaliumkarbonat og omrørte 48 timer ved værelsestemperatur. Derefter tilsatte man 200 ml metylenklorid og 500 ml vann, separerte sjiktene, vasket den organiske fase med 2 x 100 ml vann, tørket og dampet inn under vannstrålevakuum. Den tynnsjiktkromato-grafisk omtrent enhetlige rest på 42,7 g oppvarmet man med 200 g 2-amino-pyridin i 56 timer ved 75"C og tilsatte I løpet av de første 41 timer i fem porsjoner tilsammen 41,7 g hydroksylamin-hydroklorid. Man tilsatte derefter 250 ml metylenklorid, vasket en gang med fortynnet saltsyre og to ganger med vann, tørket den organiske fase og destillerte av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Resten på 39,7 g omkrystalliserte man fra etylenglyklomonoetyleter og fikk 32,5 g rent hydroksypyridon med smeltepunkt 169'C. 2 til 19: På samme måte som i eksempel 1 fikk man, når man gikk ut fra 4-(4-klorfenoksy)-fenol og forbindelse A, forbindelsen 6,
fra 3-(naft-l-yl-metyltio)-fenol og forbindelse A, forbindelsen 39,
fra 4-(4-klorfenoksy)-fenol og 6-klormetyl-4-metyl-2-pyron (forbindelse B), forbindelse 1,
fra 4-(2,4-diklorfenoksy)-fenol og forbindelse B, forbindelse 2,
fra 4-(4-trifluormetyl-fenoksy)-fenol og forbindelse B, forbindelsen 9,
fra 2,6-diklor-4-(4-klorfenoksy)-fenol og forbindelse B, forbindelsen 23,
fra 2,6-diklor-4-fenylfenol og forbindelse B, forbindelse 25, fra 4-(4-fluorfenoksy)-fenol og forbindelse B, forbindelse 33,
fra 3-(4-klorfenyltio)-fenol og forbindelse B, forbindelse 34,
fra 3-(naft-l-yl-metyltio)-fenol og forbindelse B, forbindelse 35,
fra 2,4-dibrom-6-fenylfenol og forbindelse B, forbindelse 40, fra 4-[4-(4-klorfenoksy)-fenoksy]fenol og forbindelse B, forbindelse 41,
fra 4-(4-klorfenyltio)-fenol og forbindelse B, forbindelse 43,
fra 4-benzyl-fenol og forbindelse B, forbindelse 4,
fra 2-benzyl-fenol og forbindelse B, forbindelsen 38,
fra 4-fenyl-fenol og forbindelse B, forbindelse 3,
fra 4-(4-brom-2-klorfenoksy)-fenol og forbindelse B, forbindelse 26 samt
fra 4-[l-(4-klorfenyl)-pent-5-yl]-fenol og forbindelse B, forbindelse 54.
20: 1-hydroksy-4-metyl-6-[4-(naft-1-y1-metoksy)-fenoksymetyl] -2-pyridon (forbindelse 10)
Man omrørte en blanding av 100 g 6-klormetyl-4-metyl-2-pyron, 210 g hydrokinon, 132 g kaliumkarbonat og 400 ml dimetylformamid i 72 timer ved værelsestemperatur, blandet med vann, nøytralisert med saltsyre, suget fra utfellingen, vasket med vann og tørket. Ved behandling med metylenklorid og efterfølgende omkrystallisering fra acetonitril fikk man 68 g praktisk talt rent 6-(4-hydroksy-fenoksymetyl)-4-metyl-2-pyron med smeltepunkt 179°C. 4,8 g av denne forbindelse omrørte man med 4 g 1-klormetyl-naftalin, 20 ml dimetylformamid og 8 g kaliumkarbonat i 72 timer ved værelsestemperatur, blandet derefter med fortynnet natronlut, tok det hele opp I metylenklorid, vasket den organiske fase med vann, tørket og destillerte av oppløsningsmidlet. Resten på 7,0 g kromatograferte man i metylenklorid over en søyle med kiselgel og fikk 4,6 g rent 4-metyl-6-[4-(naft-l-yl-metoksy)-fenoksymetyl]-2-pyron med smeltepunkt 132°C. Dette produkt varmet man opp med 15 g 2-amino-pyridin til 75°C og tilsatte 7 g hydroksylamin-hydroklorid i 4 porsjoner i løpet av 32 timer under omrøring. Efter tilsammen 42 timer reaksjonstid tok man opp i metylenklorid, vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket, destillerte av oppløsningsmidlet, omkrystalliserte resten fra acetonitril. Man isolerte 1,9 g av den rene forbindelse 10 med smeltepunkt 179°C.
21- 30: På samme måte som i eksempel 20 fikk man ved alkylering av mellomproduktet 6-(4-hydroksy-fenoksymetyl)-4-metyl-2-pyron med kloridene 2,4-diklor-benzylklorid, kinnamyl-klorid, 4-klor-benzylklorid, 4-trifluormetoksy-benzylklorid, 4—tert.-butyl-benzylklorid, 3,4,5-trimetoksy-benzylklorid, 1—klor-3-(4-klorfenoksy)-propan og l-klor-4-(4-klorfenoksy)-buten-(2) og omdannelse av de således dannede pyroner til hydroksypyridonene, forbindelsene 5, 8, 15, 16, 17, 27, 46 og 52. Anvendelse av pyrokatekin i stedet for hydrokinon og
alkylering med naft-l-yl-metylklorid førte til forbindelse 19, resorcin og 4-klor-benzylklorid til forbindelse 21.
31: 6-[2,6-diklor-4-(naft-2-yl-tiometyl)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon (forbindelse 13)
Man oppløste 4,8 g natrium og 42 g 3,5-diklor-4-hydroksy-benzaldehyd i 250 ml metanol, destillerte av oppløsnings-midlet under redusert trykk, tok opp med 200 ml dimetylformamid, tilsatte 32 g 6-klormetyl-4-metyl-2-pyron og lot det reagere i 3 dager ved værelsestemperatur. Derefter destillerte man av dimetylformamidet under redusert trykk så langt mulig, tilsatte metanol og isolerte ved avkjøling og Inndamping av moderluten i flere fraksjoner, tilsammen 44 g 6-(2,6-diklor-4-formyl-fenoksymetyl)-4-metyl-2-pyron med smeltepunkt 180°C. 34,5 g av denne forbindelse reduserte man i en blanding av 250 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol med 1,5 g natriumborhydrid ved værelsestemperatur, oppvarmet derefter til 50°C, tilsatte derefter 10 ml konsentrert svovelsyre, destillerte av den vesentlige del av oppløsnings-midlet, rystet ut resten med vann, suget fra, vasket med vann og tørket. Dette produkt (33,1 g, smeltepunkt 154°C) suspen-derte man i 200 ml metylenklorid og tilsatte 0,1 ml dimetylformamid og derefter, ved værelsestemperatur, porsjonsvis 11 ml tionylklorid. Efter 24 timer destillerte man av oppløs-ningsmidlet, kokte resten med 200 ml metanol, avkjølte til 0°C, suget fra, vasket og tørket. Man fikk 30,1 g rent 6-(2,6-diklor-4-klormetyl-fenoksymetyl)-4-metyl-2-pyron med smeltepunkt 136°C
7,5 g av den dannede forbindelse ble omrørt med 4 g 2-tionaftol, 30 ml dimetylformamid og 7 g kaliumkarbonat i 24 timer ved værelsestemperatur, derefter blandet med vann, tatt opp med metylenklorid, vasket med vann, tørket og oppløsningen kromatografert over en søyle med kiselgel. Man fikk 8,5 g 6-[2,6-diklor-4-(naft-2-yl-tiometyl)-fenoksymetyl]-4-metyl-2-pyron med smeltepunkt 125°C. Dette produkt
ble oppvarmet med 25 g 2-amino-pyridin til 75°C og det ble i løpet av 37 timer 1 4 porsjoner tilsatt tiIsammen 8 g hydroksylamin-hydroklorid. Efter 48 timers reaksjons-varighet tok man opp i metylenklorid, vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket og destillerte av oppløsningsmidlet. Resten omkrystalliserte man en gang fra acetonitril og en gang fra etylacetat og fikk således 2,1 g av den rene forbindelse 13 med smeltepunkt 138<*>C. 32 og 33: Analogt arbeidsmåten i eksempel 31 ble det ved omsetning av mellomproduktet 6-(2,6-diklor-4-klormetyl-fenoksymetyl)-4-metyl-2-pyron med 4-fenylfenol og overføring av det således dannede pyron til hydroksypyridon dannet forbindelse 14. Anvendelse av 4-hydroksy-benzaldehyd i stedet for 3,5-diklor-4-hydroksy-benzaldehyd, samt analog reduksjon, omsetning med tionylklorid, kondensering med 4-(4-klor-fenoksy)-fenol og reaksjon med hydroksylamin ga forbindelsen 12.
34: 6-[4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-2-pyridon (forbindelse 22)
Man oppvarmet 30 g 2-brom-6-pikolin med 31,6 g N-bromsuccin-imld, 0,015 g dibenzoylperoksyd og 150 ml karbontetraklorid under UV-bestråling i 30 timer under tilbakeløp, filtrerte, vasket filtratet en gang med vandig natriumkarbonatoppløsning og tre ganger med vann, tørket og destillerte av oppløsnings-midlet under redusert trykk. Resten (40,1 g) rystet man med 150 ml heksan og fikk ved frasuging 27,3 g av en blanding som overveiende bestod av den ønskede mono- ved siden av noe dibrommetyl-forbindelse. Denne blanding omrørte man sammen med 21,4 g 4-(4-klorfenoksy)-fenol, 20,7 g kaliumkarbonat og 50 ml dimetylformamid i 48 timer ved værelsestemperatur, tilsatte derefter 200 ml metylenklorid, vasket tre ganger med vann, dampet inn den organiske oppløsning og isolerte ved kromatografi over kiselgel og omkrystallisering fra diisopropyleter 16,3 g 2-brom-6-[4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]-pyridin.
15,8 g av den dannede forbindelse varmet man opp med oppløsningen av 8,5 g pereddiksyre i 50 ml iseddik i 30 timer til 50°C, destillerte derefter av en del av oppløsningsmidlet ved 40°C under redusert trykk, rystet resten 3 x 200 ml vann og en gang med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og dekanterte av henholdsvis sluttbehandlet med 100 ml diisopropyleter, suget fra og tørket. Man fikk på denne måte 10,2 g nesten rent N-oksyd med smeltepunkt 100°C. Man varmet opp 5 g av dette N-oksyd med oppløsningen av 1,2 g natriumhydroksyd i en blanding av 9 ml vann og 20 ml etylenglykol-mono-metyleter til 70°C. Derved dannet det seg ved reaksjon med alkoholen hurtig den ved 125°C smeltende metoksy-etyleter av N-oksydet som derefter ble forsåpet langsomt. Efter 60 timer destillerte man av oppløsningsmidlet under redusert trykk, rystet resten med 200 ml metylenklorid og 50 ml fortynnet svovelsyre, separerte den organiske fase, tørket den og dampet den inn. Resten omkrystalliserte man fra acetonitril og fikk 2,5 g av den rene forbindelse 22 med smeltepunkt 180°C.
35: l-hydroksy-4-metyl-6-[3-(naft-l-yl-metoksy)-fenyltiometyl]-2-pyridon
Man oppløste 26 g monotioresorcin og 31,8 g 6-klormetmetyl-4-metyl-2-pyron i 100 ml dimetylformamid, tilsatte under omrøring og avkjøling med is og i løpet av 30 minutter, 38 g pulverisert kaliumkarbonat, omrørte enda 4 timer ved 0°C og 16 timer ved værelsestemperatur, tilsatte derefter 300 ml metylenklorid, rystet ut tre ganger med vann, separerte, tørket og destillerte av oppløsningsmidlet. Resten omkrystalliserte man fra metanol og fikk 44 g 6-(3-hydroksy-fenyltiometyl)-4-metyl-2-pyron forbindelse (C) med smeltepunkt 129°C. Til en oppløsning av 8 g natriumjodid i 200 ml aceton satte man 8,9 g 1-klormetyl-naftal in, omrørte i 16 timer ved værelsestemperatur, oppløste derefter 12,4 g av forbindelse C i blandingen, avkjølte til 0°C og tilsatte porsjonsvis i løpet av 5 timer 6,9 g pulverisert kaliumkarbonat. Ef ter tilsammen 79 timers reaksjonstid ved CC destillerte man av oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum, tok resten opp i metylenklorid, vasket med vann, separerte, tørket, dampet inn oppløsningen, kromatograferte over en søyle med kiselgel under anvendelse av metylenklorid som elueringsmiddel og omkrystalliserte produktet av hovedfrak-sjonene fra metanol. Man fikk 9 g rent 4-metyl-6-[3-(naft-1- yl-metoksy)-fenyltiometyl]-2-pyron med smeltepunkt 139°C.
8,5 g av denne forbindelsen varmet man opp med 500 g 2-amino-pyridin til 75°C og tilsatte i løpet av 40 timer porsjonsvis 8,9 g hydroksylamin-hydroklorid. Efter en reaksjonstid på 60 timer avkjølte man til værelsestemperatur, tilsatte metylenklorid, vasket med en gang med fortynnet saltsyre og tre ganger med vann, tørket og destillerte av oppløsningsmidlet. Resten omkrystalliserte man fra etylacetat og fikk 4 g hydroksypyridon med smeltepunkt 163°C.
36: Omsatte man pyr one t C (sammenlign eksempel 35) med 4-klor-benzylklorid og gikk forøvrig frem som i eksempel 35, fikk man forbindelsen 42.
37: 1-hydroksy-4-metyl-6-[4-(4-klorfenoksy)-fenoksymetyl]-2-pyridon
171,4 g (0,5 mol) 4-metyl-6-[4-(4-klorfenoksy)-fenoksymetyl]-2- pyron i 50 ml toluen ble oppvarmet til 80°C. Derefter ble det tilsatt 59,9 g (0,36 mol) hydroksyammoniumsulfat og 38,3 g (0,36 mol) natriumkarbonat. 10 minutter senere ble det igjen tilsatt 59,9 g (0,36 mol) hydroksylammonlumsulfat og 38,3 g (0,36 mol) natriumkarbonat. Efter ca. 4 timer ble oppvarmingen avsluttet og ved ca. 40°C tilsatt 500 ml metylenklorid. Det oppløste reaksjonsprodukt ble derefter filtrert fra de uoppløste salter. Derefter ble filtratet
tørket over natriumsulfat og metylenkloridet dampet av. Ved utrøring av resten med 500 ml etylacetat utkrystalliserte reaksjonsproduktet. For endelig rensing ble l-hydroksy-4-metyl-6-[44-(4-klorfenoksy)-fenoksymetyl]-2-pyridon omkry-stallisert fra dimetylformamid. Utbytte 80,5 g (4556 av det teoretiske), smeltepunkt 168-170°C.
38: 1-hydroksy-4-metyl-6-[3-(fenoksyetoksy)-fenoksymetyl]-2-pyridon (forbindelse 45)
Man omrørte en blanding av 80 g 6-klormetyl-4-metyl-2-pyron, 220 g resorcin, 400 ml dimetylf ormamid og 105 g finmalt kaliumkarbonat i 72 timer ved værelsestemperatur, tilsatte derefter metylenklorid, rystet ut flere ganger med vann, tørket den organiske fase og destillerte oppløsningsmidlene av under redusert trykk. Fra den viskøse rest (223 g) isolerte man ved utgnidning med vann og efterfølgende omkrystallisering fra metanol 53 g 6-(3-hydroksy-fenoksymetyl )-4-metyl-2-pyron (forbindelse D) med smeltepunkt 145°C. 10 g av forbindelse D omrørte man med 11,2 g l-jod-2-fenoksy-etan (fremstilt ved omsetning av 2-fenoksyetanol med SOCI2 og efterfølgende utveksling av klor mot jod med natriumjodid i aceton), 6,9 g kaliumkarbonat og 50 ml dimetylformamid i 35 timer ved 50°C, blandet med metylenklorid, vasket flere ganger med vann, tørket og kromatograferte oppløsningen over kiselgel. Som hovedprodukt isolerte man 10,4 g 4-metyl-6-[3-(fenoksyetoksy )-fenoksymetyl]-2-pyron med smeltepunkt 95° C. 10 g av dette pyron oppvarmet man med 50 g 2-aminopyridin i 63 timer ved 75° C under porsjonsvis tilsetning av 8,5 g hydroksylamin-hydroklorid, opptok derefter med metylenklorid, rystet ut med fortynnet saltsyre (den vandige fases pH = 3-4), tørket, destillerte oppløsningsmidlet av og omkrystalliserte resten fra acetonitril. Man fikk 4,3 g av det rene hydroksypyridon med smeltepunkt 148°C. 39 og 40: På samme måte som i eksempel 38 fikk man, når det blir gått ut fra mellomprodukt D og l-(4-klorfenyltio)-4-jodbutan, forbindelsen 48, samt av D og 2-(4-klorfenyltio)-2'-jod-dietyleter, forbindelsen 49.
41: 6-[3-(4-klorfenyltio-propyltio)-fenoksymetyl]-1-hydroksy-4-metyl-2-pyridon (forbindelse 47)
Man omrørte en blanding av 12,5 g monotioresorcin, 31,3 g 1-(4-klorfenyltio )-3-jod-propan (fremstilt av 4-klortiofenol og l-brom-3-klorpropan og efterfølgende utveksling av klor mot jod med natriumjodid i aceton), 16,6 g kaliumkarbonat og 60 ml aceton i 24 timer ved værelsestemperatur, destillerte derefter av oppløsningsmidlet under redusert trykk, tilsatte metylenklorid, vasket flere ganger med vann, tørket og isolerte derefter ved kromatografi over kiselgel med metylenklorid som elueringsmiddel 14,5 g 3-(4-klorfenyltio-propyl-tio)-fenol. Dette produkt omrørte man sammen med 9,5 g 6-klormetyl-4-metyl-2-pyron, 10,4 g kaliumkarbonat og 60 ml aceton i 31 timer ved 50°C, destillerte derefter av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk, tok resten opp i metylenklorid, vasket flere ganger med vann, tørket og kromatograferte over kiselgel. 11,2 g av hovedfraksjonen oppvarmet man med 50 g 2-aminopyridin i 65 timer til 75°C og tilsatte i flere porsjoner tilsammen 12 g hydroksylamin-hydroklorid. Derefter tok man dette opp i metylenklorid, rystet ut med fortynnet saltsyre og flere med vann, tørket og destillerte av oppløsningsmidlet. Resten utgjorde 9,9 g. Ved behandling med metanol fremkom 2,7 g rent hydroksypyridon med smeltepunkt 102°C. 42 og 43: Ved samme forløp av reaksjonsrekkefølgen og under samme betingelser fikk man, når det ble gått ut fra monotioresorcin og l-(4-klorfenyltio)-2,2-dimetyl-3-jod-propan forbindelsen 51 samt fra monotioresorcin og (4-klorfenyltio)-etoksyetoksyetyljodid forbindelsen 53.
Undersøkelse på virkning
Ved in vitro undersøkelsen av antimykotiske stoffer må det skilles mellom en virkning på proliferende (fungistaser) og roende kimer (fungicider).
Fungicidene, testet på ikke voksende sopp, innregistreres som tung modell. Hertil fremstilles i mikrotitrasjonsplater en fortynningsrekke av preparatet som skal undersøkes (31,25 til 0,25 jig/ml, 8 trinn). Hver U-formede fordypning på platen Inokuleres med 10^ kolonidannende enheter (CFU) av hoved-soppen Trichophyton mentagrophytes (miljø: fysiologisk NaCl-oppløsning). Efter 18 timer inkubasjon ved 30 °C vaskes kimene med 50% polyetylenglykol 400 og NaCl-oppløsning (to ganger sentrifugering) og strykes ut for kimtallbestemmelse på malt-agar-plater ved hjelp av et automatisk apparat. Efter dyrking ved 30°C over 3 dager telles koloniene og CFU/ml beregnes. Sammenlignet med de ubehandlede kontroller bestemmes reduksjonen av kimtallet i % (kontroll = OSt). Virkningsstyrken måles på standardpreparater, for eksempel klotrimazol, klotrimazol er det "generiske navn" av forbindelsen med formel
Som det fremgår av tabell 1, viser forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen et meget lavt CFU-antall i forhold til standard-preparatet klotrimazol, det vil si den fungicide eller utryddende effekt av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er tydelig sterkere utpreget enn denne for standardmidlet.
Som eksempel for den høye lokale in vivo virkning av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen anføres behand-lingsresultater på eksperimentelt med Trichophyton mentagrophytes infiserte laboratoriedyr. Hertil ble hver gang 2 henholdsvis 4 450-500 g tunge marsvin (stamme Pirbright hvite) infisert med 1,5 x IO<4> konidier/dyr I Epidermis, fordelt på respektivt 6 infeksJonspunkter. Behandlingen av dyrene foregikk 4 og 3 dager før infeksjonen ved påføring av en 0,3#-ig preparatoppløsning på tre infeksjonssteder av høyre ryggside. Den venstre ryggside med tre infeksjonssteder ble behandlet med bærer uten preparat på samme måte (bærerkontroll).
Ved siden av de med forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen behandlede dyr, ble to dyr behandlet med referanseforbindelsen Klotrimazol, og to dyr infiserte dyr forble ubehandlet (infeksjonskontroller).
Som det fremgår av tabell 2, viste forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen en tydelig større differanse av mykosediameteren (mm) enn standardpreparatet Klotrimazol, det vil si den antimykotiske effekt av forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen var entydig overlegen den for Klotrimazol.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I) der R<*>, R<2> og R<3> kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, idet R<*> og R<3> fortrinnsvis er hydrogen og R<2> fortrinnsvis er metyl, X betyr S eller fortrinnsvis 0, Y betyr hydrogen eller inntil 2 halogenatomer, nemlig klor og/eller brom, Z betyr en enkeltbinding eller de toverdlge rester 0, S, -CR2- (R = H eller C1-C4-alkyl) eller andre toverdlge rester med 2-10 kjedeformede sammenknyttede C- og eventuelt 0- og/eller S-atomer, idet, når restene inneholder to eller flere 0- og/eller S-atomer, må sistnevnte være adskilt fra hverandre med minst 2 C-atomer, og idet to naboplasserte C-atomer også kan være sammenknyttet med hverandre med en dobbeltbinding, og de frie valenser av C-atomene er avmettet med H og/eller C^-C^alkylgrupper, Ar betyr fenyl og kondenserte systemer som naftyl, tetrahydronaftyl og indenyl samt isolerte systemer avledet fra difenylalkaner, difenyletere og difenyl-tioetere, og som kan være substituert med inn til 3 rester fra gruppen fluor, klor, brom, metoksy, C^_4-alkyl, trifluormetyl og trifluormetoksy, karakterisert ved at a) et 6-halogenmetyl-2-pyron med formel (III) omsettes med et fenol eller tiofenol med formel (IV) og de således dannede aryloksymetylpyron resp. aryltiometylpyroner med formel (V) omdannes ved innvirkning av hydroksylamin til hydroksypyridonene med formel (I), eller at b) et dihalogenpikolin med formel (VI) omsettes med et fenol med formel (IV), den dannede forbindelse oksyderes til N-oksyd og forbindelsen overføres ved forsåpning av det kjerneplasserte halogen til en forbindelse ifølge formel (I), idet i formlene (III) til (VI) har restene R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, Z og Ar den samme betydning som for formel (I) og Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-[4-(4-klor-fenoksy)-fenoksymetyl]-l-hydroksy-4-metyl-2-pyridon, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(bis-f enylyl- 4- oksy-metyl)-l-hydroksy-4-metyl- 2-pyridon, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-hydroksy-4-metyl-6-[4-( 4 -1r ifluormetyl-fenoksy)-fenoksymetyl]-2-pyridon, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO871602A 1986-04-18 1987-04-15 En analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-hydroksy-2-pyridoner NO170540C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863613061 DE3613061A1 (de) 1986-04-18 1986-04-18 1-hydroxy-2-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten
DE19863626211 DE3626211A1 (de) 1986-08-02 1986-08-02 Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-2-pyridonen

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871602D0 NO871602D0 (no) 1987-04-15
NO871602L NO871602L (no) 1987-10-19
NO170540B true NO170540B (no) 1992-07-20
NO170540C NO170540C (no) 1992-10-28

Family

ID=25842992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871602A NO170540C (no) 1986-04-18 1987-04-15 En analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-hydroksy-2-pyridoner

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4797409A (no)
EP (1) EP0241918B1 (no)
KR (1) KR950007754B1 (no)
AR (1) AR242187A1 (no)
AT (1) AT388551B (no)
AU (1) AU602684B2 (no)
CA (1) CA1302415C (no)
DE (1) DE3779352D1 (no)
DK (1) DK167494B1 (no)
ES (1) ES2041656T3 (no)
FI (1) FI86635C (no)
GR (1) GR3005465T3 (no)
HU (1) HU198020B (no)
IE (1) IE59965B1 (no)
IL (1) IL82231A (no)
NO (1) NO170540C (no)
NZ (1) NZ220020A (no)
PH (1) PH24106A (no)
PT (1) PT84702B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3626210C1 (de) * 1986-08-02 1987-10-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy-2-pyridonen
US4968803A (en) * 1989-04-10 1990-11-06 Allied-Signal Inc. Process for the preparation of 2-hydroxypyridine or quinoline compounds
US5112981A (en) * 1989-08-16 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone and related compounds
US5243087A (en) * 1990-05-24 1993-09-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyridine derivatives, their production processes and their compositions for the control of insect pests
DE4017019A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Hoechst Ag Verwendung von substituierten ss-hydroxyethylaminen als potente hemmstoffe der exoenzyme von pilzen
CA2110251A1 (en) * 1992-11-30 1994-05-31 Koichi Fujimoto Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis
DE4333893A1 (de) * 1993-10-05 1995-04-06 Hoechst Ag Kosmetische Zubereitungen
DE4405722A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Cassella Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridonen
US5817825A (en) * 1994-11-02 1998-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of 1-hydroxy-2-pyridones
DE19545139C1 (de) * 1995-12-04 1997-04-17 Hoechst Ag Verwendung fungizider Mittel zur selektiven Dekontamination von Zahnersatz
DE19643831A1 (de) 1996-10-30 1998-05-07 Hoechst Ag Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung von schwer therapierbaren Schleimhauterkrankungen
KR100460164B1 (ko) * 1995-12-04 2005-01-27 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 1-하이드록시-2-피리돈을포함하는난치성점막질환치료용약제학적조성물
DE19639817A1 (de) 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Ag Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung von Hautinfektionen
US20040039030A1 (en) * 1996-09-27 2004-02-26 Hoechst Akeengesellschaft Use of 1-hydroxy-2-pyridones for the treatment of seborrheic dermatitis
DE19639816A1 (de) 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Ag Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstofffreisetzung
DE19802708A1 (de) * 1998-01-24 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von hydroxypyridon-haltigen Puderzubereitungen zur Behandlung von Unterschenkel- und Druckgeschwüren
DE19961256A1 (de) * 1999-12-18 2001-06-21 Clariant Gmbh Kosmetische Zubereitungen
DE10011081A1 (de) * 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Gmbh Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel
EP1694325A4 (en) 2003-12-03 2009-03-25 Univ New Jersey Med METHOD FOR PREVENTING SURVIVAL OF RETROVIRAL CELLS AND FORMATION OF INFECTIOUS RETROVIRUSES
US8877234B2 (en) 2005-02-03 2014-11-04 Clariant Finance (Bvi) Limited Preservatives
US8603814B2 (en) 2009-07-20 2013-12-10 Rutgers The State University Of New Jersey Method of inhibiting nonsense-mediated mRNA decay
US9849146B2 (en) 2009-07-20 2017-12-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibition of nonsense mediated mRNA decay by drugs that prevent hypusination of eukaryotic initiation factor 5A
GB201420348D0 (en) * 2014-11-17 2014-12-31 Univ Northumbria Newcastle Compounds for treating neurodegenerative diseases
EP3307255A4 (en) * 2015-06-11 2019-06-12 Saint Louis University INHIBITORS OF NUCLEOTIDYL TRANSFERASES AND USE IN HERPES AND HEPATITIS VIRUS INFECTIONS
CN111518022A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 华东理工大学 具有杀虫活性的芳(杂)环醚类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540218A (en) * 1947-08-25 1951-02-06 Squibb & Sons Inc 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same
FR3691M (fr) * 1963-05-06 1965-11-15 Olin Mathieson Nouvelle composition pharmaceutique utile en tant que fongicide.
US3968118A (en) * 1968-08-31 1976-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the manufacture of 1-hydroxy-2-pyridones
US3883545A (en) * 1968-08-31 1975-05-13 Hoechst Ag Certain 1-hydroxy-2-pyridones
US3972888A (en) * 1972-03-25 1976-08-03 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of 1-hydroxy-pyridones
US4185106A (en) * 1972-07-11 1980-01-22 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridones as antidandruff agents
DE2234009C3 (de) * 1972-07-11 1979-01-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Kosmetische Zubereitungen
DE2916648A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Dynamit Nobel Ag Neue derivate der alpha -pyronyl-6- essigsaeure

Also Published As

Publication number Publication date
PH24106A (en) 1990-03-05
GR3005465T3 (no) 1993-05-24
FI86635B (fi) 1992-06-15
DK198387A (da) 1987-10-19
EP0241918A2 (de) 1987-10-21
AU602684B2 (en) 1990-10-25
US4797409A (en) 1989-01-10
ATA258387A (de) 1988-12-15
NZ220020A (en) 1989-09-27
EP0241918A3 (en) 1989-04-26
AR242187A1 (es) 1993-03-31
KR950007754B1 (ko) 1995-07-14
HUT43824A (en) 1987-12-28
IL82231A (en) 1991-06-10
FI86635C (fi) 1992-09-25
DK167494B1 (da) 1993-11-08
EP0241918B1 (de) 1992-05-27
NO871602L (no) 1987-10-19
DE3779352D1 (de) 1992-07-02
KR870010001A (ko) 1987-11-30
HU198020B (en) 1989-07-28
FI871699A0 (fi) 1987-04-16
AU7171787A (en) 1987-10-22
IE871009L (en) 1987-10-18
PT84702B (pt) 1989-11-30
IL82231A0 (en) 1987-10-30
NO871602D0 (no) 1987-04-15
NO170540C (no) 1992-10-28
ES2041656T3 (es) 1993-12-01
CA1302415C (en) 1992-06-02
FI871699A (fi) 1987-10-19
DK198387D0 (da) 1987-04-15
IE59965B1 (en) 1994-05-04
AT388551B (de) 1989-07-25
PT84702A (de) 1987-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170540B (no) En analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-hydroksy-2-pyridoner
US5021581A (en) Fungicides
US4925947A (en) Precursors to herbicidal pyridine compounds
DK154213B (da) 4-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy)phenoxyalkancarboxylsyrer og derivater deraf, herbicidt middel indeholdende dem samt fremgangsmaade til bekaempelse af ukrudt under anvendelse af midlet
US5109004A (en) Pyrimidine
EP0806414A1 (en) Intermediates for herbicidal carboxamide derivatives
DD290187A5 (de) Fungizide
US4371537A (en) Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
US3773960A (en) Acaracidal compositions and methods comprising aliphatically substituted thiosulfinyl-and sulfonyl-alkyl-2,4,5-trihalogeno imidazoles
AU618184B2 (en) Pyridyloxy-pyrimidinyl-oxphenyl-3-methoxy-propenoate derivatives used as fungicides
CA1264746A (en) Thiobarbituric acid derivatives
Yang et al. Design, synthesis and insecticidal evaluation of aryloxy dihalopropene derivatives
GB1599122A (en) 2-phenoxy-5-trifluoromethylpyridine compounds and their use in the production of herbicides
NZ237377A (en) 4-pyridone derivatives and antiprotozoal compositions
NO744530L (no)
KR950007755B1 (ko) 1-하이드록시-2-피리돈 및 이를 함유하는 약제
US6110871A (en) Herbicidal cyanopyridines
JPH02229160A (ja) アリール‐及びヘテロアリールエタノール‐ピリジルアルキルアミン、その製造方法及び家畜における生産促進剤として並びに肥満症の処置剤としてのその利用
Ranjbar-Karimi et al. Utility of pentachloropyridine in organic synthesis
DE3613061A1 (de) 1-hydroxy-2-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten
US3644378A (en) Process for preparing formamides
EP0408196A2 (en) Pyrazinone derivatives as insecticides
KR820001448B1 (ko) 2-페녹시-5-트리플루오로메틸 피리딘 화합물의 제조방법
WO1998029391A1 (fr) Acides phenoxypicoliniques non substitues ou substitues en position 6, procede de preparation desdits acides et germicides agricoles/horticoles les contenant
HU193350B (en) Process for preparing 2-phenyl-pyrano /2,3-5/pyridines