DK145057B - Fremgangsmaade til fremstilling af n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(o-pyridyl)-allylamin eller salte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK \rjU

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145057 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2212/77 (51) |nt,ci.3 C 07 D 213/38 (22) indleveringsdag ^0. maj 1977 (24) Løbedag 20. maj 1 977 (41) Aim. tilgængelig 22. nov. 1977 (44) Fremlagt 16. ailg. 1982 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag (62) Stamansøgning nr. ”

(30) Prioritet 21. maj 1976, 76Ο5779, SE

(71) Ansøger ASTRA LAEKEMEDEL AKTIEBOLAG, 151 85 Soedertaelje, SE.

(72) Opfinder Peter Bamberg, CH: Thore Oskar Vaerner Rydh, SE: Ladislas

Janos Sandor Vegh, CH.

(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Sehønning.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-5-(3-pyridyl)-allylamin eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den farmakologisk aktive amin med formlen S II ^3

D CHCH9N

^ "^CH, r— i jj· eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

145057 2

Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en ny, teknisk fordelagtig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen I og salte deraf.

Slutproduktet med formel I, N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin er kendt fra svensk patentskrift nr. 361.663, og er anvendeligt som terapeutisk middel, navnlig som antide-pressivt eller anxiolytisk middel.

Nævnte svenske patentskrift angiver en fremgangsmåde til fremstilling af det nævnte produkt som omfatter dehydratisering af en forbindelse med formlen i

/°H /CH3 (>CH0CH0N

W XcH3 med et dehydratiseringsmiddel såsom koncentreret svovlsyre. Selv om denne metode angives at fungere og giver et acceptabelt udbytte i laboratoriemålestok, fungerer den ikke godt i en målestok som er ønskelig ved kommerciel tilvirkning. Således har man i en sådan målestok ikke opnået et totalt udbytte i isomerrent produkt på over 20%. På grund af denne og andre omstændigheder er fremstilling af forbindelsen med formlen I ved den kendte fremgangsmåde alt for dyr.

J.A.Chem. Soc. 77, 4636 (1955) beskriver en reaktion i henhold til reaktionsskemaet R1 .CH3

^A=CH9 + HCHO + HN ----·» CH-CH3-N

R CH3 r CH3 hvor R^" betegner H eller ^—CH^ eller _^y0CH3, og R2 er CH3, 3 US057 eller hvor R1 og R2 begge er —^ ^r- QCH3.

I dette system fremmes dannelsen af et aktivt mellemprodukt med formlen ©R1 \ θ C=CH0 2 1 2 under reaktionen af de elektrongivende grupper R og R .

I det tilsvarende system hvor man anvender en forbindelse med formlen

"^_^c=ch2 ^ I

er dannelsen af et lignende aktivt mellemprodukt imidlertid ikke sandsynlig på grund af fraværelse af sådanne elektrongivende grupper.

Under udarbejdelse af den foreliggende opfindelse har man søgt at gennemføre en aminmetyleringsreaktion med den nævnte forbindelse under de vilkår som foreslås i det nævnte litteratursted. Dette lykkedes ikke skønt der afprøvedes flere variationer af de i litteraturstedet angivne betingelser.

Ifølge den foreliggende opfindelse har det imidlertid overraskende vist sig at man under visse betingelser kan gennemføre en reaktion i henhold til reaktionsskemaet

Lill ,cs3 XT + HCHO + HN ->

Il ^CH3 CH2 145057 4 XN r^Vr %JvcXj- II /CH3 ch-ch2n + h2o

Xch3 med store fordele. Denne metode muliggør et forbedret udbytte og en stærkt forbedret produktionsøkonomi i sammenligning med den tidligere foreslåede fremgangsmåde til fremstilling af samme forbindelse. Den forbedrede produktionsøkonomi beror, foruden at den hænger sammen med det forbedrede udbytte, delvis på det faktum at der kan anvendes billige udgangsmaterialer og at uomsat udgangsmateriale let kan opsamles til genanvendelse. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne .

For at det skal lykkes at gennemføre reaktionen må reaktionsbetingelserne kontrolleres nøje. Det har således vist sig at der skal anvendes overskud af amin i forhold til formaldehyd. Hensigtsmæssigt er ifølge opfindelsen det molære forhold mellem nævnte reaktanter ca. 2:1.

De reaktive mængder af 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-æten og formaldehyd skal give betydeligt overskud af formaldehyd. Forholdsvis skal det molære forhold være omkring 1:2, men forholdet kan dog variere op til 1:6 med god omsætning bevaret.

Reaktionen gennemføres i opløsning i eddikesyre. Det har vist sig ønskeligt at anvende forholdsvis høj koncentration af reaktanterne i opløsningsmidlet. Det molære forhold 1-(4-bromfenyl) -1- (3-pyridyl) -æten til opløsningsmiddel er mest fordelagtigt fra omkring 1:4 til omkring 1:8, fortrinsvis ca. 1:5.

Reaktionstemperaturen er ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt omkring 110-120°C, dvs. i nærheden af opløsningsmidlet kogepunkt.

Der kan anvendes lavere temperaturer, om end dette nedsætter reaktionshastigheden. Hensigtsmæssigt lader man reaktionen forløbe i omkring 4-7 timer. Ved en sådan reaktionstid opnås maximalt udbytte og dannelse af forureninger og biprodukter undgås i hovedsagen.

145057 5

Reaktionen katalyseres af syrer. En foretrukken katalysator er ifølge opfindelsen HCl. Syrekatalyseeffekten kan på simpel måde afstedkommes ved at man anvender den reagerende amin i form af et syreadditionssalt deraf, og dimetylamin-hydroklorid er derfor ifølge opfindelsen den mest foretrukne amin-reaktant.

Omsætningen kan yderligere forbedres ved tilsætning af mole-kylsigtestoffer, hensigtsmæssigt med en finhed på 3Å.

Et middel til at opnå forbedretomsætning er destillation af en del af opløsningsmidlet efterfulgt af erstatning deraf med en lige så stor mængde nyt opløsningsmiddel. Denne procedure kan gennemføres en eller flere gange under reaktionens forløb. Den opnåede gunstige virkning på udbyttet menes at bero på elimination af vand dannet under reaktionen. Man går således hensigtsmæssigt frem som angivet i krav 7. Efter reaktionens fuldførelse og fjernelse af opløsningsmiddel opnås i almindelighed en rå olie indeholdende det ønskede slutprodukt og en vis mængde udgangsmateriale.

Uomsat udgangsmateriale med formel II genvindes hensigtsmæssigt til genanvendelse; det kan genvindes i form af hydrokloridet deraf ved ekstraktion med et opløsningsmiddel såsom metylenklorid ved en ρΗ-værdf mellem 1 og 4. Det genvundne 1-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-æten-hydroklorid kan genanvendes enten direkte eller efter omdannelse til l-(4-bromfenyl)-l-(3k-pyridyl)-æten. Rensning af det genvundne udgangsmateriale er i almindelighed ikke påkrævet.

Pra den tilbageværende blanding kan slutproduktet vindes ved krystallisation, eventuelt efter affarvning med en adsorbent såsom aktivt kul eller silikagel.

Slutproduktet vindes i forskellige stereoisomere former, dvs. en Z-form og en E-form i henhold til IUPAC-nomenklaturen (J.Org.Chem. 35, 2849-2867, september 1970), og de kan isoleres. Fortrinsvis isoleres Z-isomeren som.er terapeutisk virksom som antidepressivt middel. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse opnås der et forhold mellem Z-isomeren og E-isomeren omkring 2,5:1.

Isolering af slutproduktet som base eller som et salt med en syre, fortrinsvis en terapeutisk acceptabel syre, såvel som isolering i forskellige geometriske isomerer er omfattet af kravet .

145057 6

Det udgangsmateriale som anvendes ved den beskrevne fremgangsmåde kan fremstilles ud fra kendte forbindelser i henhold til følgende reaktionsskema:

Br CEL

I 3 COCH, j. c r^Vi i + Il —} I oh i

MgBr CH0 ^ l2 (Ac) „O ---------”*

—^ LI II

En Grignard-forbindelse fremstillet ud fra dibrombenzen omsættes med 3-acetylpyridin i æteropløsning til dannelse af l-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-ætanol.

Dette mellemprodukt dehydratiseres derefter til dannelse af 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-æten. Dette kan gøre ved opvarmning i eddikesyreanhydrid. Det mellemprodukt som er et ætanolderivat behøver ikke nødvendigvis at blive isoleret under fremgangsmåden.

Ved en modifikation af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles slutproduktet ifølge formel I ud fra 1-(4-bromfenyl)- 1-(3-pyridyl)-ætanol uden isolation af den tilsvarende substituerede æten, som dannes. I dette tilfælde dehydratiseres den substituerede ætanol med et dehydratiseringsmiddel såsom eddikesyreanhydrid, eventuelt under tilsætning af en ringe mængde svovlsyre. Overskud af dehydratiseringsmidlet ødelægges derefter med en passende mængde vand. Herefter tilsættes formaldehyd og dimetylamin og fremgangsmåden fortsætter som angivet ovenfor.

Nogle eksempler belyser nærmere dels fremstillingen af udgangsmaterialet, dels fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

145057 7

Fremstilling af udgangsmaterialet Eksempel A

1-(4-Bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-ætanol 48,8 g (0,206 mol) 1,4-dibrombenzen opløstes i 200 ml æter/petroleumsæter (40-60°C)/toluen 7:2:1 og anbragtes i en dråbetragt. 4,88 g (0,20 mol) magnium dækkedes med 15 ml af ovennævnte opløsning. Til igangsætning af Grignard-reaktionen tilsattes en jodkrystal og 3 dråber metyljodid, og denne blanding omrørtes under argon. Efter igangsætningen tilsattes den reagerende dibroim-benzenopløsning med en hastighed som gav hurtig tilbagesvalingskogning. Denne procedure tog 15 minutter, reaktionstemperaturen var 36-38°C. Efter afsluttet tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i yderligere 60 minutter ved stuetemperatur og afkøledes til 18-20°C. Der tilsattes 18 g (0,15 mol) 3-acetylpyridin i 80 ml æter med en sådan hastighed at reaktionstemperaturen ikke overskred 25-27°C.

Man tillod derefter reaktionen at fortsætte i 1 time ved stuetemperatur og afkølede derefter blandingen til 15°C. Der tilsattes dråbevis 25 ml 25%s ammoniumklorid og den klare reaktionsopløsning skiltes fra udfældet stof. Udfældningen vaskedes med 200 ml varmt i MIBK indeholdende 10 ml 25%s ammoniumklorid, filtreredes og vaskedes med yderligere 50 ml MIBK. De forenede organiske faser ekstra-heredes 4 gange med 100 ml IN saltsyre. De vandige faser neutraliseredes med 30%s natriumhydroxyd og ekstraheredes 4 gange med 100 ml metylenklorid. De organiske lag inddampedes. 42 g råprodukt opløstes i 60 ml ætanol og der tilsattes dråbevis 20 ml koncentreret saltsyre. Efter tilsætning af ca. 40-50 ml æter udkrystalliserede 1- (4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-ætanol-hydroklorid. Produktet opsamledes ved filtrering og tørredes. Udbytte 25,4 g (54%), smp. 191-194°C. Efter yderligere krystallisation af en lille prøve fra ætanol var smp. 199-200°C.

Den fri base vandtes i et udbytte på 90-95% efter ekstraktion med karbonat-metylenklorid og krystallisation fra toluen/pe-troleumsæter. Smp. 104-105°C.

Den ovenfor angivne fremgangsmåde gentoges med anvendelse af andre mængder 3-acetylpyridin med ækvivalente mængder opløsningsmiddel og reaktanter. De nævnte mængder og det procentuelle udbytte af 1-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-ætanol-hydroklorid var 145057 8 som følger: 74 g - 53%; 9 - 57%; 18 g - 47%; og 18 g ved gentaget forsøg 59%.

Eksempel B

1- (4-Broitif enyl) -1- (3-pyridyl) -æten 101 g (0,32 mol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-ætanol-hydro-klorid i 280 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes til 130°C under tilbagesvaling og under argon i et lukket system. Denne opløsning lod man afkøle til 90°c og der tilsattes 4 ml 6N saltsyre dråbevis. Reaktionsopløsningen fik lov til at afkøle til stuetemperatur og dér tilsattes 400 ml æter under omrøring for at fuldstændiggøre udfældningen. Det udfældede stof frafiltreredes, vaskedes med æter og tørredes. Der vandtes 85 g (89%) l-(4-bromfenyl)-i-(3-pyridyl)-æten-hydroklorid med smp. 230-233°C. Den fri base vandtes efter karbonat-metylenklorid-ekstraktion som en olie, kp. 115-120°C/ 0,1 torr. Efter krystallisation havde den fri base smp. 44,5-46,5°c.

Eksempel C

1-(4-Bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-ætanol 187 ml tionylklorid sattes til 50 g (0,406 mol) nikotinsyre på isbad på en sådan måde at reaktionstemperaturen holdtes på 40°C. Denne blanding opvarmedes i 1/2 time ved 40°C, 1 time ved 50°C og 1 1/2 time ved 70°C badtemperatur.

Overskuddet af tionylklorid afdestilleredes under nedsat tryk og man tillod suspensionen af afkøles. Der tilsattes 100 ml æter og krystallerne opsamledes ved filtrering. Der vandtes 68 g nikotinsyreklorid-hydroklorid, udbytte 94%.

14,24 g (0,08 mol) nikotinsyreklorid-hydroklorid opløstes i 70,65 g (0,45 mol) brombenzen. Efter omhyggelig omrøring tilsattes der 26,7 g (0,2 mol) aluminiumtriklorid på en sådan måde at reaktionstemperaturen ikke steg over 35°C. Ved slutningen af tilsætningen tillod man temperaturen at dale til ca. 30°C. Blandingen opvarmedes derefter i 45 minutter ved en badtemperatur på 80°C. Udvikling af hydrogenkloridgas begyndte ved 70°C og farven ændredes fra mørk gul til mørk rødbrun. Opløsningen omrørtes i 17 timer ved en badtemperatur på 80°C.

145057 9

Den varme blanding udhældtes på 600 g knust is indeholdende 16 ml koncentreret saltsyre. Det organiske lag fraskiltes og det sure vandlag ekstraheredes 3 gange med æter. Den vandige fase gjordes basisk med 50%s natriumhydroxydopløsning og ekstraheredes med kloroform. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes over magniumsulfat og inddampedes. Der vandtes 17 g råprodukt.

Råproduktet indeholdt 4-bromfenyl- og 2-bromfeny1-3-pyridylketon. 4-Bromfenylforbindelsen udkrystalliserede fra toluen/hexan. Der vandtes 10,5 g krystaller med smp. 120-125°C. Udbytte 50%.

10,8 g (41,2 mmol) 4-bromfenylketon sattes under omrøring til 60 ml æteropløsning indeholdende 60 mmol metylmagniumbromid og på en sådan måde at reaktionstemperaturen holdtes på 5°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 20 ml THF opvarmedes reaktionsblandingen til 40-45°C i 4,5 timer. Efter dette tidsrum havde næsten al ketonen reageret. Reaktionsblandingen udhældtes på is og det organiske lag fraskiltes. Den vandige opløsning ekstraheredes med metylenklorid. Den organiske fase vaskedes med mættet natriurakloridopløsning, tørredes over magniumsulfat og inddampedes. Remanensen, 12 g, krystalliserede fra toluen/petroleumsæter. Der vandtes 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-ætanol som hvide krystaller med smp. 104-106°C. Udbytte 91%.

Fremstilling af slutproduktet Eksempel 1 Z-N,N-Dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamln 2,6 g (10 mmol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-æten, 2,6 g (31,9 mmol) dimetylamin-hydroklorid, 0,6 g (20 mmol) paraformaldehyd og 4,5 ml eddikesyre opvarmedes til 115°C under argon. Da opløsningen blev klar afdestilleredes eddikesyren under nedsat tryk. Efter en reaktionstid på 2 timer tilsattes yderligere 1,3 g (15,95 mmol) dimetylamin-hydroklorid og 0,4 g (13,2 mmol) paraformaldehyd. Efter en samlet reaktionstid på 5 timer fjernedes der så meget eddikesyre som muligt og reaktionsopløsningen afkøledes til 80°C.

Der tilsattes 20 ml vand og 5 ml 2N saltsyre og man tillod opløsningen at afkøle. Denne vandige opløsning ekstraheredes 3 gange med 20 ml kloroform, kloroformlaget vaskedes med bikarbonat, tør 145057 10 redes over magniumsulfat og inddampedes. Remanensen tørredes ved 40°C/100 torr og der genvandtes l,15g uomsat l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-æten (4,45 mmol, 44,5%). Den ovennævnte vandige fase blev gjort basisk med 30%s natriumhydroxyd og ekstraheredes 3 gange med 25 ml metylenklorid. De organiske lag vaskedes med mættet natriumkloridopløsning, tørredes over magniumsulfat og inddampedes. Den mørkebrune remanens tørredes ved 40°C/100 torr, filtreredes over 2,5 g aktivt kul med varm ætanol. Ætanolen afdampedes og der vandtes 1,65 g råprodukt. Den rå olie opløstes i 15 ml æta-nol/æter 1:1 og der tilsattes dråbevis 1 ml koncentreret saltsyre. Der tilsattes dråbevis ca. 3-5 ml æter under kontinuerlig omrøring til det punkt hvor opløsningen netop begyndte at blive uklar. Krystallisation indtrådte hurtigt og man lod suspensionen henstå i 2- 3 timer ved stuetemperatur. Filtrering og tørring af de farveløse krystaller gav 1,15 g Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid med smp. 185-187°C, udbytte 50,5% beregnet på omsat udgangsmateriale. Omkrystallisation fra ætanol gav 1,02 g af forbindelsen (44,7%) med smp. 193-196°C.

Eksempel 2 80,0 g (0,308 mol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-æten, 22,6 g (0,745 mol) paraformaldehyd, 123,0 g (1,51 mol) dimetylamin-hydro-klorid, 50 mg hydrokinon og 8,0 g molekylsigtemiddel 3Å i 123 ml eddikesyre opvarmedes til 115°C under argon. Der fjernedes 35 ml eddikesyre efter 2 timer. Man tillod reaktionen at fortsætte i sammenlagt 6 timer. Efter total afdestillation af eddikesyren tilsattes der 400 ml 0,5N saltsyre. Ekstraktion med 5 x 200 ml kloroform gav 49,5 g (62%) uomsat udgangsmateriale. Den vandige opløsning neutraliseredes med 30%s natriumhydroxyd, ekstraheredes med 5 x 200 ml metylenklorid og gav 34 g råprodukt. Denne brune olie filtreredes over 60 g aktive kul med varm ætanol. Ætanolen fjernedes til der var ca. 150 ml tilbage, der tilsattes 150 ml æter og inddryppedes 14ml koncentreret saltsyre. Krystallisation gav 19,8 g Z-N,N-dimetyl- 3- (4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid med smp. 187-191°C. Udbytte 43%, regnet på forbrugt udgangsmateriale.

145057 11

Eksempel 3 18.0 g (60,7 mmol) 1-(4-bromfeny1)-1-(3-pyridyl)-æten-hydro-klorid, 7,2 g (240 mmol) formaldehyd, 40,0 g (490 mmol) dimetyl-amin-hydroklorid og 19 ml eddikesyre opvarmedes til 115°C under argon. Der tilsattes 2,4 g (30 mmol) natriumacetat og man tillod reaktionen at fortsætte i 7 timer. Der fjernedes så meget eddikesyre som muligt (ca. 8 ml) og der tilsattes 40 ml 2N saltsyre da reaktionsblandingens temperatur var faldet til 80°C. Man tillod suspensionen at afkøle og den henstod natten over. Filtrering gav genvinding af 7,55 g (42%) uomsat udgangsmateriale. Filtratet udfældedes med yderligere 30 ml vand og ekstraheredes 3 gange med 70 ml kloroform. Kloroformopløsningen vaskedes med bikarbonat, tørredes og inddampedes og der genvandtes yderligere 1,65 g (10,4%) uomsat udgangsmateriale i form af den fri base. Den ovennævnte sure brune vandige opløsning gjordes basisk med 30%s natrium-hydroxyd og ekstraheredes med 4 x 50 ml metylenklorid. De forenede organiske lag tørredes og inddampedes og der opsamledes 9,6 g råprodukt. Råprodukt opløstes i ætanol og filtreredes varmt over 8 g aktive kul. Ætanol fjernedes i et sådant omfang at der vandtes 50 ml opløsning hvorpå der tilsattes 70 ml æter og 4,6 ml koncentreret saltsyre. Der frafiltreredes 6,0 g udfældning og den tørredes, smp. 185-187°C. Omkrystallisation fra ætanol gav 5,15 g Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydro-klorid med smp. 195-198°C. Udbytte 37%, regnet på forbrugt udgangsmateriale.

Eksempel 4 50.0 g (0,1685 mol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-æten-hydroklorid, 10,5 g (0,349 mol) paraformaldehyd, 57,0 g (0,698 mol) dimetylamin-hydroklorid og 60 ml eddikesyre opvarmedes under argon og med forsigtig omrøring til 115°C. Der tilsattes 12,0 g (0,147 mol) natriumacetat i portioner på 2 g med mellemrum på 5 minutter. Efter 3 timer fjernedes 25 ml eddiksyre under nedsat tryk. Efter 4 timer tilsattes yderligere 4,0 g (0,133 mol) paraformaldehyd og 25 ml frisk eddikesyre. Efter 4,5 timer fjernedes al eddikesyre. Reaktionen afsluttedes efter i alt 6 timers reaktionstid. Blandingen fik lov til at afkøle til 80°C og der tilsattes 80 ml vand og 10 ml 6N saltsyre. Den afkøledes reaktionsopløsning oparbejdedes som i eksempel 3.

145057 12

Filtrering gav genvinding af 17,6 g uomsat udgangsmateriale (35,2%). Ekstraktion med kloroform gav genvinding af 5,4 g uomsat udgangsmateriale som fri base (12,3%). Krystallisation gav 14,9 g Z-N,N-dimetyl-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid med smp.

184-187°C. Udbytte 43%, regnet på forbrugt udgangsmateriale.

Eksempel 5 11,12 g (40 mmol) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-ætanol opvarmedes til 130°C i 20 ml eddikesyreanhydrid indeholdende 12,65 ml -koncentreret svovlsyre under argon i 1 time (svovlsyren var tidligere tilsat i eddikesyreanhydrid med en temperatur på 0°C).

. Reaktionsblandingen afkøledes til 65°C og tilsattes dråbevis 2,95 g vand med en sådan hastighed at reaktionstemperaturen holdtes på ca. 80-90°C for at ødelægge uomsat eddikesyreanhydrid. Under afkøling tilsattes der til reaktionsblandingen, der nu indeholdt 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-æten,13,04 g (160 mmol) dimetylamin-hydroklorid og 2,4 g (80 mmol) paraformaldehyd. Denne suspension opvarmedes til 115°C og al eddikesyre fjernedes. Efter 3 timer tilsattes der 1,0 g (33 mmol) paraformaldehyd og 25 ml eddikesyre. Efter 3,5 timer fjernedes eddikesyren på ny. Reaktionen afsluttedes efter en samlet reaktionstid på 5 timer, der tilsattes 18 ml vand og noget 6N saltsyre for at nedsætte pH-værdien til 1. Oparbejdning udførtes som i eksempel 3. Filtrering gav genvinding af 1,4 g (12%) 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-æten-hydroklorid og ekstraktion med kloroform gav genvinding af 1,345 g (13%) nogen uren 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-æten, der omdannedes til 1,1 g (72%) af hydrokloridet deraf. I alt genvandtes 2,5 g (21,5%) af dette salt.

8,74 g råprodukt vandtes og opløstes i ætanol og filtreredes varmt over 20 g aktive kul. Dette rensede råprodukt opløstes i 60 ml ætano1/æter 1:1, behandledes med 1,2 g hydrogenkloridgas og opløstes i 10 ml ætanol. En første krystallisation gav 4,85 g produkt med smp. 184-187°C. En anden krystallisation gav 4,55 g med smp. 193-196°C. Udbytte af Z-N,N-dimety1-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid 39%, regnet på forbrugt udgangsmateriale.

145057 13

Eksempel 6 På samme måde som i eksempel 5 udsattes 5,56 g l-(4-brom-fenyl)-l-(3-pyridyl)-ætanol for reaktion. Der genvandtes 2,22 g (42,7%) uomsat l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-æten. 3,015 g rå-produkt gav 1,785 g (49%) Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid med smp. 189-194°C.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)- 3-(3-pyridyl)-allylamin med formlen OuCT « CHCH„N-CH_ 21 3 CH3 eller salte deraf, kendetegnet ved at en forbindelse med formlen OL jCT" CH2 eller et salt deraf omsættes med overskud af formaldehyd og dimetylamin eller et salt deraf i opløsning i eddikesyre og under opvarmning og syrekatalyse, hvorhos molforholdet mellem forbindelsen II og formaldehyd er fra 1:2 til 1:6 og molforholdet mellem dimetylamin og formaldehyd er mindst 1,5:1, til dannelse af N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-al-lylamin, der om ønsket isoleres som en af de geometriske iso-merer deraf og/eller om ønsket omdannes til et salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den molære mængde dimetylamin er ca 2 gange den molære mængde formaldehyd.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at katalyse med syre opnås ved anvendelse af HC1.