DK155284B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinopyrimidiner - Google Patents

Description

DK 155284 B

i

Opfindelsen angår en analogifremgangsiråde til fremstilling af en'ny. række kemiske forbindelser, hvis grundstrukturer har en pyri= midinring med en guanidinosubstituent ved mindst én af 2-eller 4-stillingerne. Når der kun er en guanidinosubstituent 5 ved enten 2- eller 4-stillingen af pyrimidinringen, skal der være en aminogruppe i den anden. Forbindelserne har diuretisk virkning og, nærmere bestemt, naturetisk virkning.

Visse kraftigt substituerede amino-guanidinopyrimidiner kendes i teknikken: B.G.Boggiano, J.Pharm. og Pharmacol. 13, 10 567 (1961) eller schweizisk patent nr. 408.026 (Derwent nr. 24.036). N-usubstituerede guanidinopyrimidiner er blevet beskrevet som kemiske mellemprodukter; F.E.King, J.Chem. Soc., 1947, 726, J.A.Carbon, J.Org.Chem., 26, 455 (1961), eller E.Buehier, Chem.Ber., 94, 1 (1961). Ingen af disse pub-15 likationer foreslår det substitutionsmønster, som findes i strukturerne af guanidinopyrimidinerne fremstillet ifølge denne opfindelse eller.den resulterende biologiske virkning.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved hjælp 20 af den følgende strukturformel: R0 jl i

NH

II

25 hvori R og R^ er guanidino (-ΝΗ'-ΟΝΗ^) eller amino, idet mindst ét er guanidino, og R2 er hydrogen, halogen,såsom fluor, chlor, brom og jod,eller amino.

En subgenerisk gruppe af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er de forbindelser af formlen I, hvori enten R eller R-j^ er 30 guanidino, idet det andet er amino, og R2 er chlor eller ami= no.

2

DK 155284B

Opfindelsen omfatter også fremstilling af de farmaceutisk acceptabel syreadditionssalte af baserne af den ovennævnte struktur I med ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer; såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovlsyre, 5 phosphorsyre, sulfaminsyre, ethandisulfonsyre, methansulfon- syre, eddikesyre, maleinsyre eller salpetersyre. Saltene kan hensigtsmæssigt fremstilles ved at blande en lavere alka-nolopløsning af basen med et overskud af syren,såsom omsætning af en methanolisk opløsning af basen med etherisk hydro= 10 genchlorid.

Udgangsmaterialerne og forbindelserne med den almene formel I fremstilles ifølge opfindelsen ved trinvis erstatning af de reaktive halogensubstitu-enter på en 2,4-halogen- eller en 2,4,6-trihalogenpyrimidin. Reaktionens nucleofile reaktant er enten ammoniak eller guanidin, og ha= 15 logenet er sædvanligvis chlor eller brom. Den nucleofile reaktant omsættes i mindst ét molær-ækvivalent med halogen-pyrimidinet i et egnet organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra stuetemperatur for den let udskiftelige halogen-substituent ved 2-stillingen indtil 115°C under'begrænsede 20 trykbetingelser i 16 timer for halogenet ved 6-stillingen.

Den trinvise reaktion illustreres ved hjælp af følgende væsentlige trin:

” "" jfjU „IjU

II III IV

30 hvori X er et reaktivt halogen, specielt chlor eller brom, 3

DK 155284 B

er hydrogen eller etreaktivt halogen, og R og R^ har de ovenfor definerede betydninger.

Når R^ er et reaktivt halogen# kan det naturligvis omsættes yderligere med det nucleofile reagens til dannelse af 6-sub-5 stituerede 2,4-aminoguanidinopyrimidiner, eller det kan fjernes til opnåelse af 6-hydrogenrækken af forbindelser.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har diuretisk virkning, hvilket kan påvises ved hjælp af farmakologiske standardundersøgelser. Disse forbindelser har mere specielt natur.e-10 tisk virkning i natriummangel-rottetesten. Naturetisk virkning blev almindeligvis påvist i denne test ved ca. 30 mg/kg med disse nye forbindelser. Diuretiske standardforbindelser, såsom hydrochlorthiazid eller triamteren, viser sig henholdsvis virk'feomme ved 5 eller 15 mg/kg.

15 Nogle af forbindelserne fra denne nye række udviser også formindsket kaliumudskillelse, specielt ved højere doser, hvilket indicerer en kaliumknæ) diuresis. Eksempler på disse er forbindelserne, hvis strukturer har enten en halogen- eller aminosubstituent i pyrimidinringens 6-stilling.

20 Nedenfor er protokollen for natriummangel-rottetesten og re præsentative resultater opnået ved anvendelse af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen som virksomme bestanddele.

Normale hanrotter med en vægt på 175 - 203 g sættes på diæt med natriumunderskud i en periode på 5 dage. Om morge-25 nen den 5.dag fjernes foderet, så længe forsøget forløber.

Den 6.dag fjernes også vandet, og rotterne forsynes med 3,0 ml 0,85% natriumchlorid (subkutant) og 5 ml vand (peroralt) . Der er 8 dyr i kontrolgruppen og i hver testgruppe. Testforbindelsen indgives oralt. Urinprøver opsamles 6 timer 30 efter dosering.

4

DK 155284 B

Udskilte elektro-

Dosis, . trolyter, /¾ ^ mg/kg Antal uEg/rotte Na^yK^ -

Forbindelse_ Salt Base rotter Na®_K®_forhold

Cl 7,0 5,0 8 3 48 0,063 NH A 13,9 10,0 8 2 42 0,047 II i |) 20,9 15,0 8 4 38 0,097 NH2-C-NH-^N>-NH2,2HC1 41,7 30,0 8 52* 65 0,825*'

Kontrol - - 8 7 54 0,139 • · 15,0 10,8 8 1 57 0,023 30,0 21,6 8 101* 115 0..867* _Kontrol - 8 9 97 0,094 20,9 15,0 8 39* 87 0,422* 41,7 30,0 8 105* 87 1,272*

Kontrol - - 81 63 0,023 83.4 60,0** 8 49* 42 1,181* 166*9 120,0** 8 58* 24* 2,379*

Kontrol ~ - 8 8 81 0,146 * signifikant ** bivirkninger såsom ptosis, antidiuresis

Andre valgte' positive data fra lignende tests: 10 8 13,98* 91,67 0,168 ψ 15 4 9,72 108.86 0,089 II I I , 30 8 70,12* 115.65 0,563* NH2^:-NH-WN>-Mi2i2hCl 60 g 63,14* 74*71 0,845* 120** 8 283,01* 61^86 4,611* ψ 30 8 14* 75 0.186

-i I II

NH_-U.T J-NH-C-NEL,» 2HC1 2 2 30,0 8 56,76* 201,53* 0,281*

Cl 60.0** 8 66,58* 81,06 0^824* I 6θ'θ 8 220,62* 249,64* 0,867* NH 120,0** 8 260,30* 59,32 4,392* i I || 120,0** 8 186,98* 79,81 2,276*

^NH-C-NH

5

DK 155284 B

Som et tegn på, hvor kritisk substitutionsmønsteret på pyri= dinringen er, var de følgende forbindelser inaktive i rotten med natriummangel ved lignende doser: 2-guanidino-4-methyl= amino- 6 - chlorpy r imidin; 2 - guani dino- 4,5- di aminopyr imidin ·, 5 2-guanidino-4-amino-5,6-dichlorpyrimidin? 2,6-dichlor-4-guanidinopyrimidin.

Ved den samme farmakologiske fremgangsmåde gav en velkendt diuretisk forbindelse, hydrochlorthiazid, følgende resultater: 10 5 - 31,6 355 0,0867 30 - 13,64 198 2,805

Et kaliumknap .diuretikum, triamteren, gav følgende resultater: 15 - 64,9 53,4 1,213 15 30 - 154,4 56,1 2,730

Af de ovenfor anførte biologiske data er det indlysende for fagfolk på dette område, at de hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen udviser natriuresis ved midterdel af de dosisområder, som blev anvendt i testmetoderne, sædvanlig- 0 0 20 vis med et forøget Na /K -udskillelsesforhold, hvis profil er karakteristisk for et kaliumknap diuretisk middel. Orale doser af forbindelserne valgt fra intervallet 10 - 120 mg/kg (hvilket angiver vægt af base/legemsvægt), har en natriure-tisk virkning. Den mest udprægede virkning uden begrænsende 25 bivirkninger blev påvist ved doser valgt fra intervallet 15 - 60 mg/kg.

De farmaceutiske produkter ... . der indeholder en forbindelse af formlen I, som har diuretisk virkning, fremstilles i sædvanlige former for doseringsenheder ved at 30 inkorporere den kemiske forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i en ikke-toksisk farmaceutisk bærer i overensstemmelse med accepterede fremgangs- 6

DK 155284 B

måder. Der vælges en ikke-toksisk mængde af nævnte aktive bestanddel/ som er tilstrækkelig til at fremkalde den ønskede farmakodynamiske virkning i en patient, et dyr eller et menneske, uden uacceptabelt toksicitet. Produkterne 5 vil indeholde den aktive bestanddel i en sådan aktiv, men ikke-toksisk mængde valgt fra ca. 75 mg til ca. 500 mg aktiv basebestanddel pr. enhedsdosis, men denne mængde afhænger af den specielt ønskede biologiske virkning, forbindelsens virkning og patientens tilstand.

10 Der kan anvendes en lang række farmaceutiske former. Hvis der f.eks. anvendes en fast bærer til oral administration, kan præparatet tabletteres, anbringes i en hård gelatinekapsel, i pulver- eller småkugleform eller i form af stikpiller, tablet eller pastil. Mængden af fast bærer vil varie-15 re meget, men vil fortrinsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis der anvendes en flydende bærer, vil præparatet have form af sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, steril injicer-bar væske såsom en ampul, eller en vandig eller ikke-vandig flydende suspension.

20 De farmaceutiske præparater fremstilles i overensstemmelse med sædvanlige farmaceutisk-kemiske fremgangsmåder, omfattende blanding, granulering og sammenpresning, om nødvendigt, eller forskelligartet blanding og opløsning af bestanddelene, som det er hensigtsmæssigt til fremstilling af det ønskede 25 slutprodukt.

Fremgangsmåden til fremkaldelse af diuretisk virkning omfatter intern administration til en patient, som har behov for en sådan virkning, af en forbindelse af formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, sædvanlig-30 vis kombineret med en farmaceutisk bærer, i en ikke-toksisk mængde, der er tilstrækkelig til at bevirke nævnte virkning, som beskrevet ovenfor.

·> 7

DK 155284 B

Administrationsvejen kan være en hvilken som helst vej/ som effektivt transporterer den aktive forbindelse til virkningsstedet/ som skal påvirkes i nyren, såsom oralt eller parenteralt. Der vil med fordel blive administreret lige 5 store orale doser flere gange dagligt, såsom fra 2 til 5 gange dagligt, idet den daglige dosismængde vælges fra ca.

150 mg til ca. 1,5 g.

De efterfølgende eksempler har udelukkende til hensigt at belyse fremstillingen og anvendelsen af forbindelserne med den al-10 mene formel I. Temperaturerne er °C. De heri anførte doser er beregnet på baseformen af forbindelserne af formlen I.

Andre variationer af disse eksempler vil være indlysende for fagfolk på dette område. Det skal bemærkes, at i de efterfølgende eksempler er arterne navngivet til at reflektere 15 de laveste tal for de basiske substituenter.

EKSEMPEL 1.

En opløsning af 141,8 g (1,48 mol) guanidinhydrochlorid, 59,3 g (1,48 m) natriumhydroxid og 709 ml vand blev sat til en opløsning af 183,4 g (0,74 m) 2,4,6-trichlorpyrimidin i 20 2.127 ml acetone, hvilket bevirkede en svagt eksoterm reaktion.

Efter omrøring i en time ved stuetemperatur var der dannet en blanding af fast stof og olie. Afkøling forårsagede fuldstændig krystallisation. Krystallerne blev filtreret fra og derpå suspenderet i 1.200 ml og omrørt i en time, filtreret, 25 vasket med vand, derpå acetone, og luftørret til til opnåelse af 53,0 g (35%) 4,6-dichlor-2-guanidinopyrimidin, smeltepunkt større end 360°C.

Analyse beregnet for C 29,15, H 2,45, N 33,99.

30 Fundet: C 29,42, H 2,43, N 33,75.

DK 155284B

8

En opslæmning af 20,0 g (0,0971 m) af dichlorforbindelsen i 1.000 ml absolut ethanol blev tilberedt i en rustfri stål-bombe. Opslæmningen blev derpå afkølet til 0°C og mættet med ammoniak. Bomben blev lukket og derpå opvarmet, medens 5 indholdet blev omrørt ved 115°C i 16 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen koncentreret til en viskos mørk olie. Olien blev opløst i et ringe volumen varm methanol og derpå afkølet til opnåelse af 6,5 g gulbrunt bundfald. Bundfaldet blev omkrystalliseret to gange fra methanol til 10 opnåelse af 1,95 g, der blev opløst i varm methanol, fortyndet med ether, gjort sur med etherisk hydrogenchlorid, og der blev tilsat yderligere ether. Det udfældede hvide faste stof blev filtreret fra, vasket med ether og vakuumtørret til opnåelse af 2,03 g (8,1%) 4-amino-6-chlor-2-15 guanidinopyrimidin-dihydrochlorid, smeltepunkt 241 - 245°C. Analyse beregnet for CgHgNg,2HCl: C 23,14, H 3,50, N 32,31.

Fundet: C 23,51, H 3,58, N 32,00.

20 EKSEMPEL 2.

25 Den samlede mængde methanolisk moderlud fra omkrystallisationen af 4-amino-6-chlor-2-guanidinopyrimidin fra eksempel 1 blev koncentreret til et ringe volumen og derpå fortyndet med ether, syrnet med etherisk hydrogenchlorid, tilført yderligere ether og afkølet. Det gulbrune bundfald blev opsamlet, 30 derpå sønderdelt med 500 ml kogende ethanol, filtreret i varm tilstand og vakuumtørret til opnåelse af 2,05 g (9,0%) lysegråt 4,6-diamino-2-guanidinopyrimidin-hydrochlorid, 9

DK 155284 B

smeltepunkt 274°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C,-HgN^,l,85iiCl; C 25,60, H 4,66, N 41,79.

Fundet; 5 C 25,37, H 4,71, N 41,98.

EKSEMPEL 3.

En blanding af 12,0 g (0,0732 m) 2-amino-4,6-dichlorpyrimidin og 55,0 g (0,931 mol) guanidin blev opvarmet til 80°C i 1,5 time. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og 10 fortyndet med vand. Det hvide krystallinske bundfald blev filtreret fra, vasket med vand og derpå lufttørret til opnåelse af 7,22 g (53%) 2-amino-6-chlor-4-guanidinopyrimidin, smeltepunkt 220°C (dekomponering).

Analyse beregnet for C5H7ClNg: 15 C 32,18, H 3,78, N 45,04.

Fundet; C 32,08, H 3,97, N 45,43.

EKSEMPEL 4.

En opløsning af 3,0 g (0,0161 mol) 2-amino-6-chlor-4-guanidino= 20 pyrimidin i en blanding af 100 ml ethanol og 100 ml vand indeholdende 2,0 g magnesiumoxid og 0,5 g 10% palladium-på-carbon blev hydrogeneret ved stuetemperatur i 2 1/2 time ved 2,58 KPS. Blandingen blev filtreret, koncentreret, og resten blev omdannet til hydrochloridet i methanol/ether, hvilket 25 giver 2,32 g (66%) 2-amino-4-guanidinopyrimidin-hydrochlorid. Omkrystallisation fra en blanding af methanol/ethanol gav et smeltepunkt på 290°C (dekomponering).

Analyse beregnet for CgHgNg,l,8HCl: C 27,58, H 4,54, N 38,59.

30 Fundet: C 27,44, H 4,58, N 38,48.

Claims (2)

5 Majsstivelse 30 Polyvinylpyrrolidon 12 Magnesiumstearat 3 Majsstivelse 16 De første to bestanddele blandes og granuleres. Kornene tørres, blandes med de resterende bestanddele og presses til tab- 1 o letter med kærv, der administreres 2-5 gange dagligt til en patient, der har behov for diuretisk virkning. Patentkrav. 15

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af guanidinopyrimidi-ner med den almene formel A 20 J 1 hvori R og Rj er guanidino eller amino, idet mindst ét er gu- 25 anidino, og R2 er hydrogen, halogen eller amino, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen R Λ R-k >-x hvori R2 er hydrogen, halogen eller amino, R er amino eller 3 5 guanidino, og X er chlor eller brom, omsættes med mindst ét molær-ækvivalent ammoniak eller guanidin ved en temperatur på indtil ca. 115°C, indtil reaktionen er i alt væsentligt fuld DK 155284 B stændig, hvorefter syreadditionssaltet eventuelt dannes, og når R2 er halogen, omsættes produktet eventuelt yderligere under katalytiske hydrogeneringsbetingelser over palladium-på-carbon. 5

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den anden reaktant er guanidin. 10 15 20 25 30 35