KR890001148B1 - 황-치환된 펜옥시피리딘 및 이의 제조방법 - Google Patents

황-치환된 펜옥시피리딘 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

황 -치환된 펜옥시피리딘 및 이의 제조방법
본 발명은 항바이러스제인 하기 일반식( I )의 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 m은 정수 0,1 또는 2이고 ; R은 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬그룹, 탄소수 1 내지 7의 알킬그룹 또는 Ar -(CH2)q-그룹[여기서 q는 정수 0,1,2 또는 3이고, Ar은 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴그룹을 뜻한다]이며 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 시아노, 니트로, 아세틸 ; 벤질, 펜옥시 또는 벤조일그룹중의 벤젠환이 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 벤질, 펜옥시 또는 벤조일그룹 ; 브로모, 클로로 또는 플루오로중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹 ; 또는 R4X -(여기서, X는 산소 또는 황원자이고, R4는 알킬그룹이 브로모, 클로로 또는 플루오로중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이다)이거나 ; R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시를 뜻하고 ; R3는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도인데, 단, (1) m이 0 또는 1일때는 황 치환체는 3-위치에 있어야 하며, 펜옥시 치환체는 4-위치를 제외하고는 어느 위치에도 존재할 수 있으며, (2) m이 2이고 펜옥시가 3-위치일때는 설포닐은 5-위치에 있어야 하며 ; m이 2이고 펜옥시가 4-위치일때는 설포닐은 2-위치에 있어야 하며, (3) R이 Ar-(CH2)q-이고, R2및 R3가 모두 수소일때는 R1은 수소이외의 치환체이다.
R에 대한 알킬그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, n-헥실 및 n-헵틸이 있다. 사이클로알킬그룹의 예로는 사이클로펜틸 및 사이클로 헥실이 있다. Ar-(CH2)q-그룹의 대표적인 예로는 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-브로모-4클로로페닐, 4-메틸-2-클로로페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2,4,-디메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 3,4,5 -트리클로로페닐, 4-메틸-2,6-디클로로페닐, 2-브로모-4-메틸-6-클로로페닐, 나프틸, 6-클로로-나프틸, 6-메틸나프틸, 6,7-디클로로나프틸, 6,7-디메틸나프틸, 벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-플루오로벤질, 4-메틸벤질, 4-메톡시벤질, 3-클로로벤질, 2-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-메틸-2-클로로벤질, 2-메틸-4-클로로벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,4,6-트리클로로벤질, 3,4,5-트리클로로벤질, 4-메틸-2,6-디클로로-벤질 및 유사 치환 및 비치환된 페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸 메틸, 나프틸 에틸 및 나프틸프로필 잔기가 있다.
R1및 R2의 치환된 벤질, 펜옥시 또는 벤조일 그룹의 예로는 4-클로로펜옥시, 4-브로모펜옥시, 4-플루오로펜옥시, 4-메틸펜옥시, 4-메톡시펜옥시, 3-클로로펜옥시, 2-클로로펜옥시, 2,3-디클로로펜옥시, 2,4-디클로로펜옥시, 3,4-디클로로펜옥시, 3,4,5-트리클로로펜옥시, 3-브로모-4-클로로펜옥시, 4-메틸-2-클로로펜옥시, 2-메틸-4-클로로펜옥시, 2,4-디메틸펜옥시, 4-메틸-2,6-디클로로펜옥시, 2-브로모-4-메틸-6-클로로펜옥시 및 유사 치환된 벤질 및 벤조일 잔기가 있다.
R1및 R2의 알킬 및 치환된 알킬그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 2급-부틸, n-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸 및 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸이 있다.
R1및 R2의 R4X-그룹의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오(-SCF3), 2,2-디클로로-1,1-디플루오로-에톡시, 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시가 있다.
항바이러스제로서 바람직한 화합물은 R이 탄소수 1 내지 7의 알킬그룹을 나타내고, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 벤조일, 트리플루오로메틸티오, 메틸티오 또는 시아노를 나타내고, R3가 수소, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 나타내는 일반식( I )의 화합물이다.
이들 바람직한 화합물중에서 R이 메틸 또는 에틸을 나타내고, R1이 벤조일, 브로모 또는 클로로를 나타내고, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소, 브로모 또는 클로로를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
m이 정수 2를 뜻하고, R이 메틸 또는 에틸을 나타내고, R1이 브로모 또는 클로로를 나타내고, R2가 수소, 브로모 또는 클로로를 나타내고, R3가 수소를 나타내는 화합물이 더욱 특히 바람직하다.
일반식( I )의 화합물중에서 펜옥시 라디칼이 2-위치에서 피리딘 환에 연결되어 있으며,
Figure kpo00002
라디칼이 5-위치에서 피리딘 환에 연결된 화합물들이 바람직한 이성체이다. 따라서, 가장 바람직한 화합물은 전술된 바람직한 의미를 갖는 5-(R-티오 및/또는 R-설피닐 및/또는 R-설포닐)-2-펜옥시피리딘 화합물이다.
본 발명의 화합물은 항바이러스제로 유용하다. 본 발명 화합물은 특히 피코나바이러스, 즉 소(小)리보핵산 바이러스에 대해 유효하다, 피코나바이러스는 콕사키바이러스, 리노바이러스 및 여러가지 식물질병 바이러스와 같은 바이러스를 포함한다.
본 화합물의 항바이러스 효과는 다음의 조직 배양 시험공정을 이용하여 증명한다.
16mm의 조직배양 접시중의 단층 HeLa 세포를 적합한 농도의 본 발명 화합물을 함유하거나 전혀 함유하지 않은 1ml의 배양배지(소태아의 혈청을 보강한 이글스배지)로 처리한다. 여기에 서술되는 배양 배지는 다음 참조문헌에 자세히 설명되어 있다.[참조 : Kuchler's Biochemical Methods in cell Culture and Virology, Dowden, Hutchinson and Ross, Inc., Stroudsberg, PA(1977)]. 처리한후, 배양 배지중의 리노바이러스 형 1A(RV-1A), 리노바이러스 형 2(RV-2) 또는 콕사키 A21바이러스 (CoxA21) 0.05ml로 세포를 도전시킨다. 본 화합물중의 몇몇을 리노바이러스 형 5 (RV-5), 리노바이러스 형 8(RV-8) 또는 리노바이러스 형 64(RV-64)에 대해서도 시험한다. 대조군 세포는 바이러스로 도전시키지 않는다. 처리한뒤 48 및 72시간 후에 화합물의 세포독성 및 바이러스성 세포병리적효과(CPE)를 관찰한다.
또한, 항바이러스 효과에 대한 다음 시험공정 (차후로는“1회 경구투여”시험으로 칭함)을 사용한다. 체중이 8 내지 12g인 스위스 숫 마우스에게 1%의 가열처리-불활성화된 소 태아의 혈청을 함유하는 인산 완충 염수중에 용해시킨 정상 치사량 (Cox A21로 도전시킨 후, 10일 내에 감염시킨 동물의 약 80 내지 100%가 사망할 수 있는 충분한 바이러스 양)인 0.2ml를 복강내주사하여 도전시킨다. 3시간후에 0.5% 하이드록시 프로필 메틸셀룰로즈(메토셀)중에 현탁시킨 화합물 0.2ml 또는 화합물이 들어있지 않은 0.5% 메토셀 0.2ml를 마우스에게 경구투여한다. 화합물 용액의 농도는 10mg/ml, 20mg/ml 또는 30mg/ml이다. 즉, 0.5% 메토셀에 분산시킨 화합물 0.2ml는 각각 200mg/kg, 400mg/kg 또는 600mg/kg을 나타낸다. 도전시킨후, 7 내지 10일간 매일 마우스를 관찰하고 사망을 기록한다. 바이러스 대조그룹과 처리그룹 사이의 유의성 있는 차이점을 측정하는 데는 만텔-하엔젤 조합 X2공정 (chi-square procedure)을 사용한다. X2치가 3.84이상이면 본 시험에서 유의성이 있는 것으로 생각한다(95% 신뢰도).
본 화합물은 다음 공정(차후로는“지속적 경구투여”시험으로 칭함)을 이용하여 동물시험한다. 바이러스 제제 0.2ml를 복강내주사했을때 8 내지 12g의 쥐가 10일 내에 80 내지 100% 사망할 수 있는 농도로 HeLa세포상에서 성장한 콕사키 A21바이러스를 투여한다. 0번째 날에는 피검 화합물을 0.06중량% 농도로 평범한 시판용 쥐사료중에 분산시킨 식사를 쥐에게 준다. 첫번째 날에는 0.2ml/쥐(복강내)의 바이러스 제제로 도전시킨다. 10일간 대조그룹과 시험그룹에서의 사망을 기록하고, X2시험에 의해 결과를 분석한다. X2값이 3.84이상이면, 본 화합물은 유효하다(95% 신뢰도).
조직배양 시험데이타 결과 본 발명 화합물은 RV-1A, RV-2 또는 Cox A21중의 적어도 하나에 대해 유효함을 알수 있다. 또한, 본 피검 화합물은 RV-5, RV-8 또는 RV-64에 대해서도 항바이러스 효과를 보여준다.
본 화합물중 몇몇은 쥐를 이용한 시험에서 항바이러스제로 유용함이 증명되었다 (95% 신뢰도, 즉, X2값이 3.84이상).“1회 경구투여”시험 및“지속적 경구투여”시험 모두에서 항바이러스 효과를 보여주는 화합물이 특히 관심을 끈다. 경구로 투여할 수 있고, 경구로도 항바이러스 효과를 갖는 화합물은“지속적 경구투여”시험에서 보는 바와 같이 동물의 사료와 함께 투여할 수 있거나, 활성화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 구성된 여러가지 조성물로 포유동물에게 쉽게 경구투여할 수 있기 때문에 매우 편리하다.
피검 화합물중 몇몇은 다음과 같은 다른 조직 배양시험에서도 20가지의 다른 리노바이러스의 광역 스펙트럼에 대해 항바이러스 효과를 보여준다.
피검 화합물을 적합한 용매(일반적으로 디메틸 설폭사이드)중에 용해시키고, 56℃에서 적어도 15분간 배양시킨후, 이 용액을 예열시킨 WI보존배지(49% 이글스, 49% 배지 199.2% 소 태아 혈청 및 항생물질)중에 용해시켜 목적하는 농도의 피검 화합물을 함유하는 여러가지 피검 용액을 제조하는데 사용한다.
3개의 세포배양 튜브(WI-38태아의 허파세포 배양 튜브)에 특정 농도의 화합물을 함유하는 1ml의 배지를 가하고 3-300 TCID50[조직배양 감염용량 50(즉, 피검 세포 배양물의 50%를 감염시키는데 필요한 양)의 3-300배]로 접종시킨다. 동시에 바이러스 적정을 시행한다. 바이러스 적정이 끝날때까지 필요하면 (3 내지 4일정도) 새로운 배지로 조직 배양액을 보충한다.
세포병리적 효과에 대해 세포배양 튜브를 매일 관찰한다. 바이러스 대조 적정 튜브의 세포층이 75%이상 파괴되었을때, 바로 이때 시험이 완결된 것으로 간주한다. 바이러스-화합물 혼합물을 함유하는 튜브중에서 세포층의 파괴%를 대조용으로 삼는다. 75%이상의 차이가 관찰되면“+”로, 74-50%를“±”로, 50% 이하를“-”억제로 평가한다.
상기 언급된 시험결과를 본 화합물중 몇몇은 피코나 바이러스, 즉, 소 리보핵산 바이러스(예를들어, 콕사키 바이러스 및 리노바이러스)에 대해 특히 유효함을 알 수 있다. 더군다나, 이들 화합물은 피코나 바이러스에 대해 광역 스펙트럼 효과가 있음을 알 수 있다.
저농도에서의 광역 항바이러스 활성 등의 뛰어난 잇점 때문에, (4-((5-(메틸 설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)페닐메타논, 2-(3,4-디클로로-펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘, 2-(3,4-디클로로-펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘 및 2-(4-클로로펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘 및 2-(4-클로로펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘 화합물이 본 발명의 바람직한 태양이다.
본 화합물을 사용함에 있어서, 바이러스를 억제시킬 수 있는 하나 이상의 화합물 유효량을 바이러스 또는 바이러스 숙주세포와 접촉시킨다. 본 발명을 어떤 특정한 작용이론에 제한시킬 수는 없어도, 본 화합물은 세포 외부의 바이러스를 화학적으로나 물리적으로 직접 불활성화시킨 다기보다는 숙주세포내의 바이러스를 억제시키는 작용을 한다고 여겨진다. 항바이러스제를 생명력이 없는 환경에 적용시킬 경우에는, 차후에 숙주세포와 접촉될때 본 화합물의 유효량이 계속 지속되도록 접촉시켜야 한다. 바람직하게는 숙주세포를 하나 이상의 본 화합물의 항바이러스제로서의 유효량(즉, 유의성 있게 바이러스를 억제시키는데 사용되어야 하는 양)으로 접촉시키는 것이다. 접촉시키는 방법은 피코나바이러스의 오염을 억제하기 위해 조직 배양체중의 세포에 본 화합물의 가하여 직접적으로 수행한다. 또한 본 화합물의 항바이러스 용량을 동물(바람직하게는 포유동물)에게 투여하여 접촉시키는 방법도 있다. 본 화합물은 비경구(예 : 복강내, 피하 또는 정맥내주사), 국소(예 : 에어로졸 또는 스킨 로션으로 사용하거나, 비강내 또는 설하투여), 직장 또는 경구로 투여할 수 있는데, 본 화합물중 일부의 경구용 항바이러스제의 효과는 본 발명의 특징이다. 적용시에는 하나 이상의 본 화합물 항바이러스제로서의 유효량을 동물에게 투여한다. 특정경우에 있어서 동물에게 투여할 화합물은 독성, 변이유발성 투여방법의 용이도, 항바이러스 효과(효능), 안정성, 적합한 담체와의 병용성 등을 고려하여 선택한다.
사용되는 화합물의 정확한 용량, 즉, 목적하는 효과를 얻기에 충분한 양은, 사용되는 화합물의 여러가지 인자, 즉, 접촉 또는 투여방법. 동물의 크기, 연령 및 종류, 투여경로, 시간 및 횟수, 바이러스의 종류, 또는 화합물을 예방목적으로 투여하는가 또는 감염 바이러스를 억제시킬 목적으로 투여하는가에 따라 다르다, 특정한 경우에 있어서 투여량을 통상의 바이러스 분석 공정을 사용하여 서로 다른 양에서 얻어진 효과를 관찰하는 등의 방법으로 통상의 사용범위를 확인할 수 있다.
본 화합물은 본 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 활성화합물에 대하여는 화학적으로 불활성이고 사용조건하에서는 유해한 부작용 또는 독성이 없는 담체와 혼합한 조성물의 형태로 투여함이 바람직하다. 상기에서 보는 바와 같이 본 화합물은 조직 배양 배지중에 투여됐을때, 낮은 농도에서도 우수한 항바이러스 효과를 보여준다. 예를들면 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘은 바이러스 RV-1A에 대한 시험에서 0.3125μ g/ml에서도 세포병리적 효과에 있어서 50% 감소를 가져왔다.
이들 조성물은 담체 1ml당 활성화합물 1μ g이하 내지는 활성화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한 상태로 99중량%까지 함유한다.
1ml의 담체상 활성화합물 약 0.1μ g 내지, 약제학적으로 허용되는 담체중의 활성화합물 약 0.0025중량% 내지 약0.05 내지 약 0.25 내지 약 0.5 내지 약 1 내지 약 10 내지 약 25 내지 약 50중량%를 함유하는 조성물이 바람직하다.
조성물은 무균 주사용 현탁액, 경구투여용 현탁액, 또는 용액과 같은 액체 형태 뿐아니라 정제, 캅셀제, 입제, 사료혼합물, 사료 보충물 및 사료 농축물, 분제 및 입제 등과 같은 고체 형태를 취할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체에는 계면활성분산제, 현탁제, 정제용 결합제, 활탁제, 향료 및 착색제 등의 부형제가 포함된다. 적합한 부형제는 예를들어, Remington's Pharmaceutical Manuufacturing, Thirteenth Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1965)에 서술되어 있다.
본 발명 화합물은 다음과 같이 제조한다. (a) 하기 일반식(II)의 디설포닐피리딘을 하기 일반식(III)의 치환된 페놀과 반응시킨다 :
Figure kpo00003
상기식에서, R, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
비스-(R-설포닐)피리딘과 치환된 페놀과의 반응은 염기 존재하에 적합한 불활성 유기용매중에서 반응물질들을 40 내지 100℃의 온도에서 목적 생성물이 생성될 수 있는 충분시간동안 접촉 및 혼합시켜 수행한다. 일반적으로 반응시간이 약 1/2 내지 24시간이면, 생성물이 만족할만한 수율로 얻어지기에 충분하다.
적합한 불활성 유기 용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 이소프로판올 및 다른 유사한 2급 및 3급 알콜이 있다. 어떤 경우에는 반응을 촉진시키기 위하여 디메틸 설폭사이드를 약간 가할 수 도 있다. 염기는 염기성이 충분하여야 하며, 페놀이 그의 염으로 전환되어 적합한 비스(R-설포닐)피리딘과 반응하기에 충분한 농도로 사용되어져야 한다. 그 예로는 칼륨 t-부톡사이드, 탄산칼륨 및 알칼리 금속 수산화물이 있다. 반응물질은 여러가지 비율로 혼합 사용될 수 있으나, 반응물질은 동몰비로 소비되므로 대략 동몰비로 사용하는 것이 바람직하다. 어떤 경우(반응성이 작은 화합물의 경우)에는 치환된 페놀 및 염기를 비스(R-설포닐)-피리딘을 가하기 전에 불활성 유기용매중에서 함께 예열시키는 것이 편리하다.
상기 서술된 공정 결과로 피리딘 환의 2위치에 R1, R2, R3-펜옥시 치환체를 갖는 최종 생성물이 얻어진다. 그러나, 2,4-비스(R-설포닐)피리딘을 치환된 페놀과 반응시키면, 일반적으로 2-(R-설포닐)-4-펜옥시피리딘과 4-(R-설포닐)-2-펜옥시 피리딘 반응 생성물의 혼합물이 얻어진다. 따라서, 각각의 생성물의 필요할 경우에는 추가 분리단계가 필요하다. (b) 하기 일반식(IV)의 화합물을 적합한 산화제와 반응시켜, R-설피닐 또는 R-설포닐 화합물을 수득한다.
Figure kpo00004
상기식에서 R, R1, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
용해도 및 출발물질의 반응성 등을 고려에 넣으면, 산화반응에 가장 적합한 산화제 및 조건을 선택할 수 있다. 이와 같은 산화공정은 잘 알려진 공지의 기술로써 빙초산/과산화수소, 트리플루오로아세트산/과산화수소, m-클로로퍼벤조산, 나트륨 메타페리오데이트, 1,4-디아자비사이클로-[2,2,2]옥탄 : Br2(1 : 2)등과 같은 산화제를 사용하여 수행한다.
산화제, 산화제의 농도와 양 및 산화반응의 온도를 변화시킴으로써, 본 R-설피닐 잔기 또는 R-설포닐 잔기중의 어느 하나가 주로 생성되도록 본 산화반응를 변화시킬수 있다. (c) 하기 일반식(V)의 아미노피리딘 화합물을 니트라이트와 반응시켜 상응하는 디아조늄 염을 수득하고, 계속하여 MSR(여기서 R은 상기 정의된 바와 같고, M은 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속 양이온이다) 및 칼륨 에틸 크산테이트로부터 선택된 황함유 화합물과 반응시긴다 :
Figure kpo00005
상기식에서 R1, R2, 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
본 방법은, 상응하는 황-치환된 생성물이 얻어지는데, 생성물이 크산테이트일 경우에는 알칼리 가수분해시켜 티올(염)을 얻고 일반식 R-Hal(여기서 Hal은 브로모, 클로로 또는 요오도이다)의 알킬 할라이드와 반응시켜 상응하는 치환된 생성물을 얻는다.
구체적으로 설명하면, 아미노-치환된 펜옥시 피리딘을 공지의 공정을 이용하여 상응하는 디아조늄염으로 전환시킬 수 있다. 예를들어, 아미노-치환된 펜옥시피리딘을 적합한 용매[예를들어, 저급 알칸올(예 : 메탄올 또는 에탄올)]중에서 5℃의 온도를 유지하면서 무기산으로 접촉 혼합시킨후, 이어서, 낮은 온도를 유지시킬 수 있는 충분히 느린 속도로 나트륨 니트라이트의 수용액을 가하여 디아조늄을 제조한 직후에, 이 디아조늄 염을 일반식 MSR[여기서 M은 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속양이온이고, R은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다]의 알칼리 금속 머르캅티드의 용액을 충분시간 접촉혼합시키면, 목적하는(R-티오)-치환된 펜옥시피리딘이 얻어진다.
상기의 알칼리 금속 머르캅티드 용액은 적합한 티올[R이 일반식(I)에서 정의된 바와 같은 일반식 RSH의 티올]을 머르갑티드 이온이 생성되기에 충분한 양의 알칼리 금속 수산화물 존재하에 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중에 가하여 제조할 수 있다. 상기 방법에서 크산테이트를 이용할 경우에는, 아미노-치환된 펜옥시 피리딘 화합물을 상기 언급된 공지의 공정으로 그의 디아조늄염으로 전환시키고, 디아조늄염을 하기 일반식(VI)의 상응하는 에틸 디티오카보네이트-치환된 화합물이 충분히 생성될 수 있는 조건하에서 칼륨 에틸크산테이트 수용액과 접촉 혼합시킨다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1,R2및 R3는 상기 정의된 바와 같으며,
Figure kpo00007
잔기는 출발물질중의 -NH2잔기가 펜옥시 라디칼에 대하여 연결되어 있는 것과 같은 형태로 피리딘 환에 연결되어 있다.
에틸 디티오카보네이트-치환된 화합물은 에틸 디티오카보네이트 화합물을 그의 상응하는 염이 충분량 생성될 수 있는 조건하에서 에틸아민 또는 알칼리 금속 수산화물과 같은 적합한 염기로 처리하여 하기 일반식(VII)의 상응하는 티올로 전환시킨후, 계속하여 염산등의 무기산으로 처리하여 염기를 중화시킨다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1,R2및 R3는 상기 정의된 바와 같으며, -SH 잔기는 출발물질중의 -NH2잔기가 펜옥시 라디칼에 대하여 연결되어 있는 것과 같은 형태로 피리딘 환에 연결되어 있다.
이어서, 티올을 목적하는 (R-티오)-치환된 펜옥시피리딘 화합물이 수득될 수 있는 충분시간 동안 염기 존재하에 아세토니트릴 및 저급 알칸올과 같은 적합한 용매중에서 적합한 할로-치환된 화합물 R-Hal (여기서 R은 방향족이 아니라는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 브로모, 클로로 또는 요오도이다)과 접촉 및 혼합하여 반응시킨다.
(d) 3-RS-5-R1R2R3-펜옥시- 또는 3-R1R2R3-펜옥시-5-RS-치환된 피리딘-2-카복실산을 탈카복실화시키면, 3,5-치환된 생성물이 얻어진다. 상기 언급된 양자 출발물질로부터 동일한 생성물이 수득된다. 상기의 탈카복실화에는 통상의 공정을 사용할 수 있다. 예를들어, 카복실산을 직접 가열하거나(쿠젤로 증류기 중에서와 같은 감압하에서 보통 수행한다), 또는 열전도제로서 적합한 용매중에서 가열한다. 열전도제로서 사용되는 적합한 용매로는 데카하이드로나프탈렌, 크실렌, 1,2-디클로로벤젠 ; 디페닐 에테르 및 다른 불활성 고비점 용매가 있다. 탈카복실화에 사용되는 공정은 탈카복실화 시킬 화합물의 성질에 따라 선택한다. 예를들어, 쿠젤로 증류법에서는 탈카복실화가 일어나고 있는 동안 카복실산이 액체 상태로 존재하여야 하는데, 이렇게 함으로써 탈카복실화의 온도가 화합물의 융점과 비점사이에 있어야 한다.
여기에 서술된 여러 화합물은 공지의 방법을 이용하여 회수 및 정제시킬 수 있다. 회수공정에도 반응 혼합물을 물로 희석, 여과, 경사, 원심분리 및 적합한 용매로 추출하는 것이 포함된다. 정제공정에는 여러가지 크로마토그라피법, 증류(흔히는 감압하에서), 세척 및 제결정법이 포함된다.
다음의 실시예는 본 발명의 이해를 돕는데 의미가 있으며, 본 발명을 이에 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
20ml의 테트라하이드로푸란/20ml의 디메틸 설폭사이드 혼합물중에 용해시킨 4.95g의 4-(트리 플루오로메틸티오)페놀중에 2.9g의 칼륨 t-부톡사이드와 이어서 6.0g의 2,5-비스(메틸설포닐)-피리딘을 가하고, 얻어진 혼합물을 58℃에서 1.5시간 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 3 내지 4배량의 물에 가한다. 황갈색 침전이 형성되면, 여과하여 제거하고, 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 재결정한다. 순수한 생성물, 5-(메틸설포닐)-2-(4-((트리플루오로메틸)티오)펜옥시)피리딘이 작은 크림백색 판상물질로 수득된다. 수율 : 60% 융점 : 134 내지 135℃
2,5-비스(메틸설포닐)피리딘 및 적합한 페놀을 사용하여 상기 공정을 반복수행하여, 다음 화합물을 얻는다.
5-(메틸설포닐)-2-(4-펜옥시펜옥시)피리딘(연한 핑크빛의 반짝이는 판상 결정), 에탄올/메틸렌 클로라이드로 부터 재결정후의 융점 136.5°내지 138℃
2-(4-브로모펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘 (백색의 반짝이는 침상결정), 에탄올로부터 재결정후의 융점 125°내지 126℃.
4-((5-(메틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)벤조니트릴, 아세토니트릴로부터 재결정후의 융점 195°내지 196℃.
(4-((5-(메틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-페닐메탄온, 에탄올로부터 재결정후의 융점 130 내지 131.5℃.
2-(4-플로로펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘 융점 117°내지 118℃.
2-(4-(1,1-디메틸에틸)펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘, 융점 142℃.
1-(4-((5-메틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-에탄올, 융점 143°내지 144℃.
2-(3-브로모펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘, 융점 134.5℃.
3-((5-(메틸 설포닐)-2-피리디닐)옥시)벤조니트릴, 융점 139℃.
2-(4-(메틸티오)펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘, 융점 128°내지 130℃.
2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘(백색의 반짝이는 판상결정),메틸렌 클로라이드/에탄올로 부터 재결정후의 융점 120°내지 121℃
[실시예 2A]
200ml의 아세토니트릴중에 4.0g의 수산환나트륨을 가하고, 이 혼합물을 5℃이하로 냉각시킨다. 냉각혼합물중에 4.8g의 메탄티올을 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 드라이-아이스 냉각기 냉각하에 교반한다.
70.8g의 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-피리딘아민을 에탄올중의 약 25.1g의 플루오보르산과 혼합한 다음, 0℃로 냉각하고 5℃이하의 온도를 유지하면서 20ml의 나트륨 니트라이트(7.6g) 수용액을 서서히 가한다. 100ml의 디에틸에테르를 이 페이스트중에 가하고 교반한다. 페이스를 여과하고 용매의 대부분을 제거한다. 여과결과 얻어진 여과케익을 상기 언급된 소량의 CH3SNa용액(15℃)중에 가하고, 이 혼합물을 20℃까지 조심스럽게 가온한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 황산 마그네슘을 가하여 용액을 여과한다. 여액을 감압하에 반고체가 얻어질때까지 농축하여, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 건조하여 농축시키면, 25g의 적색 시럽이 얻어진다. 이 적색시럽을 쿠젤로 증류기 상에서 증류시켜, 저비점 부분(약 2g)을 버린다. 증류시켜 주획분(14.1g)이 얻어지면, 이를 Water's Prep LC 500기구 상에서 용출제로 헥산중의 5%에틸 아세테이트로 정제시킨다. 생성물인 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸티오)피리딘(11g)이 황색 오일로 수득된다.
[실시예 2B]
2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-피리딘아민 20g을 전술된 공정과 실제적으로 동일한 방법으로 디아조화 시킨다. 디아조늄염을 50ml의 물중의 17.5g의 칼륨에틸 크산테이트 용액중에 60℃에서 조금씩 가한다. 산성디아조늄 용액에 중화되는가를 측정하기 위하여 크산테이트를 주기적으로 더 가하면, 적색 오일이 분리된다. 디아조늄염을 가하는 과정이 끝나면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 적색 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 가한다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 모아 10%수산화나트륨으로 한번 세척하고, 물로 서너번 세척한다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거하면, 크산테이트 화합물이 잔유물로 남는데, 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다. 18g의 크산테이트 화합물을 55ml의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 7.0g의 70%에틸아민 용액을 가한다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 과잉의 농염산을 가하여 염기를 중화시킨다. 유기층을 제거하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과한다. 50ml의 에틸 알콜을 가하고, 대부분의 메틸렌 클로라이드를 제거한다. 알콜 용액을 3.35g의 85% KOH 및 5ml의 메틸 요오다이드로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반한후, 용매를 제거하면, 잔유물이 남는다. 잔유물을 메틸렌 클로라이드로 추출한후, 물로 세척한다. 메틸렌 클로라이드를 건조하고 증발시킨후, 용출제로 헥산중의 10%아세톤 혼합물을 사용하여 Water's Prep LC 500기구로 정제한다. 쿠젤로 증류기를 사용하여 최종적으로 정제시키면, 145°, 약 0.05mmHg에서 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸티오)피리딘이 얻어진다.
[실시예 3]
110ml의 물에 7.06g의 나트륨 메타페리오데이트를 용해시킨다. 이 용액을 500ml의 메탄올로 희석하고 15℃로 냉각시키고, 125ml의 메탄올중 9.35g의 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸티오)피리딘 용액을 가한다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 약 100ml까지 농축시킨다. 농축여액을 케틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 건조시키고 농축시키면, 16.5g의 황색오일이 수득된다. 헥산중에서 냉각시키면, 오일이 고화한다. 이 고체를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정시키면, 융점 88 내지 90℃의 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸설피닐)피리딘이 회백색 결정으로 얻어진다.
[실시예 4]
반응 플라스크중에 5,6g의 칼륨 t-부톡사이드를 가한후, 50ml의 테트라하이드로푸란을 가한다. 50ml의 디메틸설폭사이드중에 6.2g의 3,4-메틸렌 디옥시페놀을 용해시켜 칼륨 t-부톡사이드 용액중에 교반하면서 서서히 가한다. 얻어지는 칼륨 페네이트 용액중에 10.5g의 2,5-비스(에틸셀포닐)피리딘을 가하고, 이 혼합물을 50 내지 55℃에서 3시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 400g의 얼음중에 붓고 교반한후, 여과한다. 고체를 회수하여 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 목탄으로 처리하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 50ml로 농축시킨 다음, 등량의 헥산으로 희석하여 냉각시키고, 융점 97 내지 99℃의 5-(에틸설포닐)-2-(3,4-메틸렌디옥시펜옥시)피리딘의 결정성 물질을 회수한다. 2,5-비스(에틸설포닐)피리딘 및 적합한 페놀을 사용하여 상기 공정을 반복하면, 다음 화합물이 수득된다:
2-(4-클로로펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘, 융점 128°내지 130℃.
(4-((5-(에틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-페닐메탄온, 융점 131°내지 132℃.
5-(에틸설포닐)-2-(4-펜옥시펜옥시)피리딘 융점 38°내지 41℃.
[실시예 5]
메탄 티올 대신 에탄 티올을 사용하여 실시예 2A와 3의 공정을 반복하면, 다음 화합물이 얻어진다:
2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(에틸티오)피리딘, 0.05mmHg에서의 비점 145℃.
2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(에틸설피닐)피리딘, 융점80°내지 82℃.
[실시예 6]
50ml의 테트라하이드로푸란 및 50ml의 디메틸설폭사이드 혼합물중의 6.7g의 칼륨 t-부톡사이드에 8.2g의 3,4-디클로로페놀을 가하고, 이어서 7.9g의 2,5-비스(에틸설포닐)피리딘을 가한 다음, 얻어지는 혼합물을 55℃에서 3일간 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 빙수중에 쏟는다. 침전이 형성되면, 여과하여 모으고 물로 세척한다. 고체를 회수하고 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켜, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 동량의 헥산으로 희석하고 실리카겔로 처리한후, 여과한다. 용액을 50ml로 농축시키고 냉각시키면, 융점 117 내지 118℃의 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘 6.5g이 백색 분말로 얻어진다.
[실시예 7]
70ml의 설포란중에서 10.5g의 2,5-비스(에틸설포닐)피리딘, 15.8g의 2,4,5-트리클로로페놀 및 11.06g의 탄산칼륨을 혼합한다. 이 혼합물을 170℃로 서서히 가온하고 실온에서 2시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 4g의 수산화나트륨을 포함하는 300g의 얼음중에 쏟는다. 수층을 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 농축시킨다. 10% 에틸 아세테이트/90%헥산을 용출제로 하여 Water's Prep LC 500 기구를 사용하여 생성물을 정제한다. 디에틸 에테르로부터 재결정시키면, 융점 120 내지 122℃의 5-(에틸설포닐)-2-(2,4,5-트리클로로펜옥시)피리딘이 얻어진다.
[실시예 8]
25ml의 테트라하이드로푸란/25ml의 디메틸 설폭사이드 혼합물에 용해시킨 4.89g의 3,4-디클로로페놀에 3.2g의 칼륨 t-부톡사이드를 가하고, 이어서 8.74g의 2,5-비스((1-메틸에틸)설포닐)피리딘을 가한 다음, 생성되는 혼합물을 58℃에서 1.5시간 가열한다. 반응 혼합물을 하룻밤 냉각시켜 약 3 내지 4배량의 물에 붓고 교반한다. 생성된 황백색 침전을 여과하여 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 재결정시키면, 융점 91 내지 92℃의 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-((1-메틸에틸)설포닐)피리딘이 작은 백색 침상으로 얻어진다. 수율 42%.
2,5-비스((1-메틸에틸)설포닐)피리딘 및 적합한 페놀을 사용하여 상기 공정을 반복하면, 다음 화합물이 얻어진다.
2-(4-브로모펜옥시)-5-((1-메틸에틸)설포닐)-피리딘, 융점 93°내지 94℃
(4-((5-((1-메틸에틸)설포닐)2-피리디닐)옥시)-페닐)페닐메탄온, 융점 113° 내지 114℃.
1-(4-((5-((1-메틸에틸)설포닐)-2-피리디닐)-옥시)페닐)에탄온, 융점 114°내지 115℃.
[실시예 9]
22ml의 테트라하이드로푸란/22ml의 디메틸 설폭사이드 혼합물중 용해시킨 4.33g의 4-브로모페놀에 3.1g의 칼륨 t-부톡사이드, 이어서 9.39g의 2,4-비스(n-헥실설포닐)피리딘을 가하고, 얻어지는 혼합물을 59℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 약 4 내지 5배량의 물에 가한다. 생성된 황색침전을 여과하여 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 재결정시키면, 융점 94℃의 2-(4-브로모펜옥시)-5-(n-헥실설포닐)피리딘이 얻어진다.
2,5-비스(n-헥실설포닐)피리딘과 적합한 페놀을 사용하여 상기 공정을 반복하면, 다음 화합물이 얻어진다:
2-(3,4-디클로로펜옥시)5-(n-헥실설포닐)피리딘, 융점 75.5℃.
(4-((5-n-헥실설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-페닐메탄온, 융점 72°내지 74℃.
[실시예 10]
25ml의 테트라하이드로푸란/25ml의 디메틸 설폭사이드 혼합물중 3.68g의 p-하이드록시 아세토페논중에 3.2g의 칼륨 t-부톡사이드에 이어 10.03g의 2,5-비스(사이클로헥실설포닐)피리딘을 가한다음, 얻어지는 혼합물을 62℃에서 1.5시간 가열한다. 반응 혼합물을 하룻밤 냉각시키고 4배량의 물에 가하여 생성되는 조 생성물을 여과하여 회수한다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 재결정시키면, 융점 116 내지 118℃의 1-(4-((5-사이클로헥실설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)에탄온이 담황색 프리즘상 물질로 수득된다. 수율 : 31%.
2,5-비스(사이클로헥실설포닐)피리딘과 적합한 치환된 페놀을 사용하여 상기 공정을 반복하면, 다음 화합물이 얻어진다 : 2-(4-브로모펜옥시)-5-(사이클로헥실설포닐)-피리딘, 융점 146.5°내지 147℃.
2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(사이클로헥실설포닐)-피리딘, 융점 114℃.
(4-((5-(사이클로헥실설포닐)-2-피리디닐)옥시)-페닐)페닐메탄온, 융점 138°내지 139℃.
[실시예 11]
25ml의 테트라하이드로푸란/25ml의 디메틸 설폭사이드 혼합물중에 용해된 4.08g의 3,4-디클로로페놀에 2.9g의 칼륨 t-부톡사이드에 이어 8.99g의 2,5-비스(페닐설포닐)피리딘을 가하고, 얻어지는 혼합물을 58℃에서 1.5시간 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3 내지 4배량의 물에 가하여 교반한다. 생성된 갈색 침전을 여과하여 메틸렌 클로라이드/에탄올로 부터 재결정시키면, 순수한 생성물인 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(페닐설포닐)피리딘이 백색 반짝이는 침상 결정으로 얻어진다. 융점 113 내지 114℃.
2,5-비스(페닐설포닐)피리딘과 4-브로모페놀을 사용하여 상기 공정을 반복하면, 융점 120 내지 121℃의 2-(4-브로모펜옥시)-5-(페닐설포닐)피리딘이 얻어진다.
[실시예 12]
25ml의 테트라하이드로푸란/25ml의 디메틸 설폭사이드 혼합물중에 용해된 4.96g의 p-하이드록시 벤조페논에 3.1g의 칼륨 t-부톡사이드에 이어 9.69g의 2,5-비스(페닐메틸)설포닐)피리딘을 가하고, 얻어지는 혼합물을 60℃에서 1.5시간 가열한다. 반응 혼합물을 밤새 냉각하고 4배량의 물로 희석한후, 생성되는 황갈색 침전을 여과하여 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 재결정화하고, 톨루엔으로부터 재결정하면, 융점 146 내지 147℃의 페닐(4-((5-페닐메틸)설포닐)2-피리디닐)옥시)페닐) 메탄온이 황갈생 프리즘상 결정으로 얻어진다.
2,5-비스((페닐메틸)설포닐)피리딘과 적합한 페놀을 사용하여 상기 공정을 반복하면, 다음 화합물이 얻어진다 :
2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-((페닐메틸)설포닐)-피리딘, 융점 112°내지 113℃
2-(4-브로모펜옥시)-5-((페닐메틸)설포닐)피리딘, 융점 130℃.
[실시예 13]
7.86g의 칼륨 t-부톡사이드를 반응 플라스크중에 넣고, 50ml의 테트라하이드로푸란으로 덮는다. 11.41g의 3,4-디클로로페놀을 50ml의 디메틸 설폭사이드중에서 용해 시켜 플라스크중에 가하고, 14.12g의 2,4-비스(메틸설포닐)피리딘을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 10시간 가열하고 냉각시킨후, 600g의 얼음중에 쏟는다. 오일이 생성되면, 이를 1,1,1-트리클로로에탄으로 추출한다. 유기용매를 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 목탄으로 처리하여 황산 마그네슘 상에서 재건조시키고 농축시킨다. 용출제로 에틸 아세테이트-헥산(20 : 80)의 혼합물을 사용하여 Water's Prep Lc 500 기구상에서 잔유물을 정제시키면, 두가지 성분이 얻어진다.
성분 A는 쿠젤로 증류기 상에서 증류시키고, 155°내지 160℃/0.05mmHg에서의 획분을 모아 NMR 분광분석으로 2-(3,4-디클로로펜옥시)-4-(메틸설포닐)피리딘을 결정한다. 모아진 오일을 정치시키면 고화하는데, 이는 융점 95 내지 96℃의 생성물인 2-(3,4-디클로로펜옥시)-4-(메틸설포닐)피리딘이다.
성분 B를 쿠젤로 증류기상에서 증류시키면, 담황색 오일이 얻어진다. 이 오일을 헥산/메틸렌 클로라이드로 부터 재결정시키면, 융점 91 내지 93℃의 결정성 물질 3.5g이 수득된다. 이 결정성 물질은 NMR 분광분석결과, 4-(3,4-디클로로펜옥시)-2-(메틸설포닐)피리딘 임을 알 수 있다.
[실시예 14]
2,6-비스(메틸설포닐)피리딘 및 적합한 페놀을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하면, 다음 화합물이 얻어진다 :
2-(3,4-디클로로펜옥시)-6-(메틸설포닐)피리딘, 융점 90°내지 91℃.
(4-((6-(메틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-페닐메탄온, 융점 143°내지 144℃.
2-(메틸설포닐)-6-(4-페닐메틸)펜옥시)-피리딘, 비점 200℃/0.1mmHg
2-(4-브로모펜옥시)-6-(메틸설포닐)피리딘, 융점 81°내지 82℃.
[실시예 15]
2.47g의 칼륨 t-부톡사이드를 30ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 3.46g의 3,4-디클로로페놀을 가한다. 20ml의 테트라하이드로푸란/20ml의 디메틸설폭사이드중 5.00g의 2,3-비스(메틸설포닐)피리딘 용액을 가한다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수중에 부으면 오일이 얻어지는데, 이를 정치시키면 고화한다. 여과하여 생성물을 모으고 진공오븐중에서 건조시키면, 5.33g의 물질이 수득된다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정시키면, 융점 95 내지 96℃의 2-(3,4-디클로로펜옥시)-3-(메틸설포닐)피리딘이 얻어진다.
2,3-비스(메틸설포닐)피리딘과 적합한 페놀을 사용하여 상기 공정을 반복하면, 다음 화합물이 얻어진다 :
(4-((3-(메틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-페닐메탄온, 융점 119℃ 내지 120℃.
2-(3,4-디클로로펜옥시)-3-(에틸설포닐)피리딘, 융점 82℃.
(4-((3-에틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-페닐메탄온, 융점 149℃.
[실시예 16]
150℃의 1,2-디클로로벤젠 100ml중에 12.85g의 3-(3,4-디클로로펜옥시) -5-(메틸티오)-피리딘-2-카복실산 및 5-(3,4-디클로로펜옥시)-3-(메틸티오) -피리딘-2-카복실산의 혼합물을 가한다. 이 혼합물을 15분 더 교반하고 냉각시킨다음, 6N 염산 (3×15ml)으로 추출한다. 수층을 모아 정치시키면, 고체가 얻어진다. 여과하여 고체를 모은다. 고체를 메틸렌클로라이드 중에서 교반하면서 25% 수산화나트륨을 가하면 서서히 용해한다. 수층이 강염기성이면, 메틸렌 클로라이드층을 분리하여 반정도 포화된 염수로 세척하고, 다시 염수로 세척한다음 황산 나트륨에서 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 여과하고 용매를 증발시키면, 9.82g의 갈색오일이 얻어진다. 이 갈색 오일을 쿠젤로 증류기상에서 증류시키면, 정치시 결정화하는 융점 55℃의 3-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸티오)피리딘 7.52g이 황색오일로서 얻어진다.
[실시예 17]
융점 66°내지 68℃의 3-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸설피닐)피리딘과 융점 139 내지 140℃의 3-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘은 상응하는 메틸티오 화합물을 오아에 등의 공정에 따라 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 : Br2(1 : 2)로 산화시켜 제조한다.
[참조 : S.Oae, Y.Ohnishi, S.Kozuka and W.Tagaki, Bull.of Chem. Soc.,.Japan, 39, 364(1966)].

Claims (17)

  1. 일반식(II)의 디설포닐피리딘을 염기의 존재하에 적절한 불활성 유기 용매 중에서 일반식(Ⅲ)의 치환된 페놀과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I')의 화합물을 제조하는방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R은 탄소수 1 내지 7의 알킬그룹, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬그룹, 또는 Ar-(CH2)q그룹(여기에서, q는 0,1,2 또는 3의 정수이고, Ar은 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴그룹이다)이며 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 시아노, 니트로 또는 아세틸 이거나 ; 벤질, 펜옥시 또는 벤조일그룹 (여기에서, 벤질, 펜옥시 또는 벤조일 그룹 중의 벤젠환은 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된다) ; 브로모, 클로로 또는 플루오로중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹 ; 또는 R4X-(여기에서, X는 산소 또는 황원자이고, R4는 브로모, 클로로 또는 플루오로중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이다)이거나 ; R1및 R2가 함께 메틸렌 디옥시를 나타내고 ; R3는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 인데 ; 단, R이 Ar-(CH2)q-이고, R2및 R3가 모두 수소일 경우, R1은 수소 이외의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, 2,5-비스(메틸설포닐)피리딘을 P-하이드록시벤조페논과 반응시킴을 특징으로 하여, (4-((5-메틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)페닐메탄온을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 2,5-비스(메틸설포닐)피리딘을 3,4-디클로로페놀과 반응시킴을 특징으로 하여, 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 2,5-비스(에틸설포닐)피리딘을 3,4-디클로로페놀과 반응시킴을 특징으로 하여, 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 2,5-비스(메틸설포닐)피리딘을 4-클로로페놀과 반응시킴을 특징으로 하여, 2-(4-클로로펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 2,5-비스(에틸설포닐)피리딘을 4-클로로페놀과 반응시킴을 특징으로 하여, 2-(4-클로로펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘을 제조하는 방법.
  7. 일반식( I )의 화합물.
    Figure kpo00010
    상기식에서, m은 0,1또는 2의 정수이고 ; R은 탄소수 1 내지 7의 알킬그룹, 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬그룹, 또는 Ar-(CH2)q-그룹(여기에서, q는 0,1,2 또는 3의 정수이고, Ar은 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴그룹이다)이며 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 시아노, 니트로 또는 아세틸이거나 ; 벤질, 펜옥시 또는 벤조일그룹(여기에서, 벤질, 펜옥시 또는 벤조일 그룹 중의 벤젠환은 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된다) ; 브로모, 클로로 또는 플루오로중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치화체로 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹 ; 또는 R4X-(여기에서, X는 산소 또는 황원자이고, R4는 브로모, 클로로 또는 플루오로중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이다)이거나 ; R1및 R2는 함께 메틸렌 디옥시를 나타내고 ; R3는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도인데 ; 단, m이 0 또는 1일 경우, 황 치환체는 3-위치에 있어야 하고, 펜옥시 치환체는 4-위치를 제외하고는 어느 위치에도 존재할 수 있으며 ; m이 2이고 펜옥시가 3-위치에 존재할 경우, 설포닐은 5-위치에 있어야 하며 ; m이 2이고 펜옥시가 4-위치에 존재할 경우, 설포닐은 2-위치에 있어야 하며 ; R이 Ar-(CH2)q-이고, R2및 R3가 모두 수소일 경우, R1은 수소 이외의 치환체이다.
  8. 제7항에 있어서, m은 2이고 ; R은 메틸 또는 에틸이며 ; R1은 브로모 또는 클로로이고 ; R2는 수소, 브로모 또는 클로로이며 ; R3는 수소인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 일반식(I″)의 상응하는 화합물.
    Figure kpo00011
    상기식에서, m은 0,1 또는 2이고 ; R은 탄소수 1 내지 7의 알킬, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이며 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 시아노, 니트로, 또는 아세틸이거나 ; 벤질, 펜옥시 또는 벤조일그룹 (여기에서, 벤질, 펜옥시 또는 벤조일 그룹 중의 벤겐 환은 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된다) ; 브로모, 클로로 또는 플루오로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 ; 또는 R4X-(여기에서, X는 산소 또는 황원자이고, R4는 브로모, 클로로 또는 플루오로 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이다)이거나 ; R1및 R2가 함께 메틸렌 디옥시를 나타내고 ; R3는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 인데 ; 단, R이 페닐 또는 벤질이고, R2및 R3가 모두 수소일 경우, R1은 수소 이외의 치환체이다.
  10. 제9항에 있어서, R이 탄소수 1 내지 7의 알킬그룹이고 ; R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 벤조일, 트리플루오로 메틸티오, 메틸티오 또는 시아노이며 ; R3는 수소, 브로모, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸이고 ; R1이 브로모 또는 클로로이며 ; R2가 수소, 브로모 또는 클로로이고; R3는 수소인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, m이 2인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, (4-((5-(메틸설포닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)페닐메탄온인 화합물.
  14. 제7항에 있어서, 2-(4-클로로펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘인 화합물.
  15. 제7항에 있어서, 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(메틸설포닐)피리딘인 화합물.
  16. 제7항에 있어서, 2-(4-클로로펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘인 화합물.
  17. 제7항에 있어서, 2-(3,4-디클로로펜옥시)-5-(에틸설포닐)피리딘인 화합물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616087A (en) * 1982-05-21 1986-10-07 The Dow Chemical Company 2,5-bis alkyl sulfonyl and 2,5-bis alkyl thio substituted-pyridines
CA1215067A (en) * 1982-10-18 1986-12-09 Sudarshan K. Malhotra 2-(6-phenoxy-3-nitro-2-pyridinoxy)-propionate compounds
US4588733A (en) * 1984-10-19 1986-05-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-phenylpyrano[2,3-b]pyridines and their use in inhibiting viruses
NZ228003A (en) * 1988-02-29 1992-04-28 Colgate Palmolive Co Dispensing device with pump and removable container: nozzle has open and closed positions
AU8937491A (en) * 1990-10-22 1992-05-20 Research Corporation Technologies, Inc. Aryl and heteroaryl compounds having anti-retrovirus activity
TW231258B (ko) * 1992-05-27 1994-10-01 Shell Internat Res Schappej B V
PT711282E (pt) * 1993-07-28 2002-11-29 Aventis Pharma Ltd Compostos inibidores de pde iv e de fnt
WO1995029897A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
DE19817264A1 (de) * 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue Dihydropyrimidine
CN1376145A (zh) * 1998-11-30 2002-10-23 石原产业株式会社 间硝基苯酚衍生物及其制备方法
US7064139B2 (en) * 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
BRPI0921038A2 (pt) * 2008-11-17 2019-09-24 Hoffmann La Roche ácido naftilacéticos
CA2740864A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids
JP5373104B2 (ja) * 2008-11-17 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト又は部分アゴニストとして使用されるナフチル酢酸
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
US9000044B2 (en) 2012-02-28 2015-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthylacetic acids

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH434868A (de) * 1964-02-10 1967-04-30 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
US3528987A (en) * 1964-07-31 1970-09-15 Geigy Chem Corp N-(substituted pyridyl)rinolamides and -linolenamides
US3535328A (en) * 1967-09-01 1970-10-20 Exxon Research Engineering Co Certain substituted aminothioethoxy pyridines
US3549647A (en) * 1968-12-03 1970-12-22 Dow Chemical Co Bis- and tris-(thio-,sulfinyl- and sulfonyl)pyridines
US3639413A (en) * 1969-09-26 1972-02-01 Dow Chemical Co (thio- sulfinyl- and sulfonyl) containing pyridine compounds
US3732234A (en) * 1969-09-26 1973-05-08 Dow Chemical Co (thio-,sulfinyl-and sulfonyl)containing pyridine compounds
BE758759A (fr) * 1969-11-12 1971-05-10 Merck & Co Inc Pyridones anti-inflammatoires
US3687959A (en) * 1970-05-28 1972-08-29 Exxon Research Engineering Co Alkaryl-alkoxy, aryl-amido derivatives of pyridine
US3655897A (en) * 1971-01-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory agents
US3719682A (en) * 1971-05-17 1973-03-06 Dow Chemical Co (thio-,sulfinyl-and sulfonyl)containing pyridine compounds
US3956294A (en) * 1972-06-22 1976-05-11 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Substituted pyridine compounds
US3954782A (en) * 1972-06-22 1976-05-04 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft 2,6-Hydrazino-3-pyridine carboxyamides
US3980659A (en) * 1972-06-22 1976-09-14 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Certain 6-amino-4-hydrocarbyl-nicotinamides
US3962265A (en) * 1974-01-22 1976-06-08 The Dow Chemical Company H'-(4-((6-chloro-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-n-methyl-n-(1-methyl-2-propynyl)urea
US3931201A (en) * 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4003733A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4055650A (en) * 1974-04-17 1977-10-25 A. Christiaens Societe Anonyme Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
NL7612668A (nl) * 1976-01-06 1977-07-08 Dow Chemical Co Werkwijze voor het bereiden van nieuwe organo- fosforusverbindingen.
US4132783A (en) * 1976-12-02 1979-01-02 The Dow Chemical Company (Substituted pyridyl)phenoxy phosphorus compounds and their use as insecticides
US4067983A (en) * 1976-12-17 1978-01-10 Parke, Davis & Company Pharmaceutical compositions and methods
DE2861073D1 (en) * 1977-06-29 1981-12-03 Ciba Geigy Ag Pyridyloxy-phenoxy-alkanoic acid derivatives , processes for their preparation and their use as herbicides or plant growth regulators
US4212980A (en) * 1978-11-13 1980-07-15 Warner-Lambert Company 5-Phenoxy-2-pyridinecarbonitrile compounds and methods for their production
US4229457A (en) * 1979-09-27 1980-10-21 Warner-Lambert Company 3-(3-Substituted aryloxy)-2-yridinecarbonitriles, pharmaceutical compositions and methods for their production

Also Published As

Publication number Publication date
DK157297C (da) 1990-05-07
ES8503656A1 (es) 1985-03-16
KR840001137A (ko) 1984-03-28
ES8503658A1 (es) 1985-04-01
ATE17719T1 (de) 1986-02-15
ES8308852A1 (es) 1983-10-16
IE821956L (en) 1983-02-13
ES523661A0 (es) 1985-03-16
IL66496A0 (en) 1982-12-31
IE53713B1 (en) 1989-01-18
DE3268816D1 (en) 1986-03-13
EP0072529B1 (en) 1986-01-29
NZ201550A (en) 1985-07-12
DK362882A (da) 1983-02-14
NO159851B (no) 1988-11-07
DK157297B (da) 1989-12-04
ZA825762B (en) 1983-06-29
AU551683B2 (en) 1986-05-08
NO159851C (no) 1989-02-15
PH19150A (en) 1986-01-15
GR76894B (ko) 1984-09-04
ES514940A0 (es) 1983-10-16
GB2103619B (en) 1985-02-27
AU8707882A (en) 1983-05-12
CA1180017A (en) 1984-12-27
EP0072529A1 (en) 1983-02-23
JPS5841868A (ja) 1983-03-11
US4371537A (en) 1983-02-01
GB2103619A (en) 1983-02-23
JPH0414107B2 (ko) 1992-03-11
NO822751L (no) 1983-02-14
ES523660A0 (es) 1985-04-01

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