DK153123B - Fremgangsmaade til fremstilling af et pulverformigt farmaceutisk praeparat indeholdende amoxycillin-trihydrat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et pulverformigt farmaceutisk praeparat indeholdende amoxycillin-trihydrat Download PDFInfo
- Publication number
- DK153123B DK153123B DK098076AA DK98076A DK153123B DK 153123 B DK153123 B DK 153123B DK 098076A A DK098076A A DK 098076AA DK 98076 A DK98076 A DK 98076A DK 153123 B DK153123 B DK 153123B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amoxycillin trihydrate
- amoxycillin
- lecithin
- polyvinylpyrrolidone
- dispersant
- Prior art date
Links
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 18
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 18
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 14
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- -1 sorbitan fatty acid esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat indeholdende amoxycillin-trihydrat, hvilket præparat er i form af et pulver, som kan omdannes til et langtidsvirkende inj icerbart præparat ved tilsætning af et vandigt suspensionsmiddel, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at amoxycillin-trihydrat-partikler med en gennemsnitlig diameter på mellem 2 og 20μ, af hvilke mindst 95% har diametre mellem 0,5 og 50μ, overtrækkes med et dispergeringsmiddel indeholdende mindst ét vandopløseligt polymermateriale med en gennemsnitlig molekylevægt på fra 6000 til 400.000 og et befugtningsmiddel, samt i en sådan mængde, at vægtforholdet mellem amoxycillin-trihydrat og dispergeringsmiddel ligger mellem 1000:1 og 20:1.
Amoxycillin (D-(-)-a-amino-parahydroxybenzyl-penicillin) er et bredspektret antibakterielt middel, hvis fremstilling og mange egenskaber er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.241.844.
Det er ofte ønskeligt at administrere antibakterielle midler ved injektion. En særlig velegnet metode til at injicere penicilliner er at anvende en opløsning af et natriumsalt af penicillinen. Dette er muligt med sådanne sædvanlige penicilliner som ampicillin, benzyl-penicillin, cloxacillin og amoxycillin. Sådanne kendte injicerbare præparater indeholdende en vandig opløsning af natrium-amoxycillin synes imidlertid at have en noget kortere serum-halveringstid end ønsket efter administrationen.
Det har nu vist sig, at der kan fremstilles et farmaceutisk præparat af amoxycillin-trihydrat, hvilket præparat har den fordel, at det medfører usædvanligt langvarige, effektive niveauer af antibiotiket i blodet hos pattedyr, f.eks. mennesker og husdyr. Den dannede suspension har en udmærket stabilitet og tolereres godt ved administrationen.
Det er klart, at udtrykket "farmaceutisk præparat" i nærværende beskrivelse også omfatter veterinærpræparater.
Det omhandlede præparat skal naturligvis være farmaceutisk tolerabelt, sterilt og pyrogenfrit.
Amoxycillin-trihydrat-partiklerne har, som ovenfor anført, en gennemsnitlig diameter mellem 2 og 20μ, og mindst 95% har diametre mellem 0,5 og 50μ. Hensigtsmæssigt har disse partikler en gennemsnitsdiameter på 4 - 10μ, hvor mindst 95% af partiklerne har diametre mellem 1 og 30μ.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "vandigt suspensionsmiddel" en farmaceutisk tolerabel væske, som består af vand eller som i det væsentlige består af vand, hvortil der er sat små mængder sædvanlige stoffer såsom a) ioniske salte med henblik på at indstille toniciteten i den endelige suspension, b) pufferstoffer, c) konserveringsstoffer eller d) andre sædvanlige stoffer, som anvendes i injicerbare præparater. Særlig velegnede suspensionsmidler at sætte til de omhandlede præparater er vand og saltopløsninger. Et foretrukket middel at sætte til de omhandlede præparater er vand til injektionsbrug.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "overtrukket", at 10-100% af amoxycillin-trihydrat-partiklernes overflade er dækket af dis-pergeringsmidlet. Det antages at være fordelagtigt at dække så meget som muligt af overfladen af amoxycillin-trihydrat-partiklerne, f.eks. 80 - 100% af overfladen, fortrinsvis i det væsentlige 100% af overfladen.
Dispergeringsmidlet indeholder mindst ét vandopløseligt polymermateriale med en gennemsnitlig molekylvægt på 6000 - 400.000, og et befugtningsmiddel. Normalt udgør polymermaterialet den overvejende del af dispergeringsmidlet, og befugtningsmidlet udgør en mindre del.
Egnede polymermaterialer til anvendelse ifølge opfindelsen omfatter polymerstoffer, som vides at være egnede til injektionsbrug, f.eks. polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon/vinylacetat-copolymere, natrium-carboxymethylcellulose, polyvinylalkohol, dextran og natriumalginat. Af disse polymermaterialer har polyvinylpyrrolidon, natriumcarboxyme-thylcellulose, vinylpyrrolidon/vinylacetat-copolymere og dextran sædvanligvis vist sig at være mest velegnet, og det antages, at poly- vinylpyrrolidon er en foretrukken polymer til anvendelse ifølge opfindelsen.
Almindeligvis ligger molekylvægten for det i dispergeringsmidlet anvendte polymermateriale mellem 10.000 og 60.000, f.eks. mellem 10.000 og 40.000.
Egnede befugtningsmidler omfatter sådanne, som vides at være egnet til injektionsbrug, f.eks. lecithin; phospholipider; sorbitan-fedtsyreestere såsom monofedtsyreestere, f.eks. monopalmitatet og mono-oleatet, og tri-fedtsyreestere, f.eks. trioleatet, og almindeligvis sådanne fedtsyreestere, som sælges under varemærket "SPAN"; poly-oxyalkylen-sorbitan-fedtsyreestere såsom monopalmitatet, mono- eller trioleatet og almindeligvis sådanne fedtsyreestere, som sælges under varemærket "TWEEN"; polyoxyalkylen-ricinusolie, f.eks. polyoxyethy-leret ricinusolie; og almindeligvis ethylenoxid/sukker-ester-konden-sater. Af disse befugtningsmidler foretrækkes ofte lecithin og polyoxyalkylen-ricinusolie, f.eks. polyoxyethyleret ricinusolie. Lecithin er et særlig velegnet befugtningsmiddel til anvendelse ifølge opfindelsen.
Almindeligvis ligger vægtforholdet mellem polymer og befugtningsmiddel i dispergeringsmidlet mellem 12:1 og 1:12, hensigtsmæssigt 12:1-1:3, mere velegnet mellem 10:1 og 1:2 og fortrinsvis mellem ca. 8:1 og ca. 1:1, f.eks. ca. 5:1.
Et særlig hensigtsmæssigt vægtforhold mellem amoxycillin-trihydrat og befugtningsmiddel ligger mellem 400:1 og 100:1.
Normalt vil vægtforholdet mellem amoxycillin-trihydrat og disper-geringsmiddel ligge mellem 200:1 og 20:1.
Et særlig velegnet vægtforhold mellem amoxycillin-trihydrat og dis-pergeringsmiddel antages at ligge mellem 100:1 og 25:1.
Et foretrukket præparat vil således indeholde fine partikler af amoxycillin-trihydrat overtrukket med en blanding af lecithin og polyvinylpyrrolidon, hvor vægtforholdet mellem amoxycillin-trihydrat og blandingen af lecithin og polyvinylpyrrolidon ligger mellem 100:1 og 25:1, og vægtforholdet mellem lecithin og polyvinylpyrrolidon ligger mellem 1:10 og 2:1. Sidstnævnte vægtforhold vil fortrinsvis ligge i området mellem 1:10 og 1:2.
De omhandlede præparater kan også indeholde sædvanlige farmaceutisk tolerable additiver, som anvendes ved fremstillingen af injicerbare præparater. Sådanne sædvanlige additiver omfatter pufferstoffer, konserveringsmidler og salte, som er nødvendige for at give den endelige injicerbare suspension passende tonicitet. Disse additiver kan blot blandes i det formulerede præparat, eller de kan selv overtrækkes med dispergeringsmiddel på samme tid som, eller adskilt fra, amoxycillin-trihydratet. I nogle tilfælde kan forenelige additiver inkorporeres i overtrækslaget af dispergeringsmiddel. Additiver såsom puffere og salte, som er nødvendige for at give den endelige injicerbare suspension passende tonicitet, kan, om ønsket, inkorporeres i det vandige suspensionsmiddel.
Normalt vil de puffere, som kan anvendes, vælges på en sådan måde, at pH-værdien i den injicerbare suspension vil forøge suspensionens stabilitet, f.eks. vil pH-værdien i suspensionen normalt være mellem 5 og 8,5, sædvanligvis mellem 5,5 og 6,5. Egnede pufferstoffer til dette formål omfatter natriumsalte af organiske syrer, f.eks. trina-triumcitrat og natriumacetat eller fysisk-kemisk lignende salte såsom natriumsaltene af phosphorsyre, f.eks. dinatriumphosphat. De omhandlede præparater vil ofte indeholde 2 - 6% af sådanne salte, baseret på præparatets totalvægt.
I de omhandlede præparater kan anvendes ethvert foreneligt, sædvanligt konserveringsmiddel. Det antages, at sædvanlige estere af hydro-xybenzoesyre er velegnede midler, og at disse kan inkorporeres i en mængde fra 0,05 til 1%, baseret på amoxycillin-trihydratets vægt.
Hvis de omhandlede præparater skal omdannes til injicerbar suspension ved tilsætning af normalt saltvand, sættes der normalt ikke yderligere ioniske salte til pulveret. Hvis de omhandlede præparater derimod skal omdannes ved tilsætning af sterilt vand, er det fordelagtigt at inkorporere mindst ét ionisk salt, og dette vil normalt være natriumsaltet af en stærk syre. Det har vist sig, at natrium-chlorid er særlig anvendeligt.
Det antages, at særlig velegnede præparater kan omfatte op til 2% natriumchlorid, beregnet i forhold til vægten af tilstedeværende amoxycillin-trihydrat, og at visse foretrukne præparater kan indeholde 0,5 - 1% natriumchlorid.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles farmaceutiske præparater, som kan omdannes til langtidsvirkende injicerbare præparater. For at opnå dette overtrækkes amoxycillin-trihydrat-partiklerne med et dispergeringsmiddel som ovenfor defineret.
Denne fremgangsmåde udføres ofte ved at blande amoxycillin-trihydra-tet med en opløsning af dispergeringsmiddel i et inert organisk opløsningsmiddel, hvorefter blandingen tørres. Egnede organiske opløsningsmidler til dette formål skal være relativt flygtige for at lette tørringstrinnet, og der kan hertil anvendes chlorerede car-bonhydrider såsom chloroform og methylendichlorid eller alkoholer såsom isopropanol.
Amoxycillin-trihydrat-partiklerne med den omtalte partikelstørrelse kan fremstilles ved sædvanlig formalingsteknik.
En fagmand på præparatområdet vil kende andre fremgangsmåder til overtrækning af amoxycillin-trihydrat-partiklerne, hvilke fremgangsmåder omfatter en hvilken som helst sædvanlig metode, som er kendt til at fremstille overtrukne partikler, f.eks. spray-overtrækning, coascervering, frysetørring og co-granulering. I standard- værker såsom "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" af L. Lachman et al., Lea and Feliger, Philadelphia (1970), er beskrevet fremgangsmåder, som let kan tilpasses til fremstilling af de omhandlede præparater, efter at det nu overraskende har vist sig, at sådanne præparater har ønskelige egenskaber, f.eks. evnen til at medføre forlængede blodniveauer.
For at være injektionsegnede må præparaterne være sterile. Dette kan opnås ved at anvende sterile bestanddele og betingelser ved fremstil- lingen af præparaterne, eller ved at sterilisere præparaterne, efter at de er formuleret på sædvanlig måde.
De omhandlede præparater kan præsenteres på den sædvanlige måde i enheds- eller multidosisformer i hætteglas eller ampuller. Til anvendelse ved behandlingen af mennesker vil sådanne former normalt indehold mellem 100 og 1200 mg amoxycillin-trihydrat (beregnet som amoxycillin) , hensigtsmæssigt mellem 200 og 600 mg amoxycillin-trihydrat, f.eks. 250 og 500 mg amoxycillin-trihydrat. Til veterinær anvendelse vil enheds- og multidosisformerne ofte indeholde større mængder amoxycillin-trihydrat (beregnet som amoxycillin), f.eks. mellem 1,5 g og 12 g, hensigtsmæssigt ca. 2,5 g eller ca. 10 g.
Disse præparater kan omdannes til injicerbare suspensioner ved tilsætning af vandige suspensionsmidler på sædvanlig måde, og koncentrationen af den resulterende suspension vælges således, at der fås et passende injektionsvolumen til det pågældende pattedyr. F.eks. vil injektionsvolumenet til mennesker normalt ligge i området mellem 0,5 og 1,5 ml, og til husdyr mellem 0,5 og 25 ml, naturligvis afhængig af det pågældende dyrs størrelse. Koncentrationen i den injicerede suspension vil ofte være mellem 30 og 500 mg/ml, hensigtsmæssigt mellem 30 og 300 mg/ml. Inden for dette sidste område vil koncentrationer såsom 50, 100, 200 og 250 mg/ml ofte være særlig velegnede på grund af den lette udregning af de nødvendige rumfang. Det har vist sig, at for en given dosis vil en højere koncentration i den injicerede suspension ofte medføre mere forlængede effektive blodniveauer af antibiotiket end en lavere koncentration i den injicerede suspension.
Den aktuelle mængde af amoxycillin-trihydrat, som administreres i en enkelt dosis, vil på sædvanlig måde afhænge af forskellige faktorer, f.eks. den bakterielle infektionsart, infektionens alvor og det pågældende pattedyr. Det har vist sig, at en dosis på 3 - 10 mg/kg legemsvægt af amoxycillin-trihydrat (beregnet som amoxycillin) almindeligvis er velegnet til mennesker, og at en dosis på 3 - 20 mg/kg, hensigtsmæssigt 7 mg/kg almindeligvis er hensigtsmæssigt til husdyr.
Det er således muligt at bekæmpe en bakterieinfektion hos pattedyr ved at injicere en suspension af amoxycillin-trihydrat, hvilken suspension er dannet ved at sætte et vandigt middel til et pulverfor-migt præparat, som er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Der kan med de omhandlede præparater opnås forlængede værdifulde blodniveauer af amoxycillin ved parenteral administration af en suspension af amoxycillin-trihydrat, hvilken suspension dannes ved at sætte et vandigt suspensionsmiddel til et præparat, som er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Administrationen foretages normalt intramuskulært eller subcutant, men intravenøs og intraperitoneal administration kan også anvendes på sikker og effektiv måde.
I veterinær praksis er det klart, at gentagen administration af et injicerbart præparat ofte er meget ubekvemt. De forlængede blodniveauer, som fås ved anvendelse af de omhandlede præparater i pattedyr, f.eks. får, grise, kvæg (især kalve), heste, geder, hunde og katte, gør det muligt at opnå udmærkede blodniveauer hos disse dyr med kun to administrationer pr. dag, og der kan opnås gode niveauer med kun én daglig administration. I human terapi er det klart, at de forlængede blodniveauer, som kan opnås med det omhandlede præparat, er meget fordelagtigt, især hvor der kan opretholdes et effektivt blodniveau af amoxycillin natten over, hvor yderligere administration normalt er ubekvemt.
Af det ovenfor anførte fremgår det klart, at en særlig velegnet metode består i administration af kun én eller to injektioner pr. dag, og ved en foretrukken metode administreres der ofte ikke mere end én injektion pr. dag.
Det har yderligere vist sig, at når der injiceres temmelig store mængder af præparatet i dyr, f.eks. i området 10 - 30 mg/kg amoxycillin- trihydrat (beregnet som amoxycillin) eller endog mere, hensigtsmæssigt 15 - 25 mg/kg, kan der opretholdes blodniveauer, som er effektive mod visse følsomme grampositive bakterier, i så lang tid som to dage. Det er således muligt at behandle følsomme grampositive bakterieinfektioner i dyr ved hver anden dag at injicere en effektiv mængde amoxycillin-trihydrat i form af et pulverformigt præparat, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, suspenderet i et vandigt suspensionsmiddel.
Normalt vil den effektive mængde amoxycillin-trihydrat ligge i området mellem 10 og 30 mg/kg (beregnet som amoxycillin). Denne dosis er hensigtsmæssigt 15 - 25 mg/kg, f.eks. ca. 20 mg/kg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler. Der er endvidere optaget et farmakologisk afsnit, i hvilket der vises de forlængede blodniveauer, som kan opnås i forskellige pattedyr ved anvendelse af det omhandlede præparat.
Eksempel 1.
Der fremstilles præparater indeholdende nedenstående bestanddele:
A B
Vægtprocent
Lecithin 0,32 1,32
Polyvinylpyrrolidon 1,58 1,06
Trinatriumcitrat 3,16 2,64
Natriumchlorid 0,63 0,00
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,28 0,47
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,03 0,05
Amoxycillin-trihydrat 94,00 94,46 I de anførte præparater forefindes amoxycillin-trihydratet som partikler med en gennemsnitlig diameter på mellem 2 og 20μ, af hvilke mindst 95% har diametre mellem 0,5 og 50μ, hvilke partikler er overtrukket med en blanding af lecithin og polyvinylpyrrolidon.
Ved rekonstitution fås af præparat A en suspension indeholdende nominelt 250 mg/ml p.f.a., men med et overskud på 10% (dvs. faktisk indeholdende 275 mg/ml p.f.a,), som havde følgende stabilitet ved 20°C:
Tid Kemisk analyse Biologisk analyse
Start 273 mg/ml 288 mg/ml 1 måned 272 mg/ml 284 mg/ml 2 måneder 274 mg/ml 288 mg/ml 3 måneder 267 mg/ml 278 mg/ml "P.f.a." betyder "målt som den frie syre".
Eksempel 2.
Amoxycillin-trihydrat-partiklem med en gennemsnitlig diameter på mellem 2 og 20μ, af hvilke mindst 95% har diametre mellem 0,5 og 50μ, hvilke partikler er mikroindkapslet med en blanding af lecithin og polyvinylpyrrolidon og med de fer præparaterne A og B ifølge eksempel 1 angivne forhold, kan fremstilles efter den i belgisk paterttskrift nr. 799.783 angivne metode, idet dog de dér angivne processer tilpasses til at fremstille mikrokapsler med en gennemsnitlig diameter på under 20μ. Den i en sådan fremgangsmåde anvendte polyvinylpyrrolidon er normalt af parenteral kvalitet, f.eks. Plasdone® C-30 eller Plasdone® C-15. Den anvendte lecithin er normalt af en kvalitet, som svarer til Epikuron-kvalitet.
Eksempel 3.
Præparaterne A og B som i eksempel 1 fremstilles på følgende måde: A. Ikke-s ter ilt trin.
1. Amoxycillin-trihydratet ledes gennem en hammermølle (hurtiggående hammere) forsynet med en 0,68 mm sigte. Processen gentages med en 0,15 mm sigte.
2. Natriumsaltene formales til 0,15 mm, hurtiggående hammermølle.
3. Amoxycillinet og natriumsaltene blandes i en planetblander i 30 minutter.
4. Lecithinet, polyvinylpyrrolidonen og estere opløses i chloroform (ca. 30 volumenprocent af hele portionens vægt).
5. Chloroformopløsningen sættes til pulveret i planetblanderen i 5 lige store portioner med 2-3 minutters mellemrum.
6. Der blandes i yderligere 15 minutter.
7. Pulveret tørres i en Mitchell-luftovn i tynde lag i 2 1/2 time ved 40°C.
8. Pulveret formales igen gennem en 0,15 mm sigte.
9. Der blandes i planetblanderen i 45 minutter.
B. Sterilisationstrin.
Der anvendes enten ethylenoxidgas i 12 timer ved 68°C under anvendelse af en 20/80-blanding af ethylenoxid og carbondioxid ved et tryk på 1,75 kg/cm2, hvorefter blandingen formales igen under aseptiske betingelser gennem en 0,15 mm sigte, eller blandingen underkastes sterilisation ved bestråling med 2,5 Megarad.
C. Påfyldning.
En vægtmængde svarende til 2,75 g amoxycillin-fri syre (2,5 g nominelt + 10% overskud) fyldes i sterile 50 ml's hætteglas af klart, siliconebehandlet glas.
De anvendte vægtmængder (g) af bestanddelene er følgende:
A B
Lecithin 11 25
Polyvinylpyrrolidon 55 20
Trinatriumcitrat 110 50
Natriumchlorid 22
Methyl-p-hydroxybenzoat 9,9 9,0
Propyl-p-hydroxybenzoat 1,1 1,0
Amoxycillin-trihydrat (84% p.f.a.) 3270 1790
Eksempel 4.
Nedenstående præparat fremstilles som beskrevet i eksempel 3 under anvendelse af ethylenoxidsterilisationsmetoden: Vægt, g Bestanddelenes vægt udtrykt som procent af amoxycillin p.f.a. i præparatet
Lecithin 78,4 0,4
Polyvinylpyrrolidon 392,1 2,0
Trinatriumcitrat 784,2 4,0
Natriumchlorid 156,8 0,8
Methyl-p-hydroxybenzoat 70,6 0,36
Propyl-p-hydroxybenzoat 7,8 0,04
Amoxycillin-trihydrat 23649 (82,9% p.f.a.)
Farmakologisk afsnit.
Forsøg 1.
Præparater A og B fremstillet som beskrevet i eksempel 3 og et præparat C i lighed med A, hvor amoxycillin-trihydratet var erstattet med ampicillin-trihydrat, blev fyldt op til 15 vægt/volumenprocents suspensioner ved tilsætning af sterilt vand og administreret ved subcutan injektion i Beagle-hunde i en mængde på 7 mg/kg legemsvægt. Der blev udtaget blodprøver på forskellige tidspunkter, og de blev undersøgt for tilstedeværelse af antibiotikum. Resultaterne er anført i nedenstående tabel, i hvilken data for præparatet C er optaget af hensyn til sammenligning:
Tid (timer) Omtrentligt blodniveau (Mg/ml)
ABC
1/2 1,6 1,3 1,6 1 2,4 2,0 2,3 2 2,9 2,7 2,0 4 2,1 2,2 1,0 6 1,3 1,4 0,5 8 0,9 1,1 0,1
De forlængede blodniveauer, som blev opnået med præparaterne A og B, er særlig tydelige ved 4, 6 og 8 timer, hvor de opnåede niveauer var ca. 2, 3 og 10 gange så høje som de niveauer, som blev opnået med præparatet C.
Præparater i lighed med præparat C er beskrevet i britisk patent-beskrivelse nr. 1.250.714, 1.289.693 og 1.366.625.
Forsøg 2.
Præparater A og C, som blev anvendt i forsøg 1, blev sammenlignet i et cross-overforsøg på 10 kalve efter intramuskulær administration i en mængde på 7 mg/kg amoxycillin-trihydrat p.f.a. (suspensionen indstillet på 100 mg/ml amoxycillin-trihydrat p.f.a. i pyrogenfrit vand). Fra 6 til 24 timer (sidste prøvetidspunkt) efter administrationen var middelserumkoncentrationerne af amoxycillin, som blev opnået ved administration A, signifikant højere end de koncentrationer, der blev opnået med C. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel:
Tid (timer) Blodniveau (/ig/ml)
A C
6 2,08 1,69 8 1,72 0,98 12 1,12 0,28 24 (0,16 0,016
Forsøg 3.
Blodserumkoncentrationer hos kalve efter administration af præparat A og C som anvendt i forsøg 1 blev sammenlignet efter subcutan injektion af 20 mg/kg amoxycillin-trihydrat p.f.a. (suspensionen indstillet på 250 mg/ml amoxycillin-trihydrat p.f.a. i vand til injektions-brug).
Efter 48 timers forløb viste det sig, at præparat A stadigvæk gav et niveau af amoxycillin, som kunne være effektivt mod følsomme grampositive organismer. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel:
Tid (timer) Blodniveau (/ig/ml)
A C
1 3,34 2,95 2 3,65 3,68 4 3,45 3,73 6 3,29 3,74 8 2,97 3,32 24 0,72 0,54 30 0,31 0,08 48 0,03 under 0,1
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat indeholdende amoxycillin-trihydrat, hvilket præparat er i form af et pulver, som kan omdannes til et langtidsvirkende injicerbart præparat ved tilsætning af et vandigt suspensionsmiddel, kendetegnet ved, at amoxycillin-trihydrat-partikler med en gennemsnitlig diameter på mellem 2 og 20μ, af hvilke mindst 95% har diametre mellem 0,5 og 50μ, overtrækkes med et dispergeringsmiddel indeholdende mindst ét vandopløseligt polymermateriale med en gennemsnitlig molelfylevægt på fra 6000 til 400.000 og et befugtningsmiddel, samt i en sådan mængde, at vægtforholdet mellem amoxycillin-trihydrat og dispergeringsmiddel ligger mellem 1000:1 og 20:1.
2. Fremgangsmåde ifølge krav !, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem amoxycillin-trihydrat og dispergeringsmiddel er 200:1 - 20:1.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at dispergeringsmidlet er en blanding af polyvinylpyrrolidon og lecithin, og at vægtforholdet mellem polyvi-nylpyrrolidon og lecithin ligger mellem 12:1 og 1:3.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at amoxycillin-trihydrat-partikler med den i krav 1 angivne størrelse overtrækkes med en blanding af lecithin og polyvinylpyrrolidon, hvor vægtforholdet mellem polyvinylpyrrolidon og lecithin ligger mellem 10:1 og 1:2.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem polyvinylpyrrolidon og lecithin ligger mellem 10:1 og 2:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9515/75A GB1532993A (en) | 1975-03-07 | 1975-03-07 | Injectable antibiotic compositions |
| GB951575 | 1975-03-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK98076A DK98076A (da) | 1976-09-08 |
| DK153123B true DK153123B (da) | 1988-06-20 |
| DK153123C DK153123C (da) | 1988-10-31 |
Family
ID=9873459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK098076A DK153123C (da) | 1975-03-07 | 1976-03-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af et pulverformigt farmaceutisk praeparat indeholdende amoxycillin-trihydrat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4876086A (da) |
| JP (1) | JPS5914004B2 (da) |
| AR (1) | AR211700A1 (da) |
| AT (1) | AT344317B (da) |
| AU (1) | AU502790B2 (da) |
| BE (1) | BE839109A (da) |
| CA (1) | CA1045549A (da) |
| DD (1) | DD124866A5 (da) |
| DE (1) | DE2608079C2 (da) |
| DK (1) | DK153123C (da) |
| FI (1) | FI760503A (da) |
| FR (1) | FR2302736A1 (da) |
| GB (1) | GB1532993A (da) |
| GR (1) | GR59302B (da) |
| HU (1) | HU170250B (da) |
| IE (1) | IE42951B1 (da) |
| IL (1) | IL49009A (da) |
| IT (1) | IT1061681B (da) |
| MX (1) | MX5599E (da) |
| NL (1) | NL187835C (da) |
| NO (1) | NO760767L (da) |
| NZ (1) | NZ179948A (da) |
| PT (1) | PT64813B (da) |
| SE (1) | SE425762B (da) |
| ZA (1) | ZA76926B (da) |
| ZM (1) | ZM2076A1 (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI773796A (fi) * | 1976-12-17 | 1978-06-18 | Leitzinger Oy | Foerfarande foer framstaellning av antibiotisk blandning |
| DE2964817D1 (en) * | 1978-09-06 | 1983-03-24 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives |
| EP0012495B1 (en) * | 1978-12-08 | 1983-06-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition |
| DE3266580D1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-10-31 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| FR2594334B1 (fr) * | 1986-02-20 | 1990-01-12 | Bristol Myers Co | Composition pharmaceutique injectable a base d'amoxicilline |
| GB8629481D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Beecham Group Plc | Veterinary treatment |
| US4898728A (en) * | 1988-04-07 | 1990-02-06 | Beecham Group P.L.C. | Process for production of composition containing lecithin and polyvinylpyrrolidone |
| IT1230095B (it) * | 1989-04-27 | 1991-10-05 | Parenta Srl | Procedimento per la preparazione di forme sterili di polveri iniettabili di antibiotici. |
| MX9201782A (es) * | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
| US6447806B1 (en) | 1999-02-25 | 2002-09-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles |
| WO2000050036A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Biovail International Ltd. | Storage stable amoxycillin and clavulanate suspension composition |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB660511A (en) * | 1948-07-14 | 1951-11-07 | Squibb & Sons Inc | Penicillin compositions and methods of preparing them |
| GB705343A (en) * | 1952-02-01 | 1954-03-10 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to aqueous suspensions of procaine penicillin |
| DK122930B (da) * | 1968-01-18 | 1972-05-01 | Bristol Myers Co | Fremgangsmåde til fremstilling af et alpha-aminobenzylpenicillintrihydratpræparat. |
| NO126299B (da) * | 1964-05-20 | 1973-01-22 | Bristol Myers Co | |
| GB1316625A (en) * | 1969-06-06 | 1973-05-09 | Squibb & Sons Inc | Alpha-aminobenzyl penicillins |
| US3737545A (en) * | 1972-02-22 | 1973-06-05 | Squibb & Sons Inc | Alpha-aminobenzyl penicillins |
| SE382385B (sv) * | 1968-12-04 | 1976-02-02 | Bristol Myers Co | Sett att framstella en antibakteriell komposition innehallande ampicillin, d.v.s. alfa-aminobensylpenicillin |
| DK134424B (da) * | 1972-05-19 | 1976-11-08 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af et pulver, i det væsentlige indeholdende mikrokapsler af ampicillin-trihydrat eller amoxycillin-trihydrat overtrukket med polyvinylpyrrolidon, ved spraytørring. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2897120A (en) * | 1954-05-04 | 1959-07-28 | Upjohn Co | Low viscosity cmc pharmaceutical vehicle |
| US2939818A (en) * | 1957-04-09 | 1960-06-07 | Pfizer & Co C | Aqueous therapeutic compositions |
| US3062718A (en) * | 1959-10-27 | 1962-11-06 | Pfizer & Co C | Stable aqueous streptomycinpenicillin composition |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3969524A (en) * | 1974-08-13 | 1976-07-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable amoxicillin dosage form |
| EP0012495B1 (en) * | 1978-12-08 | 1983-06-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition |
-
1975
- 1975-03-07 GB GB9515/75A patent/GB1532993A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-02-09 NZ NZ179948A patent/NZ179948A/xx unknown
- 1976-02-10 GR GR50009A patent/GR59302B/el unknown
- 1976-02-10 IL IL49009A patent/IL49009A/xx unknown
- 1976-02-10 IE IE261/76A patent/IE42951B1/en unknown
- 1976-02-11 SE SE7601535A patent/SE425762B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-13 ZM ZM20/76A patent/ZM2076A1/xx unknown
- 1976-02-17 ZA ZA926A patent/ZA76926B/xx unknown
- 1976-02-18 PT PT64813A patent/PT64813B/pt unknown
- 1976-02-25 HU HUBE1262A patent/HU170250B/hu unknown
- 1976-02-26 FI FI760503A patent/FI760503A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-02-26 AR AR262385A patent/AR211700A1/es active
- 1976-02-27 DE DE2608079A patent/DE2608079C2/de not_active Expired
- 1976-02-27 FR FR7605542A patent/FR2302736A1/fr active Granted
- 1976-03-01 CA CA246,820A patent/CA1045549A/en not_active Expired
- 1976-03-02 BE BE164789A patent/BE839109A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-03 AT AT156576A patent/AT344317B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-03 NL NLAANVRAGE7602180,A patent/NL187835C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 IT IT48427/76A patent/IT1061681B/it active
- 1976-03-05 NO NO760767A patent/NO760767L/no unknown
- 1976-03-05 DD DD191720A patent/DD124866A5/xx unknown
- 1976-03-05 DK DK098076A patent/DK153123C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 MX MX7643U patent/MX5599E/es unknown
- 1976-03-08 JP JP51024278A patent/JPS5914004B2/ja not_active Expired
- 1976-03-08 AU AU11789/76A patent/AU502790B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-09-17 US US07/098,326 patent/US4876086A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB660511A (en) * | 1948-07-14 | 1951-11-07 | Squibb & Sons Inc | Penicillin compositions and methods of preparing them |
| GB705343A (en) * | 1952-02-01 | 1954-03-10 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to aqueous suspensions of procaine penicillin |
| NO126299B (da) * | 1964-05-20 | 1973-01-22 | Bristol Myers Co | |
| DK122930B (da) * | 1968-01-18 | 1972-05-01 | Bristol Myers Co | Fremgangsmåde til fremstilling af et alpha-aminobenzylpenicillintrihydratpræparat. |
| SE365409B (da) * | 1968-01-18 | 1974-03-25 | Bristol Myers Co | |
| SE382385B (sv) * | 1968-12-04 | 1976-02-02 | Bristol Myers Co | Sett att framstella en antibakteriell komposition innehallande ampicillin, d.v.s. alfa-aminobensylpenicillin |
| GB1316625A (en) * | 1969-06-06 | 1973-05-09 | Squibb & Sons Inc | Alpha-aminobenzyl penicillins |
| US3737545A (en) * | 1972-02-22 | 1973-06-05 | Squibb & Sons Inc | Alpha-aminobenzyl penicillins |
| DK134424B (da) * | 1972-05-19 | 1976-11-08 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af et pulver, i det væsentlige indeholdende mikrokapsler af ampicillin-trihydrat eller amoxycillin-trihydrat overtrukket med polyvinylpyrrolidon, ved spraytørring. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2367572B1 (en) | Formulations comprising ceftiofur and benzyl alcohol | |
| DE69931159T3 (de) | Antimikrobielle zusammensetzungen enthaltend taurolidin, zitronensäure und natriumzitrat | |
| AU2003276594B2 (en) | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle | |
| CA2090422C (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| JP4728244B2 (ja) | ウシおよびブタにおける感染を処置するための組成物 | |
| CH671157A5 (de) | Stabiles pharmazeutisches praeparat, enthaltend granulocytkolonie stimulierender faktor, und verfahren zur herstellung desselben. | |
| JPS6156134A (ja) | コラ−ゲン性医薬組成物 | |
| JP2006528705A5 (da) | ||
| DK153123B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et pulverformigt farmaceutisk praeparat indeholdende amoxycillin-trihydrat | |
| CA1290690C (en) | Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions | |
| Barza et al. | Marked differences between pigmented and albino rabbits in the concentration of clindamycin in iris and choroid-retina | |
| JPS63166832A (ja) | 鼻用溶液 | |
| US4029782A (en) | Cefazolin suspension for parenteral administration | |
| KR100190869B1 (ko) | 아목시실린 및 클라부란산을 포함하여 구성되는 수의학적 조성물 및 그를 사용한 치료방법 | |
| US4898728A (en) | Process for production of composition containing lecithin and polyvinylpyrrolidone | |
| KR20120029328A (ko) | 높은 방부력을 제공하는 오일 주사 제형 | |
| Nouws et al. | Clinical pharmacokinetics of carbenicillin, carfecillin, ticarcillin and BL‐P 1654 in dairy cows | |
| JPH0471890B2 (da) | ||
| JPS6226221A (ja) | 抗変異原性剤 | |
| US4689227A (en) | Antibacterial composition | |
| Gifford et al. | Clinical and pathological evaluation of sulbactam/ampicillin for treatment of experimental bovine pneumonic pasteurellosis | |
| EP0058015A2 (en) | Treatment of infections | |
| SELEIM et al. | Determination of Gentamicin Sulfate in Plasma and Synovial Fluid of Donkeys Following its Administration | |
| CZ5189U1 (cs) | Antimikrobní přípravek pro léčení infekčních nemocí | |
| JPH11501904A (ja) | クラブラン酸の塩、バンコマイシンおよび１種またはそれ以上のベータ−ラクタム系抗生物質を含んでなる医薬処方 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |