CS235985B2 - Method of 3-amino-1-fenoxy-2-propanol new derivatives production - Google Patents
Method of 3-amino-1-fenoxy-2-propanol new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235985B2 CS235985B2 CS837863A CS786383A CS235985B2 CS 235985 B2 CS235985 B2 CS 235985B2 CS 837863 A CS837863 A CS 837863A CS 786383 A CS786383 A CS 786383A CS 235985 B2 CS235985 B2 CS 235985B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- acid
- amino
- crl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical class NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXZNREKNBHZYIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=C(Cl)C(OC)=C1 UXZNREKNBHZYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFAYSGAPEUDBHL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-3,5-dimethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC(OC)=C(Cl)C(OCC2OC2)=C1 XFAYSGAPEUDBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 8
- -1 3,5-dimethoxyphenoxy Chemical group 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QOBAXXQQFJJPAA-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)propan-2-ol Chemical compound CCCCNCC(C)O QOBAXXQQFJJPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropane Chemical compound CCCOCC NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100032392 Circadian-associated transcriptional repressor Human genes 0.000 description 1
- 101710130150 Circadian-associated transcriptional repressor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-amino-1-fenoxy-2-propanolu, a to 3-8lkylBmino-(2-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)-2-propanolů obecného vzorce I a jejich solí. Tyto nové deriváty jsou-použitelné v lékařství. ·
Je známo, zejména z francouzských patentů chránících léčiva či . ·..3467M -a č. -406Ι-1Γ, z francouzského patentu č. 2 042 390 a z patentu US č. 3 203 992, ie deriváty náležející ke skupině 3-aminn-1-f enoxy^-propanolů mmjí obecně bete-blokující vlastnosti. Nicméně deriváty uvedené skupiny nebyly nikdyu vedeny na trh v důsledku toho, ie tyto deriváty vykazují některé nedostatky, ze kterých lze jako nejzávažnnjší uvést jednak to, ie vykazují beta-bldkiuící účinek je velmi krátkou dobu.
Nyní, bylo s překvapením zjištěno, ie 3-alkylamino-1 -(2-chlor-3,5“dimjthlxyfjíoχ)-2-propanoly podle vynálezu nemaaí výěe uvedené nedostatky, ie jsou terapeuticky účinnější nei 1-(3,5-dimethoxyfeíOxy)-3-Ssopoopyaamino-2-propaí01 z francouzského patentu chránncího léčivo č. 364*М a 4061M a nei 1-(3,5~dimehhoзyrfínoэyr)зЗ- . terc.butyaamiál-2-propaíol z francouzského patentu č. 2 042 390 a ie . jsou alespoň tak zajímavé jako propannool, coi je referenční betj-bllkující produkt, který je strukturně odlišný.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů . 3-amino-1-fenoxy^-propanolu ze skupiny 3-alkylamino-1-fenoxy-2-propanolu ze skupiny 3-jlkylaiiní-1-(2-chlor-3,S-dimethoX/fenox^^-propanolů obecného vzorce I
CH3O
Cl
O-CH2-^H—CH2“ NH-R
OH (I) ve kterém R znamená skupinu CHCC^^ nebo CCCH^)^, a jejich edičních solí, jehoi podstata spočívá v tom,ie e) se uvede v reakci 2-chlor-3,5-diijthlχyfjíll vzorce II
CH3O (II) s epichlorhydrinem - vzorce III
C1-CH2-CH-CH2 o
(III) v přítomnooti pyridinu za vzniku 1 -(2-chlor-3,5-dimithOlyfenoly)-2,3-jplχyprlpanu vzorce IV
(IV) načei
b) se získaný epoxid vzorce IV uvede v reakci s aminem obecného vzorce V
NHgR ·> (V) ‘ ve kterém R znamená i-CJ^^ nebo v C( ai Cj-alkoholu, načež se ztoto^ produkt obecného vzorce I případně uvede v reakci s nebo organickou kyselinou.
S vvýlhodou se ve stupnn a) uvede v reakec . mml sloučeniny výše vzorce II se 4 ai 10 mmly ^tohtorhyd^nu výěe uveden^o vzorce HI běhern 2 ai 5 todto .při toptotě
100 až 120 °C a ve stupni b) se uvede v reakci 1 mol epoxidu býše uvedeného vzorce IV s 8 ež 12 moly am.nu výše uvedeného vzorce V v přítomnosti ethanolu při teplotě refluxu reakčního prostředí po jlobu 0,5 až 1 hodiny.
S výhodou se ve stupni b) jako aminu výše uvedeného vzorce V použije terc.butylaminu. V tomto stupni je rovněž možné výhodně jako aminu výše uvedeného vzorce V pouuit isopropylaminu.
Z praktického hlediska jsou výhodnými sloučeninami i. . podle vynálezu 1-(2-cKLo^-3,5-dLmeehosχfenooχ))3-terc.butylamins-2~prspanol a jeho ediční soli, zejména chlorhydrát. Testy prováděné s lidmi a se zvířaty prokázaly, že 3-terc.butyjaminoeý derivát a jeho soli jsou účinně* jší než 3-isopropylaminový derivát a jeho soli.
Pod pojmem adiční soli se zde rozumí adiční soli s kyselinami, získané reakcí volné '.·.< báze obecného vzorce I s miňorální nebo organickou kyselinou a amomé soli. Jakožto příklady kyselin, kterých lze pouSít k převedení volné báze obecného ' vzorce I na sůl, lze zejména uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu mraaenní, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu ,š.. avelovou, kyselinu fumarovou, kyselinu mmaeinovou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu mannldovou, kyselinu jablečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu asparagovou, kyselinu glutamovou, kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu methannulfonovou.
Jakožto příklady sloučenin, které umooňují získání amonných solí, lze uvés-t zejména CH-yJ, CH^CC. Terapeuticky výhodnými adičními solemi jsou adiční soli kyselin, zejména chlorhydráty.
λ
Některé součeniny podle vynálezu jsou neomezujícím způsobem uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka I
CH3O
O- CH2— CHOH - CH2 — NHR
| i ...Produkt | Číslo kódu | R | Teplota tání | ||
| Příklad 1 | (b) | CRL 41058 | terc.-C^Hg | 216 °C | |
| .Příklad 2 | Ca) | - ' | terc.-C—g | 85 °C | |
| .Příklad 3 | (b) | CRL 41045 | i-c3H7 | 206 °C | |
| Příklad 4 | (a) | i-c3H7 | 97 °C | ||
| Poznámky: | |||||
| (e) | - volná báze | ||||
| (b) | - chlorhydrát |
3-Alkylamino-1-(2-chlor-3í5-dimethoxyfenoxy)-2-propanoly obecného vzorce I a jejich adiční soli jsou pouHtelné jakožto beta-blokující léčiva. OOdpovdající terapeutická kompozic obsahuje alespou jednu s^u^ninu obecného vzorce I nebo ^jjí netoxickou oíi^í ^1 jakožto účinnou betj-blokující látku ve směsi s lysiologicky přijateným excipientem.
Jinak sloučeniny podle vynálezu slouží také jako meziprodukty při syntéze dalších látek. -V tomto případě se zejména používá sloučenin podle vynálezu ve formě volných bází.
V následuje! části popisu bude vynález blíže objasněn formou příkladů provedení, které však mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nikterak neomeeují.
Příprava I
Získání chlorhydrátu 1 -(2-ch;Lor-3,5-^di^m^<th(^3X^ff^r^ooyy-3-t^(^]^(^. butylamino-2-propanolu (Příklad 1; číslo kódu CRL 41 058)
1) 2-chlor-3,5'dimethoxyfenol
Do rozteku udržovaného na 'teplotě v rozmezí 35 až 40 °C a tvořeného 75 g (0,487 mílu) 3,5-dim^1^]^(^Dq^yfen^lu a 400 mL tetracherreethanu, se zavede po částech během 2,5 hodiny minoství 70,5 g (0,528 molu) N-chlorsukcinimidu. Reakční směs se potom zahřeje po'dobu 0,25 hodiny ne teplot okolo 70 °C. Vyloučená sra^n^na se oddělí filtrací a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku.
Takto získaný zbytek po odpaření se vyčistí destilací za vakua, a potom promrtím dessilátu vodou. Takto se získá 56,5 g (výtěžek: 61,65 %, 2-chlor-3,5-dieethoχyfeoolj.
Teplota tání (Koflerův blok): 57 °C.
2) 1 -(2-ctlor-3,-ddi7sethoxčrf enoxy )-2,--epoyppropao
Roztok 40 g (0,212 mmlu) 2-ctleг-3,5-dieettoχrfeoolj ve 133 ml (1,697 molu) epictlerhydriou v přítomni) o ti 0,25 ml pyridinu se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 115 °(» Reakčrní směs se potom odpaří k suchu, zbytek se vyjme octanem ethylnatým a ethylacetátová fáze se potom promuje roztokem uhličitanu sodného a vodou.
Po vysušení síranem sodným (bezvodým) a odpaření reupoujtldla se získá hustý hnědý olej. Tento olej se vyčistí kryssalizací z isoprepylalketelu k získání 36,5 g (výtěžek: 70,4 %) 1-(2-chlor-3,5-·diettOo:)čfeono)yr)-2,3-eeoxypropanj, který má formu čokoládově hnědého prášku.
Teplota tání (Kóflerův blok): 96 °C.
3) CRL 41 058
Roztok 36 g (0,147 I^lu) 1-(2-chlor-3,5-eiettOočfeoooč)--2з-eeeoyppoopanu a 107,5 g (1,472 mmlu) terc.Ъutyleeinj ve 150 ml bezvodého ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom odpaří k suchu a takto získaný zbytek se vyččstí kryytalizaci isopropyletheru k získání 37 g 1-^-chlor-^, 5-dieetteχčfeoo}χč-3-tlrc·butyaaeine-2-propanolj> který má formu béžového prášku.
Tepl°ta tán (Kiiflfirův blok): 85 °C.
Takto získaná volná báze se zahřeje k varu pod zpětrým chladičem s bezvodým ethianolem a ethanolem nasyce^m kyselinou chlorovodíkovou. Vyyvoří se sraženina, která se izoluje k získání 36,3 g (výtěžek: 69,75 %) produktu CRL 41 058, který.má formu mírně béžově zbarveného prášku rozpustného ve vddě do hodnoty 12,5 g/1.
Teplota tán (Kooi^rův blok): 216 °C.
Příprava II
Získání chlorhvdrátu 1-(2-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)-3-isoprapyl8mino-2-propenolu
•Postupuje se stejně jako ve stupni 3 přípravy 1 s tím, že se terc.butylamin nahradí isopropylaminem, přičemž se získá produkt CRL 41 045»
Teplota tání (Koflerův blok): 206 °C.
V následující Části popisu je uvedena · část testů, které byly provedeny s produktem
CRL 41 058 (produkt z příkladu 1). Při těchto testech je produkt · CRL 41 058 podáván ve formě suspenze ve vodném roztoku arabské gumy v koncctracích vyšších nebo rovných 3 g/1 a ve. formě roztoku v deštil ováné vodě v koncennracích nižších než 3 g/1, · pokud není uvedeno jinak, ^t^penHo^é^^ v mndství 20 ml/kg tělesné hmotnos! myšího samečka a v množství 5 ml/kg tělesné ИтоимИ krysího samečka.
Tooiicta
U mších samečků je při ictraptritlctálcí aplikaci dávka DL-0 (nejvyšší dávka, která ještě není smrtelná) vyšší než 64 mg/kg a dávka DL-30 (dávka, při které zemře 30 % 'zvířat) je rovna asi 128 mg/kg. Produkt CRL 41 058 je méně toxický než d^lorhyí^i^i^t 1 -(3,5-dimethoχУ?enooi)-3-terc.butylamino-2-prlpanol, jehož dávka DL-50 při ictraptritcntálcí aplikaci činí u myších samečků asi 73 mg^kg.
Celkové chování a reakce
Skupiny po třech zvířatech se pozoirují před 15 minut, 30 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 3 hodiny a 24 hodin po podání produktu CRL 41 058 ictraptritlctálcí cestou. Bylo zjištěno, že
1. u myší
-dávky 0,5 mg/kg, 2mg/kg a 8 mg/kg nevyvooávaaí žádné výrazné příznaky;
-dávky 32 mg^kg vede k nevědomému zklidnění (dvě zvířata ze třech), které je přechodné (30 minut), a k dušnooti .(u dvou zvířat ze tří) trvající 15 až 30 minut; .
2. u · krys
-dávky 0,25 mg/kg, 1 mg^kg a 4 mg/kg nevyvolávaaí žádné výrazné příznaky;
-dávka 16 mg/kg vede k přechodnému zklidnění (30 min) ’·a ztěžuje dýcháni (u..dvou zvířat ze tří) po dobu 30 minut.
Studium kardiovaskulárních vlastností
A) AnctSetizovauý pes · ’ <
T4 psi (průměrná hmotnost: 13,6 kg) anestatizování nembutalem dostali dávku produktu • CRL 41 058 aplikovanou ictraduodenálně v postupných dávkách 0,5 mg/kg, 1 ·· mg/cg, 2,5 m/kg, 5 mg/kg a 10 m^kg. Potom se jim mmří a^-teriální tlak, tep, průtok femooální arterií, průtok vertebrální arterií, rektální teploty přičemž se zaznamenává zbarvení kůže a zbarvení žluče odebrané kaťetrisací . žluČovodu po cystcekém podvázání.
Produkt CRL 41 058 způsobuje bradykardii počínaje dávkou 0,5 mg/kg, aniž by přitpm měl nějaký výrazný účinek na arteriální tlak. Uvedený produkt není vertebrálním vasodilátorem. Ke zvýšení průtoku ve femorální arterii dochází pouze u jednoho psa ze tří a je pouze malé (24 ml/min). U dvou ostatních psů dochází naopak ke snížení průtoku. Kožní a rektální , teplota se mění jen málo. Ke zbarvení kůže a žluči nedochází.
Účinky isoprenalinu detekované po kumulované dávce 19 mg/kg produktu CRL 41 058 jsou silně redukovány:
3yug/kg isoprenalinu způsobí změnu diastolického arteriálního tlaku na 15,865 kPa místo na 6,399 kPa a změnu tepů za minutu místo na 245 tepů za minutu. U dvou psů, u kterých byla dávka isoprenalinu zvýšena až na 100/ig/kg, byl tachykardický účinek při této dávce nižší než tachykardický účinek při dávce 0,3jug/kg isoprenalinu.
Hypertense způsobená noradrenalinem je rovněž redukována: při dávce 1 júg/kg noradrenalinu se změní systolický arteriální tlak na hodnotu 29,464 kPa místo na 37,330 kPa při. srovnávacím testu.
B) Izolované předsíně srdeční komory morčat
Pět pravých izolovaných předsíní srdečních komor se použije pro stanovení hodnoty pAg produktu CRL 41 058 vůči chronotropnímu účinku isoprenalinu; po 15 minutách kontaktu činí průměrná hodnota pAg 8,21 ± 0,272.
Na těchto předsíních srdečních komor se vyhodnotí také inotropní a vlastní chronotropní účine# produktu CRL 41 058; nemohla být účiněna žádná průměrná hodnota, přičemž koncen-i trace a pořadí aplikace těchto koncentrací byly proměnné. Produkt CRL 41 058 má účinek ino+ a chromo+, který je maximální při první použité koncentraci, at byla jakákoliv (3 x 10 ’8 až 10~6 M). Naopak, jestliže je například koncentrace 10~^ podávána po nižších koncentracích, které byly stimulující, potom tato koncentrace 10 je ino a chrono“ (tento jev umožňuje předpokládat uvolnění ketecholaminů).
C) Anestetizovaná krysa
Krysy se anestetizují pentobarhitalem (75 mg/kg intraperitoneálně) a atropinují (1 mg/kg intraperitoneálně). Měří se jejich karotický arteriální tlak a jejich tep integrací arteriálního tlaku. Hrdelní žíla se katetrisuje pro injekce. V případě potřeby se anesteze udržuje subkutanními injekcemi pentobarbitalu.
1) Stanovení účinné beta-blokující dávky krysy dostaly produkt CRL 41 058 intravenózně v postupných dávkách 0,3 mg/kg, г 1 mg/kg, 3 mg/kg a 10 mg/kg a případně 30 mg/kg. Stanoví se dávka, která blokuje tachykardii vyvolanou intravenózní aplikaci 0,03 až 0,3jug/kg Isoprenalinu (dávka neuzbytná к získání zvýšení tepů o 30 až 50 tepů za minutu). Zjistilo se, že uvedená dávka Činí při intravenózní aplikaci 1 mg/kg.
2. Délka beta-blokujícího účinku krys dostane intravenózně 1 mg/kg produktu CRL 41 058. Pozoruje se, Že:
s
-diastolický arteriální tlak se nezměnil a zůstal na hodnotě asi 12,132 kPa a
-tep se během 5 minut změní ze 345 na 290 tepů za minutu (tj. o 16 % původní hodnoty); maximální bradykardie se dosáhne po 20 minutách: 280 tepů *<za minutu (tj. 19 % původní hodnoty). Po 90 minutách dosáhne tep hodnoty 307 tepů za minutu (je snížen o 11 %).
-změnu arteriálního tlaku z 12,132 na 8,666 kPa (tj. o 3,466 kPa); po intravenózní dávce mg/kg produktu CRL 41 058 činí změna arteriálního tlaku +1,067 kPa (-69 % vzhledem к referenční změně) po pěti minutách a během dvouhodinového pozorování;
-tép se změní z 346 na 384 tepů za minutu (tj. o 39 tepů za minutu), tachykardie, která byla zcela inhibována produktem CRL 41 058 v čase 5 minut, nabude 50 % své hodnoty v čase . 20 minut; během 60 minut nabude 92 % své původní hodnoty.
Konečně 5.referenčních krys dostalo namísto uvedeného produktu pouze fysiologický roztok, přičemž bylo pozorováno, že:
-arteriální tlak zůstal konstantní ; hypotense isoprenalinem se během testu sníží o 40 %r a
-následkem injekcí nembutalu, nezbytných к udžení zvířat v anestetizovaném stavu, se sníží tep o 28 tepů za minutu; tachykardie po isoprenalinu zůstává konstantní po dobu pozorování 2 hodin.
D) Krysa při vědomí geneticky hypertonických krys s implantovaným katétrem ve femorální arterii dostalo produkt 41 058 v dávce 20 mg/kg V.B.
Arteriální tlak se změní ze 25,464 na 22,264 kPa v Čase 6 hodin (snížení o 13 %; ste^. tisticky významná změna); tep se po 5 minutách sníží z 382 na 322 tepů za minutu (snížení o 15 %\ statisticky významná změna); maximální bradykardie se dosáhne po 2 hodinách (305 tepů za minutu, což je snížení o 20 %\ statisticky významná změna); po 7 hodinách činí 322 tepů za minutu (snížení o 15 fy statisticky váznamná změna).
hodin po dodání produktu CRL 41 058 lze pozorovat, že arteriální tlak dosáhl svou referenční hodnotu, přičemž tep byl ještě 330 tepů za minutu (tj. 13 % snížení; statisticky významná změna).
E) Závěr
Z výše uvedených testů vyplývá, že produkt5CRL 41 058 je velmi dobrým beta-blokujícím Činidlem.
Klinické zkoušky se u lidí potvrdily beta-blokující účinek produktu CRL 41 058 při denní dávce 40 až 50 ing (rozdělené na 2 až 3 menší dávky) po dobu 2 až 6 týdnů.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů 3-amino-1-fenoxy-2-propanolu ze skupiny 3-alkylamino-1-(2-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)-2-propanolů obecného vzorce ICH3O Cl (I)CH3O ve kterém R znamená CHÍC^^ nebo CCCH^)), a jejich 'edičních solí, vyznačení tím, že a) se uvede v reakci 2-chlor-3,5-dimethoxyfenol vzorce IICH3O (II) s epichlorhydrinem vzorce IIIС1-СНО-СН-СНО
- 2 V2 (III) v přítomnooti pyridinu za vzniku 1-(2-chlor-3,5-dimethoxyfenoxy)-2,3-epoxypropanu vzorce IV (IV) načež .b) se získaný epoxid vzorce IV uvede v reakci s aminem obecného vzorce V , nh2r (V) ve kterém R znamená i-C-H? nebo terc.-C^H-, v C^ až C^-alkoholu, načemž se získaný produkt obecného vzorce I případně uvede v reakci s minnrální nebo organickou kyselinou.2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se ve stupni a) uvede v reakci 1 mol sloučeniny výše uvedeného vzorce II se 4 až 10 moly epichlorhydrinu výěe uvedeného vzorce II se·4 až 10 . moly epichlcrhydrinu výše uvedeného vzorce III během 2 až 5 hodin při teplotě 100 až 120 °C a ve stupni b) se uvede v reakci 1 mol epoxidu výše uvedeného vzorce IV s 8 až 12 moly am.nu výše uvedeného vzorceV v přítomnnosi ethanolu při teplotě reflexu reakčního prostředí po dobu 0,5 až 1 hodiny.
- 3. Způsob podle bodu'1, vyznačený tím, že se ve stupni b) jako aminu výše uvedeného vzorce V použije terc.butyaaminu.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se ve stupni b) jako aminu výše uvedeného vzorce V poiUje isopropylaminu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8217934A FR2534908A1 (fr) | 1982-10-26 | 1982-10-26 | Nouveaux derives de 3-amino-1-phenoxy-2-propanol, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235985B2 true CS235985B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=9278614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS837863A CS235985B2 (en) | 1982-10-26 | 1983-10-26 | Method of 3-amino-1-fenoxy-2-propanol new derivatives production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0110746B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5995244A (cs) |
| AT (1) | ATE20339T1 (cs) |
| AU (1) | AU565183B2 (cs) |
| CA (1) | CA1227220A (cs) |
| CS (1) | CS235985B2 (cs) |
| DE (1) | DE3364087D1 (cs) |
| DK (1) | DK156566C (cs) |
| ES (1) | ES526737A0 (cs) |
| FI (1) | FI78903C (cs) |
| FR (1) | FR2534908A1 (cs) |
| GR (1) | GR77581B (cs) |
| HU (1) | HU188975B (cs) |
| IE (1) | IE56128B1 (cs) |
| IL (1) | IL70061A0 (cs) |
| MA (1) | MA19937A1 (cs) |
| MX (1) | MX155997A (cs) |
| NZ (1) | NZ206050A (cs) |
| OA (1) | OA07575A (cs) |
| SU (1) | SU1223841A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA837922B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113968792A (zh) * | 2020-07-24 | 2022-01-25 | 郭峰 | 一种合成2-氯-5-氨基苯酚的新方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR4061M (cs) * | 1963-07-19 | 1966-05-09 |
-
1982
- 1982-10-26 FR FR8217934A patent/FR2534908A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-21 CA CA000439481A patent/CA1227220A/en not_active Expired
- 1983-10-24 MA MA20157A patent/MA19937A1/fr unknown
- 1983-10-24 IE IE2487/83A patent/IE56128B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-25 EP EP83402068A patent/EP0110746B1/fr not_active Expired
- 1983-10-25 AT AT83402068T patent/ATE20339T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-25 GR GR72781A patent/GR77581B/el unknown
- 1983-10-25 ZA ZA837922A patent/ZA837922B/xx unknown
- 1983-10-25 ES ES526737A patent/ES526737A0/es active Granted
- 1983-10-25 DE DE8383402068T patent/DE3364087D1/de not_active Expired
- 1983-10-25 MX MX199210A patent/MX155997A/es unknown
- 1983-10-25 NZ NZ206050A patent/NZ206050A/en unknown
- 1983-10-25 SU SU833657054A patent/SU1223841A3/ru active
- 1983-10-25 AU AU20566/83A patent/AU565183B2/en not_active Ceased
- 1983-10-26 HU HU833674A patent/HU188975B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-26 CS CS837863A patent/CS235985B2/cs unknown
- 1983-10-26 FI FI833921A patent/FI78903C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-26 DK DK490983A patent/DK156566C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-26 IL IL70061A patent/IL70061A0/xx unknown
- 1983-10-26 JP JP58199309A patent/JPS5995244A/ja active Pending
- 1983-10-26 OA OA58146A patent/OA07575A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3364087D1 (en) | 1986-07-17 |
| EP0110746B1 (fr) | 1986-06-11 |
| FI78903C (fi) | 1989-10-10 |
| NZ206050A (en) | 1987-04-30 |
| JPS5995244A (ja) | 1984-06-01 |
| EP0110746A1 (fr) | 1984-06-13 |
| FR2534908B1 (cs) | 1985-03-08 |
| SU1223841A3 (ru) | 1986-04-07 |
| MA19937A1 (fr) | 1984-07-01 |
| FI78903B (fi) | 1989-06-30 |
| DK156566C (da) | 1990-02-12 |
| CA1227220A (en) | 1987-09-22 |
| DK490983A (da) | 1984-04-27 |
| OA07575A (fr) | 1985-03-31 |
| AU2056683A (en) | 1984-05-03 |
| GR77581B (cs) | 1984-09-24 |
| FR2534908A1 (fr) | 1984-04-27 |
| DK156566B (da) | 1989-09-11 |
| FI833921A0 (fi) | 1983-10-26 |
| ES8406062A1 (es) | 1984-07-01 |
| IE56128B1 (en) | 1991-04-24 |
| HU188975B (en) | 1986-05-28 |
| IE832487L (en) | 1984-04-26 |
| IL70061A0 (en) | 1984-01-31 |
| ZA837922B (en) | 1984-06-27 |
| MX155997A (es) | 1988-06-13 |
| AU565183B2 (en) | 1987-09-10 |
| ATE20339T1 (de) | 1986-06-15 |
| DK490983D0 (da) | 1983-10-26 |
| ES526737A0 (es) | 1984-07-01 |
| FI833921L (fi) | 1984-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4264137B2 (ja) | 抗血栓性有機硝酸塩 | |
| JPH08511777A (ja) | 二硫化物 | |
| JPS6146453B2 (cs) | ||
| FR2479825A1 (fr) | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| JPS6217972B2 (cs) | ||
| JPS63295537A (ja) | 新規化合物、医療組成物、及び炎症及び痛みの治療方法 | |
| WO1999016431A1 (en) | Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia | |
| CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
| CS235985B2 (en) | Method of 3-amino-1-fenoxy-2-propanol new derivatives production | |
| KR102541578B1 (ko) | S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JPS595581B2 (ja) | 潰瘍抑制化合物類の製造に有用な新規中間体 | |
| JPS5995268A (ja) | （２．４．６―トリメトキシフェニル）―（３―ピペリジノプロピル）―ケトン誘導体と、該誘導体含有血管拡張剤並びに製造方法 | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH029577B2 (cs) | ||
| PL125527B1 (en) | Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide | |
| JPH0535150B2 (cs) | ||
| US4157400A (en) | Terpenophenoxyalkylamines and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| US4409242A (en) | 4-Phenoxy-3-hydroxy-butyramidoxime derivatives | |
| JPS6144812A (ja) | Ｎ‐置換２‐アミノメチレン‐１，３‐インダンジオン類を含有する薬剤 | |
| JPH0228110A (ja) | 抗抑うつ剤 | |
| Reinhard et al. | The preparation and pharmacological properties of some chloral derivatives | |
| KR800000251B1 (ko) | 3-아미노-2-하이드록시 프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법 | |
| JPH0511112B2 (cs) | ||
| JPH0526777B2 (cs) | ||
| KR820001447B1 (ko) | 3-인돌릴-3급 부틸아미노프로판올의 제조방법 |