DK150506B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af guaiacolestere af et mercaptopropionsyrederivat - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af guaiacolestere af et mercaptopropionsyrederivat Download PDF

Info

Publication number
DK150506B
DK150506B DK547379AA DK547379A DK150506B DK 150506 B DK150506 B DK 150506B DK 547379A A DK547379A A DK 547379AA DK 547379 A DK547379 A DK 547379A DK 150506 B DK150506 B DK 150506B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
guaiacol
solution
ester
mercaptopropionic acid
esters
Prior art date
Application number
DK547379AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK547379A (da
DK150506C (da
Inventor
Claudio Cavazza
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of DK547379A publication Critical patent/DK547379A/da
Publication of DK150506B publication Critical patent/DK150506B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150506C publication Critical patent/DK150506C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10Expectorants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

150508
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af mercaptopro-pionsyre og mere specielt estere med guaiacol (guaiacol-estere) af a- og Ø-mercaptopropionylalanin og af a- og 5 Ø-mercaptopropionylglycin.
Guaiacolesterne af sådanne mercaptopropionsyrede-rivater er terapeutisk anvendelige som slimløsnende midler.
De kendte derivater af mercaptopropionsyre, som 10 anses for at være nærmest beslægtet med de forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er beskrevet i USA-patent nr. 3.246.025.
Det ovennævnte patent omhandler a- og Ø-mercapto-propionylglycin og amiderne og esterne heraf, som er an-15 vendelige terapeutiske midler til behandling af medicinforgiftning og som modgift ved forgiftning fremkaldt af kviksølv- og arsenforbindelser. Ved den i det ovennævnte patent beskrevne fremgangsmåde halogeneres carboxylgrup-pen, efter at sulfhydrylgruppen i a- eller Ø-mercapto-20 propionsyre er blevet beskyttet med en substituent, som nemt kan fjernes i et efterfølgende reaktionstrin, og det som mellemprodukt således opnåede acylhalogenid kondenseres med glycin til dannelse af det tilsvarende a-eller Ø-mercaptopropionylglycin-derivat, fra hvilket be-25 skyttelsesgruppen fjernes ved sædvanlige fremgangsmåder.
For at opnå tilsvarende a- eller Ø-mercaptopropionylgly-cinamider eller estere deraf, bringes det som mellemprodukt opnåede acylhalogenid til at reagere med henholdsvis allerede dannet glycinamid eller glycinester, i ste-30 det for simpel glycin.
Det ovennævnte OSA-patent giver ingen speciel oplysning vedrørende naturen af beskyttelsessubstituenter-ne for sulfhydrylgruppen, af hvilken udvælgelsen ikke er udpræget kritisk med henblik på de ønskede resultater, 35 da det kun er antydet, at sulfhydrylgruppen er beskyttet med en substituent, som nemt kan fjernes ved en efterfølgende reaktion, og eksemplerne er begrænset til ben- 150508 2 zyl, acetyl, nitrobenzyl og nitrobenzoy1. Også hvad an-* \ går fjernelsen af beskyttelsesgruppen og den efterfølgende genvinding af sulfhydrylgruppen omhandler USA-pa-tentet ikke særligt kritiske betingelser, idet der an-5 vendes fra metallisk natrium i væskeformic ammoniak (ved ca. -50*C) til koncentreret ammoniakvand, natriumhydroxid eller bariumhydroxid.
Ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes hidtil ukendte guaiacolestere af et mercapto-10 propionsyrederivat, som har slimløsnende virkning, med en af formlerne I og II: CH3 R /~—\ CH2SY R j , 15 CH -CONH-CH-COO-^ 'V CH„-CONH-CH-COO-^ k y=y y/ och3 OCH3
I II
hvori R betegner hydrogen eller methyl, og Y betegner 20 hydrogen eller acetyl, benzoyl eller methoxycarbonyl.
Specielt fremstilles:· α-mercaptopropionylglycin-guaiacolester, α-mercaptopropionylalanin-giaiacolester, β-mercaptopropionylalanin-guaiacolester, 25 α-acetylmercaptopropionylglycin-guaiacolester, a-benzoylmercaptopropionylglycin-guaiacolester, a-methoxycarbonylmercaptopropionylglycin-guaiacolester«
Angående nogle af de almene trin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan henvises til den kendte teknik, 30 speciel hvad angår dannelsen af peptidbindingen mellem mercaptopropiondelen og glycin- eller-alanindelen af molekylet. Angående dette henvises til "Peptides and Amino Acids", Kenneth D. Koppie, W.A.Benjamin, Inc. (1966) og "Chemistry of the Amino Acids" (vol. Ill), J.P.Greenstein 35 and M. Winitz, Wiley, New York (1961). Imidlertid må det erindres, at fremgangsmåderne ifølge opfindelsen aldrig tidligere er beskrevet som en helhed, og at fremstillingen af guaiacolesteren med formlerne I og II kræver, at 150506 3 der anvendes specielle driftsbetingelser.
Det har vist sig, at udvælgelsen af en egnet be~ skyttelsessubstituent for sulfhydrylgruppen samt driftsbetingelserne ved fjernelse af en sådan beskyttelsessub-5 stituent er absolut kritiske ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
En sådan beskyttelsessubstituent og specielle driftsbetingelser ved fjernelse deraf er ikke et umiddelbart resultat af det kendte. Specielt viser de beskyttel-10 sessubstituenter og fremgangsmåderne til fjernelse af sådanne substituenter, som er omhandlet i USA-patent nr.
3.246.025 sig at være totalt uegnede til opnåelse af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.
Til fremstilling af forbindelserne I og II er det 15 uomgængeligt at have en beskyttelsesgruppe for sulfhydrylgruppen, som det er muligt at fjerne uden at beskadige guaiacolesteren, som er meget følsom over for baser og syrer samt nucleofile reagenser, såsom ammoniak og aminer, som følge af at guaiacolkernen har tendens til 20 at aktivere carbonylgruppen mod disse typer angreb.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde som defineret i krav 1's indledning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
25 Det har vist sig, at egnede beskyttelsesgrupper ved fremgangsmåden er p-methoxybenzyl og triphenylmethyl (trityl), idet den sidstnævnte specielt foretrækkes.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstilling af udgangsmaterialer illustreres ved hjælp af de to ne-30 denstående reaktionsskemaer.
Af hensyn til forenkling i skemaerne er vist a-mercapto-propionsyre-reaktionen med trityl som beskyttelsesgruppe; det er imidlertid klart, at det samme i lige så høj grad gælder for β-mercaptopropionsyre og den anden nævnte be-35 skyttelsesgruppe.
Beskyttelsen af sulfhydrylgruppen i mercaptopro-pionsyre med en af de ovennævnte beskyttelsesgrupper, fortrinsvis trityl, er sædvanlig for synteser vist i ske- 150508 4 maerne nedenfor, og som allerede anført væsentlig til opnåelse af de ønskede forbindelser. Til dette formål blandes mercaptopropionsyre med triphenylcarbinol, og til blandingen sættes trifluoreddikesyre. Den resulterende 5 opløsning omrøres ved stuetemperatur. Derefter fjernes overskud af trifluoreddikesyre ved inddampning ved reduceret tryk, og remanensen optages i f.eks. ethylether.
Den rene forbindelse isoleres ved krystallisation, f. eks. ved hjælp af methylenchlorid-hexan.
10 Ifølge den første fremgangsmåde omdannes S-trityl- a-mercaptopropionsyre til acylhalogenid, som derefter kondenseres med glycin eller alanin til opnåelse af henholdsvis S-trityl-a-mercaptopropionylglycin eller S-tri-tyl-a-mercaptopropionylalanin. De to sidstnævnte forbin-15 delser omsættes ved den fremgangsmåde, som baserer sig på blandede anhydrider, med ethyl- eller isobutylchlor-carbonat, og de således opnåede anhydrider kondenseres med guaiacol, hvorved opnås de respektive estere, ud fra hvilke der efter fjernelse af beskyttelsesgruppen opnås 20 de ønskede guaiacolestere. Denne fremgangsmåde er vist i følgende synte.seskema 1.
i 150506 5 «j É S _ 0-8
S
s ιΉ ^ <d ^ σ> +J Η 33 sil “ h S £ ·ϋ 8 s® “ . g ϊ w 0-6 g gg ? i lo o-=o «-0 82 - Ϊ
Y H -hO ffi-D
I £ * S § η V ϋ 8 -d
ffil I -P
g %Γβ Ø-A
« δ 0> (fl
O) Λ» IB
4J |B O
M ^
CN
® ^ f H &
ri S Y
8 ‘d aT
i +3 ^ ffil u i, » i % i
* o n Φ A
B1 x ro g r^SN
S Λ- (Al 31 OL" C >irrt IV. ) μ 0} M y _ ® C-H S <D Λ O m S' OH V^P Ρω O f° 0 Ή o jT o o> ^ s ® 1 fil I caJ “ η A ._5 Y v
0 & κ I H g H
Sti S g 8 ® é-£ ? a b-s ¥ 'n S—to JfO ^ s Jr s Θ 150506 6
Ifølge den anden fremgangsmåde, som er specielt foretrukket, inaktiveres (eller beskyttes) aminogruppen i glycin (eller alanin) ved omsætning med et egnet inaktiveringsmiddel, hvorved der f.eks. opnås det tilsvarende 5 N-carbobenzyloxyderivat, som derefter omsættes med en guaiacolopløsning i nærværelse af ethyl- eller isobutyl-chlorcarbonat. Den således opnåede N-carbobenzyloxygly-cin (eller -alanin) guaiacolester hydrogeneredes derefter i nærværelse af saltsyre, hvorved der opnås glycin-10 (eller alanin)guaiacolester, hydrochlorid. Andre egnede beskyttelsesgrupper til inaktivering af aminogruppen i glycin eller alanin er omtalt i "Chemistry of the Amino Acids" (vol. II), J.P.Greenstein and M. Winitz, Wiley,
New York (1961).
15 På den anden side omdannes S-trityl-mercaptopro- pionsyre først ved den metode, der baserer sig på blandede anhydrider, ved omsætning med ethyl- eller isobu-tylchlorcarbonat til det tilsvarende anhydrid, som er udsat for nucleofilt angreb fra aminogruppen i glycin-20 guaiacolester eller alaninguaiacolester.
Beskyttelsesgruppen fjernes derefter fra S-trityl-mercapto-propionylalanin (eller -glycin)-guaiacolesteren, hvorved den ønskede forbindelse opnås.
Denne fremgangsmåde er vist i følgende syntese-25 skema 2.
150506 7
OifJ
-I_i -j,
N H
8 K æ \ °cn 8, /k \ m & " f Τ' \ s t ιβ q g l -π w
!>-bll \ M
$ V—7 .3¾ \ ϋ I ^ \ ^ I /e_i ^-a / 0 0 4J aT / § -o'/ &
i.1 a I
h I| rt Is" § § -Sfi . i § Is gf—> °=H n
0—1ft SI M
I 0—02 N IB
ro Γ η T
0 SM S* 150506 8
Som allerede anført kræver fjernelsen af beskyttelsesgruppen specielle driftsbetingelser, som ikke er en automatisk følge af den kendte teknik. Specielt kan beskyttelsesgruppen ikke fjernes fra sulfhydrylgruppen 5 ved nogen af de reaktioner, som er omhandlet i USA-pa-tent nr. 3.246.025, som kræver anvendelse af et alkalisk miljø, uden samtidig spaltning af guaiacolesteren ved hydrolyse eller ammonolyse.
Det har vist sig, at fjernelsen af beskyttelses-. 10 gruppen ikke blot skal ske i surt og ikke i basisk miljø, men også kræver forskellige betingelser afhængigt af, om den beskyttede sulfhvdrylgruppe er i a- eller β-stilling i forhold til amidbindingen.
Trifluoreddikesyre anvendes fortrinsvis i tilfælde 15 af α-mercapto (beskyttet) propionylalanin og a-mercapto-(beskyttet) propionylglycin-guaiacolestere.
I tilfælde af β-mercapto-(beskyttet)propionylalanin- og β-mercapto-(beskyttet)propionylglycin-guaiacolestere skal behandlingen udføres med mercurichlorid i 20 trifluoreddikesyre, hvorved tritylgruppen fjernes i form af chlorid med heraf resulterende udfældning af kviksølvforbindelsen? β-mercapto-propionylglycinguaiacolester og β-mercaptopropionylalanin-guaiacolester frigøres successivt fra det tilsvarende mercurisalt ved behandling med 25 hydrogensulfid i en alkohol, fortrinsvis methanol.
Til fremstilling af derivaterne, som er acyleret ved sulfhydrylgruppen, kan acylering af guaiacolester-syrerne af a- eller β-mercaptopropionylglycin og a- eller β-mercaptopropionylalanin udføres med anhydrider eller 30 chlorider.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af følgende eksempler, hvor de eksempler, der er betegnet A-N, angår fremstillingen af mellemprodukter, medens de eksempler, der betegnes 1-6, angår fremstillingen af guaiacolester-35 slutprodukterne.
150506 9
Eksempler
Fremstilling af mellemprodukter.
(1) Mellemprodukter fælles for synteseskema 1 og 2.
Eksempel A
5 S~Trity1-a-mercaptopropionsyre.
Til en blanding af 13 g (0f05 mol) triphenylcarbi-nol og 5,3 g (0,05 mol) α-mercaptopropionsyre blev sat 50 ml trifluoreddikesyre.
Den derved opnåede røde opløsning blev omrørt ved 10 stuetemperatur i 15 minutter.
Overskuddet af trifluoreddikesyre blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, og remanensen blev optaget i ethylether. Der blev opnået 14-16 g ren forbindelse.
15 Smp. 149-150°C (methylenchlorid-hexan).
Eksempel B
S-Trityl-Ø-mercaptopropionsyre.
Eksempel A blev gentaget på nøjagtig samme måde, idet α-mercaptopropionsyre blev erstattet med Ø-mercap-20 topropionsyre, og der blev opnået tilsvarende udbytter.
Smp. 204-205°C (dioxan).
Eksempel C
S-(p)-Methoxybenzyl-Ø-mercaptopropionsyre.
Til en vandig suspension af 16 g Ø-mercaptopropi-25 onsyre i 130 ml vand blev der ved 0-3°C sat 26,99 g p-methoxybenzylchlorid (på én gang) og 14,48 g NaHCO^ (portionsvis) . Der blev dannet et krystallinsk bundfald. Efter 2 timers forløb blev blandingens pH-værdi indstillet til 2 med vandig HC1, og der blev ekstraheret med ethyl-30 ether. Ethylether-fasen blev ekstraheret med en mættet opløsning af NaHCOg.
Den vandige opløsning af natriumsaltet af S-p-methoxybenzyl-Ø-mercaptopropionsyre blev ekstraheret med ethylacetat og derefter syrnet med koncentreret HCl til 35 omslag, når Congorød blev anvendt som indikator. Det opnåede bundfald blev frafiltreret og tørret i vakuum.
150506 10
Smp. 73-74°C.
(2) Fremstilling af mellemprodukter ifølge synteseskema 1.
Eksempel D
S-Ώ: ity1-α-mercaptopropionylglycin.
5 (a) Til en benzenopløsning af 8,1 g (0,02 mol) S-trityl-α-mercaptopropionsyre blev sat 2,38 g (0,02 mol) thionyl-chlorid. Efter at blandingen havde været holdt ved kogepunktet 2 timer, blev den tørret i vakuum. Remanensen blev opløst i 25 ml dioxan og sat til en opløsning af 10 1»5 g (0,02 mol) glycin og 1,21 g (0,03 mol) MgO i 75 ml vand. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev den resulterende blanding syrnet med 1 N HC1. Efter fortynding med vand blev der dannet et hvidt bundfald, som efter tørring og omkrystallisering (ether) havde et smel-15 tepunkt på 179-180°C.
(b) Til en opløsning af 50 g (0,307 mol) a-mercapto-propionylglycin i 300 ml trifluoreddikesyre blev sat 79,9 g (0,307 mol) triphenylcarbinol. Den således opnåede opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minut-20 ter. Overskuddet af trifluoreddikesyre blev fjernet ved inddampning, og remanensen blev optaget i ether. Ved filtrering opnåedes et fast hvidt stof, som derefter blev vasket ved ether og tørret i vakuum til konstant vægt.
Smp. 179-180°C.
25 Eksempel E
S-Trityl-a-mercaptopropionylglycin-guaiacolester.
Til en suspension af 81 g S-trityl-a-mercaptopro-pionylglycin i 500 ml methylenchlorid blev der ved 0°C sat 29 ml (1,05 ækvivalent) triethylamin. Til den såle-30 des opnåede opløsning,afkølet til -3°C til -5°C, blev der sat en opløsning af 27,5 ml (1,05 ækvivalenter) iso-butylchlorcarbonat i 200 ml methylenchlorid i løbet af 10 minutter. Efter afslutning af tilsætningen blev blandingen omrørt i 20 minutter ved -3°C til -5°C. Til denne 35 blanding blev der i løbet af 15 minutter sat en opløsning af 26 g (1,05 ækvivalenter) guaiacol i 200 ml methy- 150506 11 lenchlorid indeholdende 29 ml triethylamin.
Efter omrøring i 15 minutter ved -5°C blev opløsningen henstillet natten over ved stuetemperatur. Opløsningen blev derefter vasket efter hinanden, med vand, 1 N 5 HCl, vand til neutralitet, og til slut blev den således opnåede organiske fase tørret med natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmiddel blev den resulterende o-lie optaget i hexan, hvorved der opnåedes et hvidt fast stof, som kunne omkrystalliseres fra acetone-hexan. Der 10 blev opnået 80 g S-trityl-ct-mercaptopropionylglycin-guaiacolester (smp. 161-162°C).
Eksempel F
S-Trityl-a-mercaptopropionylalanin-guaiacolester.
Titelforbindelsen blev fremstillet ved anvendelse 15 af samme fremgangsmåde som beskrevet for syntesen af S-trityl-a-mercaptopropionylglycin-guaiacolester (eksempel E). Der blev opnået tilsvarende udbytter.
Smp. 167-168°C (ethylacetat).
(3) Fremstilling af mellemprodukter ifølge synteseskema 2.
20 Eksempel G
Glycin-guaiacolester, hydrochlorid.
Til en opløsning af 10 g (5,7 mmol) N-carbobenzyl-oxyglycin i 100 ml methylenchlorid og 7,25 ml triethylamin ved -3°C blev der i løbet af 5 minutter sat 6,82 ml 25 (1,1 ækvivalenter) isobutylchlorcarbonat i 40 ml af samme opløsningsmiddel. Efter omrøring ved samme temperatur 1 20 minutter blev der tilsat en opløsning af 5,93 g (1,0 ækvivalent) guaiacol i 40 ml methylenchlorid indeholdende 7,25 ml (1,1 ælvivalenter) triethylamin. Efter 1 ti- 30 me ved -5°C fik temperaturen lov at stige spontant til 20°C, hvorefter der blev tilsat vand, og den organiske fase blev vasket efter hinanden med vand, 1 N HCl, vand, 2 N NaOH og vand til neutralitet. Den resulterende fase blev tørret med natriumsulfat,og efter afdampning af op-· 35 løsningsmiddel blev der opnået N-carbobenzyloxyglycin-guaiacolester i form af en olie.
150506 12
En opløsning af 10 g af den sidstnævnte forbindelse i 50 ml absolut ethanol blev efter tilsætning af 36 ml 0,975 N HCl i ethanol og 1 g 10% palladium på carbon hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk. Efter fra-5 filtrering af katalysatoren på Celit® og inddampning til tørhed opnåedes der -efter krystallisation fra acetone-" ethanol .4.,4 g af titelforbindelsen med et smeltepunkt på 171-172°C.
Eksempel H
Alanin-guaiacolester, hydrochlorid.
10 Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra N-car- bobenzyloxyalanin ved anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet for syntesen af glycin-guaiacolester, hydrochlorid .
Alanin-guaiacolester, hydrochlorid krystalliseret 15 fra aceton-ethanol havde et smeltepunkt på 196-197°C.
Eksempel I
S-Trityl-a-mercaptopropionylglycin-guaiacolester.
Til en suspension af 3,48 g (10 mmol) S-trityl-α-mercaptopropionsyre i 20 ml methylenchlorid ved 0°C 20 blev sat 1,5 ml (11 mmol) triethylamin. Til denne suspension blev sat en opløsning af 1,43 ml (11 mmol) iso-butylchlorcarbonat i 6 ml methylenchlorid ved -3°C til -5°C. Den resulterende blanding blev omrørt ved samme temperatur i 20 minutter. Til det således opnåede blan-25 dede anhydrid blev sat en opløsning af glycin-guaiacolester, som var fremstillet in situ ud fra 2,18 g af det tilsvarende hydrochlorid i 20 ml methylenchlorid indeholdende 3,04 ml triethylamin.
Blandingen blev henstillet under omrøring ved 30 -3°C til -5°C i 40 minutter og derefter ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev vasket efter hinanden med vand, 1 N HCl og vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Der blev opnået en remanens, ud fra hvilken der efter krystallisation fra 35 acetone-hexan opnåedes 3,75 g af en forbindelse med smeltepunkt 161-162°C.
*150506 13
Eksempel J
S-Trityl-a-mercaptopropionylalanin-guaiacolester.
Titelforbindelsen blev fremstillet ved anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet for fremstillingen 5 af S-trityl-a-mercaptopropionylglycin-guaiacolester (eksempel I), og der opnåedes tilsvarende udbytter.
Smp. 167rl69°C (ethylacetat)..
Eksempel K
S-Trityl-p-mercaptopropionylglycin-guaiacolester.
10 Til en opløsning af 10 mmol triethylammonium-S- trityl-Ø-mercaptopropionat i 20 ml methylenchlorid blev sat en opløsning af 1,43 ml (11 mmol) isobutylchlorcar-bonat i 8 ml methylenchlorid. Efter 20 minutter ved en temperatur på fra -3°C til -5°C blev der tilsat en op-15 løsning af glycin-guaiacolester fremstillet in situ ud fra 2,18 g af det tilsvarende hydrochlorid i 20 ml methylenchlorid indeholdende 3,04 ml (22 mmol) triethyl-amin. Blandingen blev henstillet ved samme temperatur i 40 minutter og derefter ved stuetemperatur i 2 timer.
20 Fra reaktionsblandingen opnåedes der efter samme behandling som beskrevet for fremstillingen af S-trityl-a-mer-captopropionylglycin-guaiacolester i eksempel I, en remanens, ud fra hvilken der efter aflejring på FlorisiJ® (IR = 10) ved gennemledning af en opløsning ,i CHjC^ 25 gennem Florisii^fterfulgt af eluering med methylenchlorid: methanol (99,5:0,5) og krystallisation fra ethylace-tat-hexan opnåedes 3,3 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 98,5-100,5°C.
Eksempel L
30 S-Trityl-8-mercaptopropionylalanin-guaiacolester.
Titelforbindelsen blev fremstillet ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel K til fremstilling af S-trityl-p-mercaptopropionylglycin-guaiacolester ved anvendelse af alanin-guaiacolester, hydrochlorid.
35 Smp. 140°C (under sønderdeling) (acetone-hexan).
150506 14
Eksempel Ή S-(p)-Methoxybenzyl-Ø-mercaptopropionylalanin-guaiacol-ester.
Til en opløsning af 2,26 g (10 irnuol) S-(p)-metho-5 xybenzyl-p-mercaptopropionsyre i 20 ml methylenchlorid indeholdende 1,52 ml (11 mmol) triethylamin ved -3°C blev sat en opløsning af 1,43 ml (11 mmol) isobutyl-chlorcarbonat i 8 ml CHjClj. Efter 20 minutter ved en temperatur på fra -3°C til -5°C blev der tilsat en op-10 løsning af alanin-guaiacolester fremstillet ud fra 2,32 g af det tilsvarende hydrochlorid i 20 ml methylenchlorid indeholdende 3,04 ml triethylamin.
Blandingen blev henstillet under omrøring ved 0°C i 3 timer. Til slut blev reaktionsblandingen vasket 2 15 gange med 1 N HC1, og derefter ved vand til neutralitet, tørret med Na2S04 og inddampet. Det således opnåede produkt kan som sådant underkastes reaktion til fjernelse af beskyttelsesgruppen for sulfhydrylgruppen.
Eksempel N
20 S-(p)-Methoxybenzyl-Ø-mercaptopropionylglycin-guaiacol-ester.
Titelforbindelsen blev fremstillet ved samme fremgangsmåder som de, der er beskrevet til fremstillingen af S- (p)-methoxybenzyl-|3-mercaptopropionylalanin-25 guaiacolester (eksempel M).
Fremstilling af guaiacolesterne.
Eksempel 1 a-Mercaptopropionylglycin-guaiacolester.
En opløsning af 1 g S-trityl-a-mercaptopropionyl-30 glycin-guaiacolester i 5 ml trifluoreddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter; derefter blev denne opløsning dråbevis sat til 150 ml vand ved 1-3°C.
Det derved opnåede hvide bundfald bestående af triphenylcarbinol blev frafiltreret, og den vandige op-35 løsning blev ekstraheret med methylenchlorid. Efter at de organiske ekstrakter var tørret med natriumsulfat, 150506 15 blev produktet inddampet til tørhed. Den således opnåede remanens blev optaget i ether og frafiltreret, hvorved der opnåedes 430 mg af titelforbindelsen med Smp. 74-75°C (ethylether).
5 Eksempel 2 α-Mercaptopropionylalanin-guaiacolester.
Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra det tilsvarende S-trityl-derivat ved samme fremgangsmåde,' som de der er beskrevet til fremstilling af a-mercaptopropio-10 nylglycin-guaiacolester, idet der blev anvendt S-trityl-α-mercaptopropionylalanin-guaiacolester som udgangsmateriale.
Smp. 112-114°C (dichlormethan-hexan).
Eksempel 3 15 β-Mercaptopropionylalanin-guaiacolester.
A) Til en opløsning af 525 mg S-trityl-fS-mercapto-propionylalanin-guaiacolester i 10 ml trifluored-dikesyre blev der ved stuetemperatur sat 550 mg mercurichlorid.
20 Efter 5 timers omrøring ved stuetemperatur blev den således opnåede suspension inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev optaget i ethyl-ether, og bundfaldet af kviksølvforbindelse blev frafiltreret, hvorefter det uopløselige materiale 25 blev vasket med en yderligere portion ethylether.
Bundfaldet af kviksølvforbindelse blev suspenderet i 3 ml methanol, og hydrogensulfid blev gennemboblet i få minutter. Mercurisulfidet blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet til tør-30 hed i vakuum.
NMR (CDC13) 6: 1,59 (3H,d,CH3CH, J=7 Hz), 2,33-3,15 (4H, m, CH2-CH2SH), 3,76 (3H,s, OCH3), 4,66-5,16 · (lH,m, CHCH3), 6,32 (IH,s bred, SH), 6,80-7,50 (4H,m,ArH).
B) 550 mg mercurichlorid blev ved stuetemperatur 35 sat til en opløsning af 403 mg.S-(p)-methoxyben- zyl-B-mercaptopropionylalanin-guaiacolester, 150506 16 fremstillet som i eksempel M, i 10 ml trifluored-. dikesyre. Efter omrøring i 5 timer ved stuetemperatur blev den således opnåede suspension inddampet til tørhed, og den faste remanens blev suspen-5 deret i ether. Remanensen blev frafiltreret og vasket flere gange med ethylether.
Den som remanens opnåede kviksølvforbindelse blev suspenderet i 3 ml methanol, og der blev gennemboblet hydrogensulfid i få minutter. Det 10 dannede mercurisulfid blev frafiltreret, vasket med ethylether-ethanol, og de sammenbragte filtrater blev derefter inddampet til tørhed i vakuum. NMR-analyse viste, at remanensen havde samme karakteristika, som forbindelsen opnået ved frem-15 gangsmåde A).
Eksempel 4 g-Methoxycarbonyl-mercaptopropionylglycin-guaiacolester.
En opløsning af 0,56 g (5,94 mmol) methylchlor-20 format i 0,9 ml dimethoxyethan ved 0°C blev sat til en opløsning af 1 g (3,71 mmol) a-mercaptopropionylglycin-guaiacolester i 5 ml pyridin.
Efter 30 minutter ved 0°C blev der hældt vand i den resulterende opløsning, hvorefter der blev ekstrahe-25 ret méd methylenchlorid. De organiske ekstrakter blev først vasket med 1 N HC1 og derefter med vand, tørret over natriumsulfat og til sidst inddampet.
NMR (CDC13) 5: 1,52 (3H,d,CH3CH,J=7,5), 3,90 (IH,g, CHCH3, J=7,5 Hz), 3,76 (6H,s,OCH3), 4,30 (2H,d,CH2NH, 30 J=5,5 Hz), 6,65-7,4 (4H,m,ArH).
IR : 3400-3300, 3070, 1680, 1655, 1775 cm"1.
Eksempel 5 α-Acetylmercaptopropionylglycin-guaiacolester.
35 1 ml eddikesyreanhydrid blev sat til en opløs ning af 1 g (3,71 mmol) a-mercaptopropionylgly-cin-guaiacolester i 5 ml pyridin. Efter 18 timer ved stuetemperatur blev blandingen udhældt på is 17 150508 og ekstraheret med methylenchlorid, tørret og inddampet. Remanensen viste ved IR-analyse bånd ved 3300-3400/ 3070, 1775, 1690, 1680-1655 cm-1.
NMR (CDC13) 6: 1,48(3H,d,CH3CH, J=7,5 Hz), 2,30 (3H,S, 5 CH3C0), 3,77 (3H,s,OCH3), 4,15 (lH,q,CHCH3,J=7,5 Hz), 4,27 (2H,d,CH2NH, J=5,5Hz)> 6,65-7,40 (4H,m,ArH).
Eksempel 6 10 a-Benzoylmercaptopropionylglycin-guaiacolester.
0,55 g (3,71 mmol) benzoylchlorid blev sat til en opløsning af 1 g (3,71 mmol)a-mercaptopropio-nylglycin-guaiacolester i 5 ml pyridin. Blandingen blev opvarmet til 50°C i 2 timer og derefter 15 henstillet ved stuetemperatur i 18 timer. Blandirr gen blev udhældt på is og ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig opløsning af NaHC03 og derefter med vand til neutralitet. Ekstrakten blev tørret over na-20 triumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen, krystalliseret fra ethylether, havde et smeltepunkt på 114-116°C.
Biologiske forsøg.
25 Den expectorerende og mucolytiske virkning af a- mercaptopropionylglycin-guaiacolester, a- benzoylmercap-topropionylglycin-guaiacolester, a-acetyl-mercaptopropio-nylglycin-guaiacolester, ct-methoxycarbony 1-mercaptopro-pionylglycin-guaiacolester og a-mercaptopropionylalanin-30 guaiacolester (i det følgende kort betegnet som henholdsvis "ST 224", "ST 276", "ST 277", "ST 278" og "ST 279") blev bestemt.
Expectorerende virkning.
35 Forsøget blev udført på hankaniner, som vejede 2- 3 kg, anesthetiserede med ethylurethan, ved fremgangsmåden beskrevet af Perry et al. (J.Pharm.Exp.Ther. 73, 65, 1941).
150506 18
De anesthetiserede dyr, ophængt med hovedet nedad mod et operationsbord med en hældning på 60°/ havde en kanyle indsat i deres luftrør. Hver kanyle var forbundet til et tilførselsorgan, som leverede en konstant 5 strøm af forvarmet luft (36-38°C) med konstant fugtighed (80%). Ved den nederste ende af hver kanyle var anbragt en cylinder med målestreger, hvori den bronchiale sekretion blev opsamlet. Alle dyrene åndede spontant, hvorfor de selv regulerede den luftindtagning, som var passende 10 for normalrespiration. 1 Time efter kanyleindsætningen blev forsøgsforbindelserne opløst i destilleret vand i løbet af 2 minutter administreret til dyrene, enten o-ralt (ved hjælp af mavesonde) eller intravenøst (10-100 mg/kg i.v.). Mængden af sekretion blev bestemt efter ad-15 ministrering i 4 timer med intervaller på 1 time. Resultaterne, som er anført i tabel 1, viser, at forsøgsforbindelserne ikke udviser nogen expectorerende virkning.
Mucolytisk virkning.
20 Forsøgene blev udført in vitro ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet af Morandini et a. (Lotta con-tro la tubercolosi 47, n. 4, 1977). En thromboelasto-graf blev anvendt til at følge variationerne fremkaldt af forsøgsforbindelserne og acetylcystein på de rheologi-25 ske egenskaber af humant spyt. Resultaterne deraf, som er anført i tabel 2, viser, at forsøgsforbindelserne giver en større formindskelse i tætheden af humant spyt end acetylcystein.
150506 19 Μ σίίησιΓ-'-^Γ^νονοσ} (1) οοοοοοοοο 4J ^ Η <Η φ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ <4-1Ή 0) g +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ιβ +ι ·η οοι^σιοσίΓ-ιησίΓ'·
g 4J
i ijj 3 OOCMrHCMrHMCMHH
IHHH ^ + + + + + + + 1 I
• o ta taxJ 'd Μ ·Η +IO +> «μ M (!) 0) ·η Ό iHcnr^r^unLnr'Lnr' C si οοοοοοοοο O C O) U - - - ' - ' ' ' ' H o 6> <1> οοοοοοοοο +1-HH g +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 G -G ·©. ·μ i-ir-'r'iDiHr-Lnr^Ln •μ φ MH +)
μ μ · CMrHOOCMHCMCMCM
• G .¾ ·μ G 04 + + + + + +1 I I
G > Q) O
0 οι μ ·μ H 0) <D +1
+1 oi <D -Η G
Φ ή η Ό ιη^ηοοιΠΓ^νοοω μ > G μ -P οοοοοοοοο +J Ή ffi (0 --------- Φ £ ,£ > -Η φ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ 01 φ Ο Η C g +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ϋ G G -μ ·η οοοιηο^οοιηνοΓ- Η OOOlg 4) > ‘ k ' η) μ μ to >3 Οι—ιοοιοοοΊι—1>—ι Η (¾ Χ3 43 G 1—I + + + + + + + 1 +
A
ϋ
G
Ο μ Λ τ—! «ο Η & Ο) Λ 00 G O'
ΕΗ CM
Eh 44 CO +J 01 -P +> +> 01 ·& 01 01 01 * $ G S S ΐ.
O' £ a) G G G
r- φ > a) 0) <i> cm +> > <e > > >
+> H G μ G G G
Eh h g μ + μ μ μ co g μ +1 G +>+>+>
μ O G -η G G G
o. O ·Η ·Η ·Η ·Η ο r- λ οι λ λ λ γμ ο* a· en Αί θ' ϋ> ϋ» Αί \ Αί \ X Α! 44 Εη Cr \ tn \ tn \ \ \ cog giggigg>gig> •μ g g g g g ' iH 00 ej· tg μοοοομοοο
CM G Φ rH -rH rH rH Φ r—I rH rH
CM G t—i "—’ — '—' —' ,—1 '—' — — 1—! 1—1 Εη φ · O ^ -31 ^ -tf O o r- co to pi μ μ n n Μ μ r~-
-PCM CMCMCM-PCMCMCM
G G
ιμ OIHEhEhEh OEhEhEh
g MtnoocncowcococQ
μ o) μ & >1 G Ό
H
G rH
X G
μ +J
•μ g -> rtj 1111010101/1¾1¾1¾1¾1 in o lo
rH rH
150506 20
Tabel 2
Mucolytisk aktivitet in vitro af ST 224, ST 276, ST 277, ST 278, ST 279 og acetylcystein.
In vitro Procentvis formindskelse + s.f.
5 behandling den aftegnede værdi i forhold til af spyt den højeste top (*) efter tilsætning af 1 ml af en 10% opløsning af forsøgsforbindelserne ved de anførte fortyndinger.
1/30 1/60 10 ST 224 88+ 9 39+6 ST 276 79+ 9 42+6 ST 277 82+10 38+4 ST 278 93+ 9 44+7 ST 279 87+12 44+7 15 -
Acetylcystein 75+8 21+5 (afr) Mucolytisk aktivitetsindeks.
Skønt den daglige dosis, som skal administreres, 20 ved rimelig faglig vurdering afhænger af legemsvægt, alder og almen tilstand for patienten, som har behov for et mucolytisk middel, har det vist sig, at det sædvanligvis er hensigtsmæssigt at administrere fra ca. 2,5 mg/ kg til ca. 40 mg/kg legemsvægt pr. dag af de mucolytiske 25 midler ifølge opfindelsen. Om nødvendigt kan højere doser uden risiko administreres på grund af den meget lave toksicitet af guaiacolesterne ifølge opfindelsen. P.eks. er LD50 af ST 224 960 (1140-809) mg kg"1 e.p.
De farmaceutiske præparater indeholdende guaia-30 colesterne fremstillet ifølge opfindelsen kan eitenvære faste eller væskeformige og kan anvendes i de former, som sædvanligvis anvendes i human medicin, såsom f.eks. tabletter, sugetabletter, gelatinekapsler, saft, suspensioner, suppositorier, injicerbare præparater, næsedråber eller 35 aerosoler. Disse præparater fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder ved inkorporering af de aktive forbindelser sammen med til farmaceutiske præparater sædvanligt anvendte hjælpestoffer, såsom talkum, gummi arabicum, 150506 21 lactose, stivelse, magnesiumstearat, vandige eller ikke-vandige bærere, forskellige befugtningsmidler, disperge-ringsmidler, emulgeringsmidler eller konserveringsmidler.

Claims (4)

150506 'PATENTKRAV
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af guaiacolestere af et mercaptopropionsyrederivat med en af formlerne I eller II 5 CH3 R _ CH2SY R CH-CONH-CH-COO \ CH0-CONH-CH-COO i, OCH3 och3 ,0 (II) hvori R betegner hydrogen eller methyl, og Y betegner hydrogen eller acetyl, benzoyl eller methoxycarbonyl, kendetegnet ved, 15 (a) at man fjerner beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med en af formlerne IA eller IIA CH0 R 1 1 //—\ 1 \ —/
20 S-beskyttelsesgruppe ] OCH3 IA CH0S-beskyttelsesgruppe 25 i * CH9-C0NH-0H-C00_// Yt y-s 0CH3
30 HA ; hvori R har den ovenfor angivne betydning, ved omsætning j med trifluoreddikesyre, idet omsætningen sker i nærværel- i se af mercurichlorid med efterfølgende behandling med hy- s 35 drogensulfid, når forbindelsen med formlen IIA benyttes, j (b) og at man derefter omsætter det i trin (a) fremstillede produkt med et acyleringsmiddel, når Y i produktet med formlen I eller II er acetyl, benz- •—i
DK547379A 1978-12-21 1979-12-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af guaiacolestere af et mercaptopropionsyrederivat DK150506C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT52417/78A IT1111384B (it) 1978-12-21 1978-12-21 Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
IT5241778 1978-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK547379A DK547379A (da) 1980-06-22
DK150506B true DK150506B (da) 1987-03-16
DK150506C DK150506C (da) 1987-10-26

Family

ID=11277059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK547379A DK150506C (da) 1978-12-21 1979-12-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af guaiacolestere af et mercaptopropionsyrederivat

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4299842A (da)
EP (1) EP0013261B1 (da)
JP (1) JPS5587764A (da)
AR (1) AR226297A1 (da)
AT (1) ATE1901T1 (da)
CA (1) CA1137993A (da)
DE (1) DE2903615C2 (da)
DK (1) DK150506C (da)
ES (1) ES8102552A1 (da)
IL (1) IL58992A (da)
IT (1) IT1111384B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1143209B (it) * 1981-07-02 1986-10-22 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1170861B (it) * 1981-03-31 1987-06-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico
IE52884B1 (en) * 1981-05-11 1988-03-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti 2-methoxyphenyl esters of n-substituted amino acids, their preparation and pharmaceutical use
FR2563218B1 (fr) * 1984-04-19 1986-06-20 Synthelabo Derives d'acide n-((chloro-2 phenyl)methylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacetique substitue en a, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0161172A1 (fr) * 1984-04-19 1985-11-13 Synthelabo Dérivés d'acide n-(phenylmethylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacétique, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5210266A (en) * 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5179125A (en) * 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
EP0318859A3 (en) * 1987-12-03 1990-08-16 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
WO2012058269A2 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of treating cancer and other diseases
CN106380430A (zh) * 2016-09-05 2017-02-08 吉尔生化(上海)有限公司 一种3‑(三苯甲硫基)丙酸的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH451186A (de) * 1961-11-02 1968-05-15 Santen Phamarceutical Co Ltd Verfahren zur Herstellung von N-Mercaptopropionylglycin und dessen Derivaten
US4108886A (en) * 1977-03-11 1978-08-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiopropanoylamino acid derivatives
GB1583602A (en) * 1977-05-26 1981-01-28 Sterwin Ag N-acetyl-para-aminophenyl-n'-acetyl-amino-thioalkanoic acid ester derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK547379A (da) 1980-06-22
IL58992A (en) 1984-01-31
ES487115A0 (es) 1981-01-16
IT1111384B (it) 1986-01-13
JPS5587764A (en) 1980-07-02
EP0013261A1 (en) 1980-07-09
DK150506C (da) 1987-10-26
US4299842A (en) 1981-11-10
AR226297A1 (es) 1982-06-30
JPS6326748B2 (da) 1988-05-31
DE2903615A1 (de) 1980-06-26
ES8102552A1 (es) 1981-01-16
ATE1901T1 (de) 1982-12-15
IT7852417A0 (it) 1978-12-21
CA1137993A (en) 1982-12-21
IL58992A0 (en) 1980-03-31
DE2903615C2 (de) 1982-05-06
EP0013261B1 (en) 1982-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU599151B2 (en) Aminoacid derivatives, a process for their preparation, agents containing these compounds, and the use thereof
EP0021766B1 (en) Inhibitors of mammalian collagenase
DK150506B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af guaiacolestere af et mercaptopropionsyrederivat
HU200594B (en) Process for producing arylhydroxamates
JPH05503925A (ja) 新規中間体、その製造および用途
US4297275A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
JPH0422907B2 (da)
US20050119492A1 (en) Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis
US8871916B2 (en) Diaryl phosphine compounds
EP0089900B1 (en) New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
EP0397556B1 (fr) N-Phényl amides, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
RU2120435C1 (ru) Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их фармацевтически приемлемые соли и композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью
CH620679A5 (da)
CH639078A5 (fr) Amides derives d&#39;acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant.
CA2613742A1 (en) Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
US20060135785A1 (en) Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof
CH647228A5 (de) Substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
JP2979054B2 (ja) 骨関節疾患の治療に有用なn−〔{4,5−ジヒドロキシ−及び4,5,8−トリヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−2−アントラセン−イル}カルボニル〕アミノ酸
US11377418B2 (en) Compounds and methods for treating influenza
Menard et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors.(Mercaptoaroyl) amino acids
KR890000486B1 (ko) N-치환된 아미노산의 2-메톡시페닐에스테르의 제조방법
DK156054B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-acylthio-2-methylpropanoyl)-prolinforbindelser eller salte heraf
EP0465659A1 (en) Piperazine compound, production thereof, and medicinal use thereof
NL8202658A (nl) Esters van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met gesubstitueerde hydroxybenzenen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten.
US3796747A (en) L-n-acyl-o-ethylthreonine

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed