DK156566B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-phenoxy-2-propanolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-phenoxy-2-propanolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK156566B
DK156566B DK490983A DK490983A DK156566B DK 156566 B DK156566 B DK 156566B DK 490983 A DK490983 A DK 490983A DK 490983 A DK490983 A DK 490983A DK 156566 B DK156566 B DK 156566B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
chloro
dimethoxyphenoxy
amino
quaternary ammonium
acid addition
Prior art date
Application number
DK490983A
Other languages
English (en)
Other versions
DK156566C (da
DK490983A (da
DK490983D0 (da
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of DK490983D0 publication Critical patent/DK490983D0/da
Publication of DK490983A publication Critical patent/DK490983A/da
Publication of DK156566B publication Critical patent/DK156566B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156566C publication Critical patent/DK156566C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 156566 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte 3-amino-l-phenoxy-2-propanolde-rivater, nemlig 3-a1kylami no-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-2-propanolerne med formlen I og salte deraf. Disse hidtil 5 ukendte derivater er nyttige ved sygdomsbehandling.
Det er kendt, især fra fransk patentskrift nr. 3647M, nr. 4061M og nr. 70.13806 og det amerikanske patentskrift nr. 3.203.992, at dérivaterne tilherende fami 1ien af 3-amino-1-10 phenoxy-2-propanoler generelt har β-blokerende egenskaber. Det har imidlertid vist sig, at derivater fra nævnte familie al-drig har kunnet kommercia 1iseres som felge af en række ulem-per, især toleranceproblemer og/eller for korte varigheder af den j3-blokerende virkning.
15
Det har for nylig pà overraskende mâde vist sig, at 3-alkyl-amino-l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-2-propanolerne f rem- stillet ifelge opfindelsen ikke udviser de ovennævnte ulemper, er mere effektive ved sygdomsbehandling end (i) l-(3,5-dime-20 thoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol fra de ovennævnte patentskrifter nr. 3647M og nr. 4061M og (ii) l-(3,5-dimetho-xyphenoxy)-3-tertiobutylamino-2-propanol fra fransk patentskrift nr. 70.13806 og har lavere toxicitet end disse og er i det mindste lige sâ intéressante som propanolol, et sammenlig-25 neligt jS-blokerende middel, der har en anden struktur.
De hidtil ukendte 3-amino-l-phenoxy-2-propanolderivater, der fremstillet ifelge opfindelsen er valgt fra gruppen bestàende af 30 (i) 3-alkylamino-l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-2-propanolerne med den almene formel 35
DK 156566 B
2 CI^O ,C1 // 'S-O-CH* -CH-CH» “NH-R (i) yJ oh 5 CH3° hvori R er CH(CH3)2 eller 0(0143)3, og (ii) deres syreadditionssalte og deres kvaternære ammonium-salte.
10 I praksis er de foretrukne produkter fremstillet ifolge opfindelsen l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-3-tertiobutylami no-2-propanol og additionssalte deraf, især hydrochloridet. Forseg hos dyr og mennesker har vist, at 3-tertiobutylaminoderivatet 15 og dets salte er mere virksomme end 3-isopropylaminoderivatet og dets salte.
Ved additionssalte forstâs i denne forbindelse syreadditions-salte, der er opnâet ved omsætning af en fri base med formlen 20 (I) med en uorganisk eller organisk syre og kvaternære ammoni- umsalte. Blandt de anvendelige syrer til at danne salte med baserne med formlen (I) kan især nævnes saltsyre, hydrogenbro-mid, salpetersyre, svovlsyre, myresyre, eddikesyre, propion-syre, oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, benzoesyre, 25 kanelsyre, mandelsyre, citronsyre, æblesyre, vinsyre, aspara-ginsyre, glutaminsyre, p-toluensulfonsyre og methansulfonsyre. Blandt forbindelserne, der gar det muligt at opnâ de kvaternære ammoniumsalte, kan især nævnes ICH3 og CICH3. Syreaddi-tionssaltene, især hydrochloriderne, er de foretrukne addi-30 tionssalte til terapeutisk anvendelse.
De hidtil ukendte 3-amino-l-phenoxy-2-propanolderivater kan ifolge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmâde, der er kendt, under anvendelse af kendte reaktionsmetoder. Fremgangs-35 mâden, der anvendes if0lge opfindelsen, er ejendommelig ved, at man a) omsætter en 2-chlor-3,5-dimethoxyphenol med formlen
DK 156566 B
3 ch3o. Cl C VoH (II) 5 Cï^o' med epichlorhydrin III î nærværelse af pyridin til opnâelse af l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan med formlen 10 <^0 ,C1 V 7-O-CH--CH-CH- (IV) W 2 v ch3o 15 og derpà b) omsætter det sâledes opnâede epoxid IV med en amin 20 NH2R (V) hvor R er iso-C3H7 eller tert-C.^g, i en lavere alkohol med 1-3 carbonatomer, fortrinsvis éthanol eller methanol, hvoref-25 ter en fremstillet fri base eventuelt overfores til et syread-ditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt.
Den bedste fremgangsmâde, nâr det angâr trin a), er at omsætte 1 mol II med 4 til 10 mol III i 2 til 5 timer ved en tempera-30 tur i intervallet mellem 100 og 120°C, idet epichlorhydrinet III virker som oplosningsmiddel og pyridinen som katalysator, og med hensyn til trin b) at omsætte 1 mol epoxid IV med 8 til 12 mol amin V i nærværelse af éthanol ved reaktionsmediets ti Ibagesval ingstemperatur i mindst 3$ time.
35
DK 156566B
Tabel I.
4 CH 0 Cl 3w
5 C y-0-CH2-CHOH-CH2-NHR
Γ
CHjO
Produkt Kode nr. R Smeltepunkt 10--------------
Eksempel l(b) CRL 41058 tert-C.Hn 216°C
4 y
Eksempel 2(a) - tert-C4H9 85°C
Eksempel 3(b) CRL 41045 iso-C3H7 206°C
Eksempel 4(a) - iso-C3H7 97°C
15 Noter: (a): fri base (b); hydrochlorid_ 3-alkyl ami no-1-(2-ch1 or-3,5-d imethoxyphenoxy)-2-propanolerne 20 med formlen (I) og deres additionssalte benyttes som /3-bloke-rende midler.
Opfindelsen illustreres nærmere af fclgende eksempler.
25 Fremstillinq I.
Fremstilling af l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-3-tertiobu-ty1 ami no-2-propanolhydrochlorid.
(Eksempel 1, kodenummer CRL 41 058).
30 1) 2-chlor-3,5-dimethoxyphenol.
En oplosning, der holdes ved en temperatur i intervallet mellem 35 og 40°C, og som bestâr af 75 g (0,487 mol) 3,5- dimethoxy-35 phénol og 400 ml CCl^,, tilfores i fraktioner i lobet af 2 1/2 time en mængde pâ 70,5 g (0,528 mol) N-chlorsuccinimid.
Der opvarmes derpâ i 0,25 time ved en temperatur pâ ca. 70°C.
Det dannede précipitât fjernes ved filtrering, og filtratet bringes til torhed under reduceret tryk. Den sâledes opnâede
DK 156566 B
5 rest efter inddampning relises ved destination under vakuum, hvorpâ destillatet vaskes med vand. Der opnâs 56,5 g (udbytte: 61,65%) 2-chlor-3,5-dimethoxy-phenol. F. (Kofler) = 57°C.
_ mst 5 2 ) 1- ( 2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy ) - 2,3-epoxypropan.
En oplosning af 40 g (0,212 mol) 2-chlor-3,5-dimethoxyphenol i 133 ml (1,697 mol) epichlorhydrin opvarmes til 115°C i 4 1 timer i nsrværelse af 0,25 ml pyridin. Reaktionsmediet bringes til terhed, resten optages i ethylacetat, og ethylacetatfasen vaskes successivt med natriumhydroxid og vand. Efter torring pâ vandfri natriumsulfat og afdampning af oplosningsmidlet opnâs en tyk brun olie. Denne olie renses ved krystallisering i isopropanol til opnâelse af 36,5 g (udbytte: 70,4%) 1 — (2 — . ch1or-3,5-dimethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan, der foreligger i form af et chokoladebrunt pulver. F^nst (Kofler) = 96°C.
3) CRL 41 058. .
20
En oplosning af 36 g (0,147 mol) l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphen-oxy)-2,3-epoxypropan og 107,5 g (1,472 mol) tert.-butylamin i 150 ml vandfri éthanol opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsmediet bringes til terhed, og den sâledes op-25 nâede rest renses ved krystallisering i diisopropylether til opnâelse af 37 g l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol, der fremstâr i form af et beigefarvet pulver. Finst (Kofler)' = 85°C.
30
Den sâledes opnâede frie base behandles under tilbagesvaling i vandfri éthanol med ethanolhydrogenchlorid. Der dannes et bundfald, sorr. isoleres til opnâelse af-36,3 g (udbytte = 69,75%) CRL 41 058, der fremstâr som et let beigefarvet pulver, med en oploselighed pâ 12,5 g/1 i vand. F. . (Kofler) = 216°C.
35 mst
DK 156566 B
6
Fremsti11inq II.
F rems t i lling af l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-3-isopropyl-amino-2-propanolhydrochlorid.
5 (Eksempel 3; kodênummer CRL 41 045).
Ved at gâ frem som angivet i trin 3) ved fremstilling I, men idet tert.-butylamin erstattes med isopropylamin, opnâs CRL 41 045. Finst (Kôf1er) = 206°C.
10
Nedenfor er anfert nogle af de forseg, der er udfert med CRL 41 058 (produkt fra eksempel 1). I disse forseg, og medmindre andet anferes, administreres CRL 41 058, i en suspension i en vandig oplesning af gummiarabikum til koncentrationer storre 15 end eller 1i g med 3 g/1 og oplest i destilleret vand til kon-) centrationer under 3 g/1 ad intraperitoneal vej i et volumen pâ 20 ml/kg hos hanmus og 5 ml/kg hos hanrotter.
Toksicitet.
20
Hos hanmus ad I.P.-vej er DL-0 (sterste ikke dedelige dosis) sterre end 64 mg/kg, og DL-30 (den dosis, ved hvilken 30% af dyrene der) af sterrelsesordenen 128 mg/kg. CRL 41 058 er mindre toksisk end l-(3,5-dimethoxyphenoxy)-3-tert.-butyl-25 amino-2-propanol med en DL-50 ad I.P.-vej hos hanmus af ster-relsen 73 mg/kg.
Almen adfærd og reaktioner.
Grupper pâ 3 dyr observeres forud for og derpâ 15 minutter, 30 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer og 24 timer efter administration af CRL 41 058 ad I.P.vej bemsrkes det, at 1) hos mus 35 - doseringer pâ 0,5 mg/kg, 2'mg/kg og 8 mg/kg fremkalder ingen tydelige symptomer.
DK 156566( 7 - doseringen pâ 32 mg/kg tarer til en ufconstant sedativ virknii (hos 2 af de 3 dyr) og kortvarig (30 minutter), ânden0d (hos 2 ud af 3 dyr) i 15 til 30 minutter,og S 2) hos rotter - doseringer pâ 0,25 mg/kg, 1 mg/kg og 4 mg/kg fremkalder ingen tydelige symptomer, - doseringen pâ 16 mg/kg giver en kortvarig sedativ virkning 30 minutter og undertrykker respirationen (hos 2 ud af 3 dyr) i 30 minutter.
Undersogelse af de kardiovaskulære egenskaber.
15 A - Bedovet hund.
Tre hunde (gennemsnitsvægt: 13,6 kg), der er bedovet med nem- butal, indgives CRL 41 058 ad intraduodenal vej i successive 20 doser pâ 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg og 10 mg/kg.
Blodtrykket mâles (det bar erindres, at 1 mm Hg svarer til 2 ca. 1,333 x 10 Pa), hjertefrekvensen, omsætningen i det fémorale blodomlob, omsætningen i det vertébrale blodomlob, rek-taltemperaturen og hudens farve og farven af galden ved ind-25 foring af et kateter i galdegangen efter ligatur af galde- blaaren.
CRL 41 058 virker som et bradycardimiddel fra en dosis pâ 0,5 mg/kg uden nogen tydelig virkning pâ blodtrykket. Det er ikke vertebralt karudvidende. Forogelsen af den fémorale 30 omsætning er kun til stede hos en ud af tre hunde, hvor refe-renceomsaetningen er svag (24 ml/min.). Hos de to andre hunde mindskes omsætningen. Rektal- og kutantemperaturerne varierer liât. Hudfarven og galdens farve er ikke ændret.
35 Virkningen af isoprenalin, der er afprevet efter den samlede dosis pâ 19 mg/kg CRL 41 058, er stærkt formindsket: 3 pg/kg isoprenalin bringer det diastolske blodtryik op til 119 mm Hg i stedet for 48 mm Hg og hjertefrekvensen til 110 slag/min. i
DK 156566B
s stedet for 245 slag/min. hos kontroldyret. Hos to hunde, hvor isoprenalindosen er foroget til 100 Mg/kg, er tachycardivirkn-ingen ved denne dosis lavere end tachycardivi rkningen af 0,3 Mg/kg isoprenalin som kontrol.
5
Hypertension ved noradrenalin er ogsâ formindsket: Ved en dosis pâ 1 jig/kg noradrenalin overstiger det systoliske blodtryk 221 mm Hg i stedet for 280 mm Hg i kontrollen.
10 B - Isoleret hjertekammer fra forsogskaniner.
Fem hojre hjertekamre fra fors0gskaniner anvendes for at be-stemme ρΑ^ af CRL 41 058 over for isoprenalins chronotrope effekt, efter 15 minutters kontak't er gennemsnittet af pA£ 15 8,21 + 0,272.
Pâ disse hjertekamre vurderes ogsâ den rene inotrope og chronotrope virkning af CRL 41 058. Det har ikke været muligt at opnâ en gennemsnitsværdi, idet koncentrationerne og administra-20 tionsrækkefolgen af koncentrationerne er variable. CRL 41 058 har en ino+ og chrono+ virkning,der er maksimal ved den forst __8 anvendte koncentration, ligegyldigt hvilken (3 x 10 til -fi -6 10 M). Hvis koncentrationen pâ 10 M f.eks. derimod admini streras efter lavere koncentrationer, der har været stimule- 25 rende, er denne koncentration pâ 10 ^ ino og chrono (dette fænomen kunne fore til den antagelse, at der frigores cate-cholaminer).
C - Bedovet rotte.
30
Rotter af normotendusarten bedoves med pentobarbital (75 mg/kg I.P.) og atropincres (1 mg/kg I.P.). Man mâler blodtrykket ved halspulsâren, hjertefrekvensen ved integrering af blodtrykket. Der anbringes et kateter i en halsâre til injektioner-35 ne. Hvis det er nodvendigt, opretholdes bedovelsen ved subkutan injektion af pentobarbital.
9
DK 156566 E
1) Bestemmelse af den virksomme g-blokerende dosis.
Tre rotter indgives CRL 41 058 ad intraven0s vej i successive doser pâ 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg og eventuelt 5 30 mg/kg. Den dosis, der blokerer tachycardien, der er ind-fort med 0,03 til 0,3 μg/kg I.V. isoprenalin (den nodvendige dosis til opnàelse af en foragelse af hjertefrekvensen fra 30 til 50 slag/min.). Det viser sig, at den dosis, det drejer sig om, er pâ 1 mg/kg I.V..
10 2 ) Varighed af /3-blokeringsvirkninqen.
Fem rotter indgives 1 mg/kg CRL 41 058 ad I.V.-vej. Man be- mærker, at: 15 - det diastoliske blodtryk ikke ændres, det forbliver omkring 91 mm Hg, og - hjertefrekvensen ændres i lobet af 5 minutter fra 345 til
O Q
290 slag/min. (dvs. -16%), det maksimale bradycardi opnâs efter 20 minutter:280 slag/min. (dvs. -19%). Efter 90 minutter er hjertefrekvensen 307 slag/min. (dvs. -11%).
Pâ den anden side sndrer en dosis pâ 0,03 |ig/kg I.V. af iso-2g prenalins - blodtrykket fra 91 til 65 mm Hg (dvs. -26 mm Hg). Efter 1 (mg/kg I.V. CRL 41 058 er forskellen i blodtryk +8 ram Hg (-69% i forhold til ændringen i kontrollen) fra 5 minutter 30 og i lobet af de 2 timers observation, og - hjertefrekvensen fra 345 til 384 slag/min. (dvs. +39 slag/ min.). Tachycardien er fuldstændig inhiberet af CRL 41 058 efter 5 minutter, genoptager 50% af sin værdi efter 20 minut- 3g ter. Den er oppe pâ 92% af sin værdi efter 60 minutter.
Endelig observeres hos 5 kontrolrotter, der modtager fysiolo-gisk sérum i stedet for produktet, at:
DK 156566 B
10 -arterietrykket forbliver konstant; hypotension ved isoprena-linet aftager roed 40% i lebet af forsoget, og - hjertefrekvensen aftager med 28 slag/min. som folge af nem-5 butalinjektioner, der er n0dvendige til vedligeholdelse af bedevelsen. Tachycardi ved isoprenalinet forbliver konstant i lobet af de 2 timers observation.
D - Vâgen rotte.
10
Seks rotter med genetisk forârsaget forhojet blodtryk iaed et kateter, der er indfort i den fémorale blodâre, indgives CRL 41 058 i en dosis pâ 20 rng/kg V.B..
Blodtrykket sndres fra 191 til 167 mm Hg efter 6 timer (-13%, statistisk signifikant sndring). Hjertefrekvensen aftager efter 5 minutter og sndres fra 382 til 322 slag/min.·. (-15%, statistisk signifikant ændring). Den maksimale bradycardi nâs efter 2 timer (305 slag/min, dvs. -20%, statistisk sig-2Q nifikant sndring), den aftager derpâ til efter 7 timer at være 322 slag/min., (dvs. -15%, statistisk signifikant ændring).
24 timer efter administration af CRL 41 058 ses det, at blodtrykket igen har nâet sin kontrolværdi, medens hjertefrekven-25 sen endnu er 330 slag/min. (dvs. -13%, statistisk signifikant ændring).
E - Konklusion.
Det folger af de ovennævnte forsog, at CRL 41 058 er et meget godt β-blokerende middel.
De kliniske forseg har hos mennesket bekræftet betydningen af den j3-blokerende virkning af CRL 41 058 ved en daglig dosis 35 pâ 40 til 50 mg (fordelt pâ 2 til 3 indtag) i 2 til 6 uger.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af et 3-amino-l-phe-5 noxy-2-propanolderivat, valgt fra gruppen bestâende af (i) 3-alkylamino-l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-2-propano-lerne med den almene formel 10 ch3o ^C1 / \—o-ch2-çh-ch2-nh-r (I) \=/ OH ch3ct 15 hvori R er CH(CH3)2 eller C(CH3)3, og (ii) deres syreadditionssalte og deres kvaternære amtnonium-salte, kendetegnet ved, at man 20 a) omsætter en 2-chlor-3,5-dimethoxyphenol med formlen «Λ51
25 C/ H CII> ch3° med epichlorhydrin III i nærværelse af pyridin til opnâelse af 30 l-(2-chlor-3,5-dimethoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan med formlen ch3o Cl / \-0-CH2-CH-pH2 (IV)
35 CH3</ ° og derpâ DK 156566 B b) omsætter det sàledes opnâede epoxid IV med en amin NH2R (V) 5 hvor R er iso-Cjl·^ eller tert-C^g, i en lavere alkohol med 1-3 carbonatomer, hvorefter en fremstillet fri base eventuelt overferes til et syreadditionssalt eller et kvaternært ammoni-umsalt.
2. Fremgangsmâde_ifolge krav 1, kendetegnet ved, at man i trin a) omsætter 1 mol II med 4 til 10 mol III i 2 til 5 timer ved en temperatur i intervallet mellem 100 og 120eC, og i trin b) omsætter 1 mol af epoxidet IV med 8 til 12 mol af aminen V i nærværelse af éthanol ved reaktionsmediets 15 ti Ibagesval ingstemperatur i mindst %, time. 20 25 30 35
DK490983A 1982-10-26 1983-10-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-phenoxy-2-propanolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf DK156566C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8217934A FR2534908A1 (fr) 1982-10-26 1982-10-26 Nouveaux derives de 3-amino-1-phenoxy-2-propanol, utilisation en therapeutique et procede de preparation
FR8217934 1982-10-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK490983D0 DK490983D0 (da) 1983-10-26
DK490983A DK490983A (da) 1984-04-27
DK156566B true DK156566B (da) 1989-09-11
DK156566C DK156566C (da) 1990-02-12

Family

ID=9278614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK490983A DK156566C (da) 1982-10-26 1983-10-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-phenoxy-2-propanolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0110746B1 (da)
JP (1) JPS5995244A (da)
AT (1) ATE20339T1 (da)
AU (1) AU565183B2 (da)
CA (1) CA1227220A (da)
CS (1) CS235985B2 (da)
DE (1) DE3364087D1 (da)
DK (1) DK156566C (da)
ES (1) ES8406062A1 (da)
FI (1) FI78903C (da)
FR (1) FR2534908A1 (da)
GR (1) GR77581B (da)
HU (1) HU188975B (da)
IE (1) IE56128B1 (da)
IL (1) IL70061A0 (da)
MA (1) MA19937A1 (da)
MX (1) MX155997A (da)
NZ (1) NZ206050A (da)
OA (1) OA07575A (da)
SU (1) SU1223841A3 (da)
ZA (1) ZA837922B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113968792A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 郭峰 一种合成2-氯-5-氨基苯酚的新方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4061M (da) * 1963-07-19 1966-05-09

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5995244A (ja) 1984-06-01
EP0110746B1 (fr) 1986-06-11
FI833921A0 (fi) 1983-10-26
DK156566C (da) 1990-02-12
ZA837922B (en) 1984-06-27
IE832487L (en) 1984-04-26
AU565183B2 (en) 1987-09-10
HU188975B (en) 1986-05-28
ES526737A0 (es) 1984-07-01
FI833921L (fi) 1984-04-27
SU1223841A3 (ru) 1986-04-07
FR2534908B1 (da) 1985-03-08
CA1227220A (en) 1987-09-22
CS235985B2 (en) 1985-05-15
AU2056683A (en) 1984-05-03
DK490983A (da) 1984-04-27
EP0110746A1 (fr) 1984-06-13
GR77581B (da) 1984-09-24
FR2534908A1 (fr) 1984-04-27
FI78903C (fi) 1989-10-10
FI78903B (fi) 1989-06-30
OA07575A (fr) 1985-03-31
DE3364087D1 (en) 1986-07-17
IE56128B1 (en) 1991-04-24
NZ206050A (en) 1987-04-30
MX155997A (es) 1988-06-13
MA19937A1 (fr) 1984-07-01
ES8406062A1 (es) 1984-07-01
DK490983D0 (da) 1983-10-26
ATE20339T1 (de) 1986-06-15
IL70061A0 (en) 1984-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90343C (fi) Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi
US4072759A (en) Novel benzylalcohol derivatives as antidiabetics and cardiotonics
US3987177A (en) Vincaminic acid esters
JPH0220639B2 (da)
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
JPS6217972B2 (da)
RU1836342C (ru) Способ получени производных бензонитрила
JPS5822119B2 (ja) ジチオ−ル誘導体
NO155880B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2&#39;hydroksy-3&#39;-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon.
FR2496102A1 (fr) Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
NO142033B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
DK156566B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-phenoxy-2-propanolderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf
US3959283A (en) Amino-derivatives of 1,4-benzodioxan
NZ260384A (en) 4-quinolinyldihydropyridin-3-carboxylic acid derivatives and 5,6-fused (hetero)cyclic-4-quinolinyl-dihydropyridin-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPH062753B2 (ja) 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
JP2003516385A (ja) Ｎ−置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物及びその用途
JPH03209364A (ja) １―（４―アミノフェニル）―２―ピペリジノプロパノン誘導体、製造方法、および治療学における用途
US4705795A (en) (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-ketone derivatives
JPH0320384B2 (da)
JPH029577B2 (da)
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JPS6228776B2 (da)
EP0210904B1 (fr) Phényl-(3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
JPH0535150B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed