DK149778B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af des-pheb1-humaninsulin eller derivater deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af des-pheb1-humaninsulin eller derivater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149778B DK149778B DK388081A DK388081A DK149778B DK 149778 B DK149778 B DK 149778B DK 388081 A DK388081 A DK 388081A DK 388081 A DK388081 A DK 388081A DK 149778 B DK149778 B DK 149778B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- des
- insulin
- human insulin
- phe
- thr
- Prior art date
Links
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 title abstract description 30
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 title abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 7
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 claims description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 2
- NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N Glu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 claims 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 claims 1
- AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N Tyr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N 0.000 claims 1
- ZMDCGGKHRKNWKD-LAEOZQHASA-N Val-Asn-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZMDCGGKHRKNWKD-LAEOZQHASA-N 0.000 claims 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 25
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 abstract description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 6
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical group CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZCVUUOCIRSZBE-WGTBXUJISA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(1R,6R,12S,15S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,50S,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,74R,77S,80S,83S,88R)-88-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-47-[[(1S)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]carbamoyl]-53-(2-amino-2-oxoethyl)-62-(3-amino-3-oxopropyl)-24,56-bis(2-carboxyethyl)-12,71,80-tris(hydroxymethyl)-33,50,65-tris[(4-hydroxyphenyl)methyl]-15-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-27,83-dimethyl-18,30,36,59,68-pentakis(2-methylpropyl)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,87-hexacosaoxo-21,39,77-tri(propan-2-yl)-3,4,44,45,90,91-hexathia-8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,86-hexacosazabicyclo[72.11.7]dononacontane-42-carbonyl]amino]acetyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3cnc[nH]3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3cnc[nH]3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC1=O)C(C)C BZCVUUOCIRSZBE-WGTBXUJISA-N 0.000 description 1
- 108700004001 (B1)-des-Phe- insulin Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- ZEQIAIALXCMLED-OJIKQXHISA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC1=O)C(C)C Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC1=O)C(C)C ZEQIAIALXCMLED-OJIKQXHISA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- 102100030612 Mast cell carboxypeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 101710119290 Mast cell carboxypeptidase A Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000993774 Ovis aries Insulin Proteins 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 108700043016 des-Ala- insulin Proteins 0.000 description 1
- 108700022849 desamido- insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
i o 149778
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til frem-stilling af hidtil ukendt des-Phe -humaninsulin eller hidtil ukendte derivater deraf med den almene formel
Gly (Al> 5 Ile Val (B2)
Val Asn
Glu Gin
Gin His S—Cys Leu 10 · ·
Cys-S- S-Cys
Thr Gly
» I
Ser Ser
Ile His (I) S— Cys Leu 15 * «
Ser Val » 9
Leu Glu
Tyr Aia
Gin Leu
» I
Leu Tyr 20 r t
Glu Leu
Asn Val t »
Tyr S-Cys
Cys-S' Gly Y (A21) Glu 25 ,
Arg
Gly
Phe
Phe 30 Τ|Γ
Thr
Pro
Lys (B29) t
X
35 i hvilken X betyder Thr eller OH, og Y betyder Asp eller
O
2 149778
Asn, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) omdanner humaninsulin, A21 desamido -humaninsulin, 5 B30 des-Thr -humaninsulin, A21 B30 desamido -des-Thr -humaninsulin, B30 des-Ala -svineinsulin eller Ά21 B30 desamido -des-Ala -svineinsulin til den tilsvarende NaAl-N£B29-bis-tert.butyloxycar- 10 bonyl-forbindelse og underkaster denne en Edman--nedbrydning, eller b) i tilfælde, hvor Y er Asp, behandler
Bl des-Phe -humaninsulin eller Bl B30 des-Phe -des-Ala -svineinsulin 15 med syre eller
Bl c) i tilfælde, hvor X er OH, behandler des-Phe -svineinsulin eller desamidoA21-des-PheB1-svineinsulin med carboxypeptidase A.
20 Disse hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) har bortset fra en lille ændring i aminosyresekvensen samme sekvens som humaninsulinet.
Insuliner med manglende Bl-phenylalanin, f.eks.
Bl des -phenylalanin-svineinsulin, er allerede kendte, jfr.
Bl „ DE-fremlæggelsesskrift nr. 2.005.658, men des -phenylala-
Bl nin-humaninsulin (des-Phe -humaninsulin) er imidlertid hidtil ikke blevet beskrevet.
Efter at humaninsulin nu kan fremstilles på flere måder som udgangsprodukt til forsøgsformål, er det 30 for første gang blevet muligt at erkende de fordelagtige
Bl egenskaber af des-Phe -humaninsulin (formel I med X = Thr og Y = Asn).
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser overraskende egenskaber 35 såvel med hensyn til en i forhold til humaninsulin forbedret stabilitet mod denaturering som en i forhold til 149778 o 3
Bl des-Phe -svineinsulin forbedret opløselighed, og disse egenskaber er begge vigtige i forbindelse med muligheden for at indgive insulin ved hjælp af pumper. Forbindelserne udmærker sig endvidere ved en lav antigenicitet, dvs. at de i mindre grad 5 fremkalder dannelse af antistoffer. Ved langtidsbehandlingen med insuliner spiller frembringelsen af antistoffer som bekendt en kritisk rolle, og denne frembringelse kan endog induceres af homologt insulin. Det er således f.eks. blevet iagttaget, at også humaninsulin formår at 10 danne antistoffer hos mennesker.
En følsom testmodel for frembringelsen af antistoffer er geder, som i nærværelse af Freund's adjuvans meget hurtigt danner antistoffer mod svineinsulin og mod humaninsulin. Ifølge Diabetes, 2T_ (1978), side 14, afbildning 4, 15 er bindingskapaciteten af antistoffer mod det heterologe Bl des-Phe -insulin fra svin lavere, og antistofdannelsen sker langsommere end ved uændret svineinsulin eller selv ved homologt fåreinsulin. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, navnlig forbindelserne med X = OH, bevir-20 ker i denne testmodel en yderligere langsommere antistofdannelse, og bindingskapaciteten i forhold til kapaciteten Bl for des-Phe -insulin fra svin formindskes med yderligere 15%.
I lighed med humaninsulin udviser også de her omhandlede forbindelser ved behandlingen af mennesker i 25 forhold til svineinsulinet den fordel, at de har en bedre glucosetolerance. Denne egenskab ændres øjensynligt ikke
Bl ved fraspaltningen af Phe .
Ved de omhandlede forbindelser med X = Thr er opløseligheden i forhold til de forbindelser, der :in-Bl 30 deholder Phe , helt alment forøget betragteligt, således at der kan fremstilles højkoncentrerede opløsninger, som f.eks. er nødvendige til insulinpumper.
Bl
Herudover udviser især des-Phe -humaninsulinet (formel I med X = Thr) en hurtigt indtrædende og.længe ved-35 varende virkning.
. o 4 149776
Fraspalter man udover PheBl også ThrB3° (formel I med X = OH) enzymatisk fra humaninsulinet, opnår man stadig alle de nævnte fordelagtige egenskaber af des-PheB^-humaninsulinet. Det samme gælder for den forbindelse, der 5 i stedet for AsnÅ21 med AspA21 bærer en yderligere carb-oxylgruppe (formel I med X = OH og Y = Asp). I dette tilfælde indtræder der endog en yderligere forøgelse af opløseligheden, som først og fremmest iagttages i det neutrale og svagt basiske område.
10 Den særlige økonomiske fordel ved forbindelserne med formel I med X = OH ligger i, åt der ved fremstillingen ikke nødvendigvis skal anvendes det for tiden stadig meget vanskeligt tilgængelige humaninsulin, men kan anvendes svineinsulin. Svineinsulin adskiller sig fra humanin-15 sulin kun med hensyn til aminosyren BJ (Ala i stedet for
Thr) og er efter fraspaltningen af denne aminosyre identisk B30 med des-Thr -humaninsulin.
B30
Fraspaltningen af Ala fra svineinsulin er allerede blevet beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.364.116.
20 Des-AlaB30-svineinsulin adskiller sig imidlertid med hen syn til dets immunologiske egenskaber kun lidt fra svine-insulin. Derimod udløser den yderligere fjernelse af Phe strukturelle ændringer i insulinmolekylet, hvilke ændringer er ansvarlige for de fordelagtige biologiske egenska- 25 ber.
Til fremstilling af de omhandlede forbindelser med X - Thr og Y = Asn går man ud fra humaninsulin, som analogt med tysk patentskrift nr. 2.005.658 via NaA1-N £B2^-bis-tert.butyloxycarbonylderivatet omdannes til den tilsva- ΟΛ Bl rende des-Phe -forbindelse.
Til fremstilling af forbindelsen med formlen I, B30 hvor X = OH, og Y = Asn, gås der ud fra des-Ala -svineinsulin, fremstillet f.eks. ifølge Hoppe-Seyler's, Z.
Physiol,-Chem. 359 (1978), side 799, ved enzymatisk fra- 35 spaltning af AlaB3*\ resp. fra det med des-AlaB3^-svinein- B30 Bl sulin identiske des-Thr -humaninsulin, og Phe spaltes o 5 149778 fra analogt med tysk patentskrift nr. 2.005.658. Man kan
Bl også vende trinenes rækkefølge om og gå ud fra des-Phe - B30 -svineinsulin og fraspalte Ala enzymatisk.
Såfremt Y skal være lig med Asp, behandles 5 udgangsforbindelserne først på kendt måde ved en pH-værdi på 2-3 med vandig syre og renses ved ionbytningschromato-Bl B30 grafi. Phe henholdsvis Ala fjernes derpå som ovenfor beskrevet.
Man kan også foretage syrebehandlingen af de 10 tilsvarende forbindelser, hvori Y er Asn. Dette har den fordel, at der ved slutrensningen ved ionbytningschromato-grafi fremkommer et særdeles ensartet produkt. Man kan således nøjes med 1-2 rensningsoperationer, medens man ved den førstnævnte fremgangsmåde for det meste skal gennemføre 15 et yderligere rensningstrin.
De her omhandlede, hidtil ukendte humaninsu-lin-analoge anvendes til behandling af diabetes mellitus og kan på grund af deres særdeles gode opløselighed ved en pH-værdi på 7-7,5 også anvendes i en insulinpumpe i en 20 koncentration på ca. 10%. Doseringen afhænger af, hvorledes patienten er indstillet, og svarer omtrentlig til doseringen af svineinsulin, men kan dog ved patienter med forhøjet antistoftiter ligge væsentligt lavere.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser 25 med formlen I kan også forarbejdes til farmaceutiske præparater*
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
30 Eksempler.
Karakteriseringen af mellem- og slutprodukterne sker ved papir- og gelelektroforese ved en pH-værdi på 2 og 8,3, ved aminosyreanalyse, tyndtlagschromatografi og HPLC i de kendte systemer.
35 Tyndtlagschromatografien udføres på silicagelpla- der fra firmaet Merck. Løbemidlet er isoamylalkohol:pyri-din:vand i forholdet 35:35:30.
O
6 149778
Eksempel 1
Bl
Des-Phe -humaninsulin a) 1 g humaninsulin optages i 70 ml 80%'s vandig di- methylacetamid. Der tilsættes 1,45 g tert.butyloxycarbo-5 nylazid og 3,3 ml 1 N natriumhydrogencarbonatopløsning og omrøres i 5 timer ved 35°C. Derpå koncentreres opløsningen ved en badtemperatur på højst 50°C. Remanensen udrives med ether og digereres med 10 ml 2%'s eddikesyre. Udbyttet er 942 mg N , N-di-tert.butyloxycarbonyl-humaninsulin.
10 b) Den fremstillede forbindelse opløses i 4 ml 95%'s pyridin. Der tilsættes 0,03 ml phenylisothiocyanat og omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Derefter koncentreres der i vakuum ved en badtemperatur på højst 50°C til et lille rumfang, og forbindelsen udfældes med ether. Udbytte: 15 830 mg -di-tert.butyloxycarbonyl-Na -phe nyl thiocarbamoyl -humaninsulin.
c) 820 mg af den ifølge b) fremstillede forbindelse opbevares i 1 time i 8,5 ml trifluoreddikesyre ved stuetemperatur. Ved tilsætning af 100 ml ether udfældes der 725 mg 20 des-phenylalanin -humaninsulin, som på kendt måde kan bringes til krystallisation ved en pH-værdi fra 5,0 til 5,5. Forbindelsen er ensartet i tyndtlagschromatogram- met og forholder sig ved gelelektroforesen ved pH = 8 som humaninsulin med en ringe afvigelse i den løbestrækning, 25 der er betinget af nedbrydningen af Phe.
Phe: beregnet: 2,00. Fundet: 2,02.
Eksempel 2 •T_ ' qJ B30
Des-Phe -des-Thr -humaninsulin B30 a) 1,0 g des-Ala -svineinsulin, fremstillet ifølge 30
Hoppe-Seyler's, Z. Physiol.Chem., 359 (1978), side 799, omsættes analogt med eksempel la-c. Der fås 710 mg af den i overskriften angivne forbindelse.
35 o 7 14.9778
Udbytte: 623 mg. Krystallisation ved pH=5,4.
Phe: beregnet: 2,00. Fundet: 1,99
Bl b) 500 mg des-Phe -svineinsulin, fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra svineinsulin, opløses i 100 ml 0,1 M 5 ammoniumhydrogencarbonatpuffer ved en pH-værdi på 8,2.
Der tilsættes 3 mg carboxypeptidase A, der holdes i 15 timer ved stuetemperatur, og derefter frysetørres der. Til fjernelse af sal^e chromatograferes der i 1%'s eddikesyre over en SephadexG 15 -søjle 1 x 50 cm.
10 Til yderligere rensning chromatograferes der i 30%'s isopropanol med 0,05 M tris-puffer ved en pH-værdi på 8 og en NaCl-gradien^gpå fra 0 til 0,25 M i en 2,5 x 50 cm søjle af DEAE-Sephadex A-25. Eluatet afsal-tes ved dialyse mod destilleret vand og lyofiliseres.
16 Udbytte: 276 mg.
Forbindelsen er ensartet i tyndtlagschromatogram-met. Løbestrækningen ved gelelektroforesen ved pH = 8 er noget højere end for humaninsulin.
Phe: beregnet: 2. Fundet: 1,98. Ala: beregnet 1. Fundet: 1,01.
20
Eksempel 3
Des-Phe^- [Asp^^] - humaninsulin A21 a) 0,5 g [Asp ]-humaninsulin, fremstillet ved 3 dages opbevaring af humaninsulin i vandig trifluoreddikesyre ved 25 en pH-værdi på 2^ frysetørring og rensning ved chromatografi på DEAE-Sephadex A-25 analogt med eksempel 2b), omsættes analogt med eksempel la-c). Der fås efter chromatografi analogt med eksempel 2a) 324 mg af den i overskriften angivne forbindelse.
30 Phe:beregnet: 2. Fundet: 2,02.
Ved karakterisering ved gel-elektroforese ved en pH-værdi på 8 svarer løbestrækningen til løbestrækningen for desamidoinsulin (ringe afvigelse på grund af det manglende phenylalanin).
35 3 149778 o
Bl b) 0,5 g des-Phe -humaninsulin, fremstillet ifølge eksempel 1, opbevares som beskrevet under a) i vandig tri-fluoreddikesyre og renses derpå på DEAE-Sephadex5^A-25.
Der krystalliseres på kendt måde ved en pH-værdi på 5,0 5 og fås 365 mg af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med den ifølge a) fremstillede.
Eksempel 4
Pes-PheB^-des-ThrB^Q- [ÅspA^] - humaninsulin O T o *5 Λ 10 0,5 g des-Phe -des-Tnr -humaninsulin, fremstillet ifølge eksempel 2, behandles med syre ifølge eksempel 3b) og renses.
Udbytte: 344 mg.
Phe: beregnet: 2. Fundet: 1,99. Alaiberegnet: 1. Fundet: 1,02.
15 Yderligere karakterisering foretages ved gel- -elektroforese. ved en pH-værdi på 8 -analogt med eksempel 3a) .
Forbindelsen er ensartet i tyndtlagschromatogram-met. Løbestrækningen ved gelelektroforesen ved pH = 8 er tydeligt højere end for humaninsulin og svarer stort set 20 til desamido-svineinsulin.
Claims (2)
- 5 Gly (A1) Ile Val (B2) Val Asn Glu Gin Gin His u S-Cys Leu • i Cys-S-S-Cys Thr Gly I t Ser Ser Ile His 15 * · S-Cys Leu Ser Val U) Leu Glu I t Tyr Ala V f Gin Leu 20 » * Leu Tyr » f Glu Leu » » Asn Val f t Tyr S-Cys Cys-Gly 25. i Y (A2D Glu Arg Gly Phe Phe 30 , Tyr Thr Pro Lys (B29)
- 35 X
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803033127 DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1980-09-03 | Neue analoga des insulins |
| DE3033127 | 1980-09-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK388081A DK388081A (da) | 1982-03-04 |
| DK149778B true DK149778B (da) | 1986-09-29 |
| DK149778C DK149778C (da) | 1987-04-06 |
Family
ID=6111025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK388081A DK149778C (da) | 1980-09-03 | 1981-09-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af des-pheb1-humaninsulin eller derivater deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0046979B1 (da) |
| JP (1) | JPS5777655A (da) |
| AT (1) | ATE4591T1 (da) |
| AU (1) | AU545399B2 (da) |
| CA (1) | CA1173388A (da) |
| DE (2) | DE3033127A1 (da) |
| DK (1) | DK149778C (da) |
| ES (1) | ES8206448A1 (da) |
| ZA (1) | ZA816085B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3327928A1 (de) * | 1983-08-03 | 1985-02-21 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| DE3837825A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| CN1125081C (zh) * | 1999-09-08 | 2003-10-22 | 中国科学院上海生物化学研究所 | 重组天然和新型人胰岛素及其制备方法 |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| EP3228320B1 (de) | 2008-10-17 | 2019-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| EP3202394A1 (de) | 2009-07-06 | 2017-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Wässrige insulinzubereitungen enthaltend methionin |
| PE20121316A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-05 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina |
| PT2554183T (pt) | 2009-11-13 | 2018-07-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
| US20140148384A1 (en) | 2010-08-30 | 2014-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| CN108079281A (zh) | 2011-08-29 | 2018-05-29 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| TWI758239B (zh) | 2014-12-12 | 2022-03-21 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| CN113773398B (zh) * | 2020-06-10 | 2023-05-23 | 宁波鲲鹏生物科技有限公司 | 一种德谷胰岛素衍生物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3364116A (en) * | 1964-11-02 | 1968-01-16 | Squibb & Sons Inc | Method of use of desalanino insulin compositions |
| DE2256215C3 (de) * | 1972-11-16 | 1981-01-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulin-Zubereitung mit einem Gehalt an kristallinem Insulin und amorphem Desphenylalanin8' -insulin |
-
1980
- 1980-09-03 DE DE19803033127 patent/DE3033127A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-08-26 DE DE8181106625T patent/DE3160852D1/de not_active Expired
- 1981-08-26 EP EP81106625A patent/EP0046979B1/de not_active Expired
- 1981-08-26 AT AT81106625T patent/ATE4591T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 ES ES505039A patent/ES8206448A1/es not_active Expired
- 1981-09-01 JP JP56136212A patent/JPS5777655A/ja active Pending
- 1981-09-02 CA CA000385067A patent/CA1173388A/en not_active Expired
- 1981-09-02 ZA ZA816085A patent/ZA816085B/xx unknown
- 1981-09-02 AU AU74883/81A patent/AU545399B2/en not_active Ceased
- 1981-09-02 DK DK388081A patent/DK149778C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA816085B (en) | 1982-08-25 |
| EP0046979B1 (de) | 1983-09-07 |
| JPS5777655A (en) | 1982-05-15 |
| EP0046979A1 (de) | 1982-03-10 |
| ES505039A0 (es) | 1982-08-16 |
| AU7488381A (en) | 1982-03-11 |
| DK149778C (da) | 1987-04-06 |
| ES8206448A1 (es) | 1982-08-16 |
| DE3033127A1 (de) | 1982-04-08 |
| DK388081A (da) | 1982-03-04 |
| CA1173388A (en) | 1984-08-28 |
| ATE4591T1 (de) | 1983-09-15 |
| AU545399B2 (en) | 1985-07-11 |
| DE3160852D1 (en) | 1983-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149778B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af des-pheb1-humaninsulin eller derivater deraf | |
| JP4519324B2 (ja) | 共有結合で架橋されたインスリンダイマー | |
| EP2041169B1 (de) | Amidiertes insulin glargin | |
| DE69133354T2 (de) | Interleukin 1-beta protease und ihre inhibitoren | |
| KR940000758B1 (ko) | 혈액응고 억제작용을 갖는 폴리펩티드의 분리 및 제조방법 | |
| DK173196B1 (da) | Insulinderivater, deres anvendelse og farmaceutisk præparat indeholdende mindst ét sådant insulinderivat | |
| EP0747390B1 (en) | Reducing gelation of a fatty acid acylated protein using a citrate buffer | |
| DK172209B1 (da) | Lægemidler indeholdende basisk modificerede insulinderivater | |
| RU2205836C2 (ru) | Усовершенствованный способ получения предшественника инсулина с правильно соединенными цистиновыми мостиками | |
| HK1006171B (en) | Insulin derivatives, their use and a pharmaceutical composition containing same | |
| IE60581B1 (en) | New polypeptides with an anticoagulant action, a process to prepare or obtain them, their use and agents containing them | |
| FI77876B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av humaninsulin eller en treoninb30-ester av humaninsulin eller ett salt eller komplex daerav. | |
| US4370317A (en) | Pancreatic spasmolytic polypeptide | |
| DE3101382A1 (de) | "verfahren zur herstellung von humanisulin oder dessen derivaten aus schweineinsulin oder dessen derivaten" | |
| US5432261A (en) | Motlin-like polypeptide and use thereof | |
| DK172242B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af insulinderivater | |
| EP2041170B1 (de) | Verfahren zur herstellung von insulinanaloga mit dibasischem b-kettenende | |
| IE53712B1 (en) | Process for preparing polypeptide derivatives | |
| US5776758A (en) | Cysteine protease derived from parasitic helminths | |
| DE69133033T2 (de) | Stabilisierte Sulfonat- und Sulfatderivate von Hirudin | |
| DE69831084T2 (de) | Beta-defensine | |
| JP2002513764A (ja) | Ｎ１−修飾グリコペプチド | |
| JP2002505847A (ja) | Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ由来の組織セメントタンパク質 | |
| US6800606B1 (en) | Monomeric analogues of human insulin | |
| US5459049A (en) | Motilin-like polypeptide and use thereof |