DK142873B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-phenyl-thiazolidin-4-on-derivater. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142873 DANMARK (bi) int.ci.3 c 07 o 277/34 §(21) Antegning nr. 5075/75 (22) Indleveret den 11 · HOV. 1975 (24) Løbedag 1 1 . nOV. 1 975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlssggelsesskriftet offentliggjort den 1 6· fsb« 1 9o1

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet bøgeret fra den (71) WARNER-LAMBERT COMPANY, 201 Tabor Road, Morria Plalna, New Jersey 07950, US.

(72) Opfinder: Manfred Franz Reinhold Herrmann, 7811 St. Peter, Wolfaweg 25, DE: Gerhard £atz±nger, 7809 Denzlingen, Im Mattenbuehl 7, DE.

(74) Fuldmegtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Analogifretngangamåde til fremstilling af 5-phenyl-thiazolidin-4-on-derivater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmakologisk aktive 5-phenyl--thiazolidin-4-on-derivater, der navnlig er anvendelige til behandling af forstyrret leverfunktion.

Det er kendt, at visse substituerede 2-methylen-thiazolidin-4--oner har analgetisk, sedativ og anti-inflammatorisk virkning, jf. beskrivelserne til USA patent nr. 3.182.063 og nr. 3.072.653 samt Liebigs Annalen der Chemie, 665, 150-165 (1963). Det er endvidere kendt at nogle af disse forbindelser har en vis choleretisk og diuretisk virkning. De her omhandlede forbindelser afviger fra de kendte forbindelser ved, at de er substitueret i 5-stillingen med en phenylgruppe.

2 142873

Indføringen af denne gruppe og ændring af substituenterne har overraskende vist sig at føre til forbindelser, som er værdifulde farmaceutika med udmærket hepato-protektiv og kurativ anti-hepato-toksisk virkning, og som især ved langvarig behandling ikke udviser nogen uønsket choleretisk eller anden bivirkning. De her omhandlede forbindelser er således særdeles anvendelige til langvarig leverterapi.

De her omhandlede 5-phenyl-thiazolidin-4-oner har den almene formel 0 | ΐ~0 1 " I i m R -0-C-CH=C C=0 1 ' \N/ έ2 1 2 hvor R betyder C1_g-alkyl, R betyder C^_g-alkyl eller C-aralkyl, og R3 betyder C^_g-alkyl eller Cy_g-aralkyl eller en basisk gruppe med formlen /r4 -(CH~) -N ς 2 m \r5 x _ 142873 3 1 ® K3 (n> R-0-C-CH=C C=0 R2 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og X betyder et hydrogenatom eller et alkalimetalatom, omsættes med en forbindelse med den almene formel V - R3 (III) 3 hvor V betyder en reaktions dygtig estergruppe, og R er som oven- 3 for, og når R i den dannede forbindelse er en basisk gruppe, omdannes forbindelsen eventuelt til et syreadditionssalt deraf.

De reaktive estergrupper V kan eksempelvis være halogenider eller sulfater.

Fremgangsmåden gennemføres sædvanligvis ved at opløse en 2 a egnet 3-alkyl-5-phenyl-4-oxo-/\ ' -thiazolidin-eddikesyreester i en lavere aliphatisk alkohol, f.eks. ethanol eller tert-butanol, hvorefter, afhængigt af reaktiviteten af det radikal, som skal indføres, der enten foretages direkte omsætning med forbindelser med formlen (III) i nærværelse af et syrebindemiddel, eller der omdannes ved hjælp af et alkalimetalalkoholat i den tilsvarende alkohol til det inter-mediære alkalimetalsalt, som derpå omsættes med en forbindelse med formlen (III). Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på 60-l00°C og er sædvanligvis afsluttet efter 1-5 timer.

Udgangsmaterialet med den almene formel (II) kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel o- CH - SH (IV) CO - OR4 hvor R4 betyder en C^_^-alkylgruppe, med et nitril med den almene formel NC - CH2 - CO - 0 - R1 (V) hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en basisk katalysator til dannelse af en forbindelse med den almene formel 4 142873 ° f K3 1 " I I '-' ίνϊ)

R-0-C-CH=C C=0 K

H

hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, som derpå alkyleres eller benzyleres i den mere sure 3-stilling med passende reaktive estere, f.eks. alkyl- eller benzylhalogenider, hvorefter forbindelsen enten omdannes til 5-alkalimetalsaltet i et passende alkalisk medium eller omsættes i et indifferent medium med en fri halogen, fortrinsvis brom.

Som indifferente opløsningsmidler anvendes fortrinsvis chlore-rede carbonhydrider, f.eks. carbontetrachlorid. Bromeringen kan gennemføres direkte med frit brom eller med N-bromsuccinimid. Reaktionstiden er sædvanligvis ca. 1- ca. 2 timer ved temperaturer mellem ca.

50 og 80°C. Forbindelserne med den almene formel (VI) er ligeledes hidtil ukendte forbindelser.

2

Indføringen af gruppen R kan gennemføres ved en temperatur mellem ca. 60 og 100°C og gennemføres sædvanligvis i et polært opløsningsmiddel f.eks. ethanol eller isopropanol, ved tilsætning af en molær mængde eller overskud af en syreacceptor, f.eks. pyridin, tri-ethylamin eller kaliumcarbonat. Reaktionstiden er ca. 1-5 timer.

Cyclokondenseringen af forbindelserne med formlen (IV) og (V) gennemføres analogt med den i beskrivelsen til USA-patent nr. 3.182.063 og 3.072.653 beskrevne fremgangsmåde.

Når forbindelserne med formlen (I) indeholder en basisk amino-gruppe, kan der fremstilles farmakologisk acceptable salte på gængs måde, f.eks. ved neutralisering af den fri base med farmakologisk acceptable uorganiske eller organiske syrer.

Forbindelserne med den almene formel (I), og deres salte kan indgives enteralt eller parenteralt i blanding med konventionelle faste eller flydende farmaceutiske fortyndingsmidler eller bærestoffer. Som injektionsmedium foretrækkes det at anvende vand, som indeholder de for injektionsopløsninger gængse additiver, f.eks. stabiliseringsmidler, opløseliggørende midler eller puffere. Præparater til oral indgift kan eventuelt indeholde smagsstoffer og/eller sødestoffer.

Dosis af de her omhandlede forbindelser afhænger af sygdommenes natur og sværhedsgrad. Den individuelle orale dosis er sædvanligvis af størrelsesordenen ca. 50 til 500 mg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler.

5 142873

Eksempel 1 O n

Ethyl-3-methyl-5-ethyl-5-phenyl-4-oxo-A ' -thlazolldin-acetat

En opløsning af natrium-tert-butyrat fremstilles ved at opløse 1/2 g (0/05 mol) natriumspåner 1 150 ml vandfri kogende tert-butanol.

2 Q

Til denne opløsning sættes 14 g ethyl-3-methyl-5-phenyl-4-oxo-A ' “ -thiazolidin-acetat, hvorefter der tilsættes en opløsning af 20 ml ethyliodid i 100 ml vandfri ethanol. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 45 minutter, dannes en gul opløsning. Efter yderligere 45 minutter afdrives alt opløsningsmiddel i vakuum, og remanensen fordeles mellem 0,5 liter vand og 100 ml ether. Etherfasen tørres og destilleres, hvorefter den fremkomne remanens destilleres. Ved et kogepunkt på 200°C/1 mm Hg fås ethyl-3-methyl-5-ethyl-5-phenyl-4- 9 rt -oxo-A ' -thiazolidin-acetat i form af en højviskos gullig olie.

IR-spektrum: 1712 cm 1 (s, lactamring), 1688 cm (s, α,β-umættet -1 -1 -1 ester), 1570 cm (CH=C), 1180 cm (s, C-0 asymmetri), 1040 cm (m, C-0 symmetri), 795 cm ^ (m, H-C=), 695 cm ^ (m, phenyl).

Analyse for C^gH^gNO^S (molvægt 305,39): C* H% N% S%

Beregnet 62,93 6,27 4,58 10,50

Fundet 62,70 6,29 4,75 10,29

De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser er fremstillet på følgende måde:

Til en opløsning af 10,6 g (0,1 mol) triethylamin i 210 ml vandfri benzen sættes hurtigt en blanding af 11,9 g (0,1 mol) ethyl-cyanoacetat og 18,2 g (0,1 mol) methyl-a-mercaptophenylacetat, hvorefter reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur.

En del af reaktionsproduktet udfælder gradvis i form af pladeformede krystaller, som isoleres. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed i vakuum, og remanensen sammen med det udfældede produkt omkrystalliseres af benzen. Der fås 14,6 g (55,5% af det teoretiske) ethyl-5- 2 ot o -phenyl-4-oxo-A ' -thiazolidin-acetat med smp. 177-178°C.

2 Q

n-Butyl-5-phenyl-4-oxo-A ' -thiazolidin-acetat fremstilles på analog måde. Ud fra 0,1 mol af reaktanterne fås 21,0 g (72% af det teoretiske) af produktet, som efter omkrystallisation af acetat-vand smelter ved 137°C.

9 rt 15,8 g (0,06 mol) ethyl-5-phenyl-4-oxo~A ' -thiazolidin-acetat opløses i 240 ml 96%’s ethanol, og der omrøres under forsigtig tilbagesvaling med 9,1 g (0,66 mol) pulveriseret kaliumcarbonat. Under fortsat ydre opvarmning tilsættes dråbevis 7,6 g (0,06 mol) dimethyl-sulfat. Derpå opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 1 time, hvorefter den ledes til ca. 0,5 liter varmt vand. Det udskilte , 142873 6 produkt frafiltreres og tørres, hvorefter det omkrystalliseres af cyclohexan. Der fås 12,0 g (72% af det teoretiske) ethyl-3-methyl-5- -phenyl-4-oxo-A2'a-thiazolidin-acetat med smp. 112-114°C.

2 ex n-Butyl-3-methyl-5-phenyl-4-oxo-/\k ' -thiazolidin-acetat fremstilles på analog måde. Ved anvendelse af 0,035 mol af reaktanterne fås 8,0 g (74,8% af det teoretiske) af produktet, der efter omkrystallisation af ligroin smelter ved 98°C.

Ved anvendelse af diethylsulfat fås f.eks. på analog måde 2 ex n-butyl-3-ethyl-5-phenyl-4-oxo-/\ ' -thiazolidin-acetat. Når der anvendes 0,06 mol af reaktanterne er udbyttet 12,1 g (63,3% af det teoretiske). Efter omkrystallisation af en blanding af ether og petroleumsether (1:1) har produktet et smeltepunkt på 84°C.

Eksempel 2 2 ct

Ethyl-5-phenyl-3,5-dibenzyl-4-oxo-A ' -thiazolidin-acetat 10,5 g (0,04 mol) ethyl-5-phenyl-4-oxo-A2'a-thiazolidin--acetat opløses i 180 ml vandfri ethanol og blandes med 12,14 g (0,088 mol) vandfri pulveriseret kaliumcarbonat. Derpå koges reaktionsblandingen under omrøring. Der tilsættes gradvis 10,08 g (0,08 mol) benzylchlorid, og reaktionsblandingen opvarmes derpå under kraftig tilbagesvaling i 2 timer. Den stadig varme reaktionsblanding hældes i 0,5 liter varmt vand, og det udskilte produkt isoleres og optages i en blanding af benzen og ethylacetat (1:1). Efter fjernelse af opløsningsmiddelblandingen digereres remanensen med ether og omkrystalliseres af ethanol. Der fås 8 g (42,4% af det teoretiske) ethyl-5--phenyl-3,5-dibenzyl-4-oxo~A2'a-thiazolidin-acetat med smp. 154-156°C. Analyse for C27H25N03S {molvægt 443,57): C% H% N% S%

Beregnet 72,81 5,70 3,36 7,37

Fundet 73,10 5,69 3,16 7,73

Eksempel 3 2 <x

Ethyl-3-methyl-5-phenyl-5-benzyl-4-oxo-A ' -thiazolidin-acetat 8,31 g (0,03 mol) ethyl-3-methyl-5-phenyl-4-oxo-A2'a-thia- zolidin-acetat og 4,56 g (0,033 mol) vandfri, pulveriseret kaliumcarbonat sættes til 120 ml vandfri ethanol. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling, og der tilblandes dråbevis i løbet af 1,5 timer 3,78 g (0,03 mol) benzylchlorid. Derpå afdestilleres halvdelen af opløsningsmidlet, og remanensen digereres med varmt vand. Derefter 7 142873 ekstraheres med ethylacetat/ og remanensen af denne ekstrakt omrøres i nogle få timer med cyclohexan. Efter omkrystallisation af petrole-umsether fås 6,0 g (54,5% af det teoretiske) ethyl-3-methyl-5-phenyl-5--benzyl-4-oxo-/\^'a-thiazolidin-acetat med smp. 105-107°C.

Analyse for C^H^NO-jS (molvægt 367,47): C% H% N% S%

Beregnet 68,63 5,76 3,82 8,73

Fundet 68,63 5,57 3,93 9,01

Eksempel 4

2 OL

Ethyl-3-methyl-5-phenyl-5-(2-diethylaminoethyl)-4-oxo-/\ ' -thiazolidin-__ -acetat_

Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde omsættes 2 cc ethyl-3-methyl-5-phenyl-4-oxo~A ' -thiazolidin-acetat med diethyl-aminoethylchlorid. Efter indføring af reaktionsblandingen i varmt vand ekstraheres der med ethylacetat. Denne ekstrakt udrystes derpå med 2 N saltsyre. Saltsyrefasen gøres alkalisk med 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, og den rå base, der udskilles, optages i ether. Etheropløsningen inddampes, remanensen opløses i isopropanol og produktet udfældes ved tilsætning af oxalsyre. Oxalatet isoleres og omkrystalliseres af isopropanol. Ved anvendelse af 0,025 mol af de anførte udgangsmaterialer fås 3,5 g (27% af det teoretiske) ethyl-3- 2 α -methyl-5-phenyl-5-(2-diethylaminoethyl)-4-oxo-/\ ' -thiazolidin-acetat med smp. 126-128°C.

Analyse for C22H3oN207S (°xalat) (molvægt 466,56): C% H% N% S%

Beregnet 56,64 6,49 6,00 6,87

Fundet 56,53 6,27 6,04 6,58

Farmakologiske sammenligningsforsøg Akut toksicitet

Thiazolidonernes akutte toksicitet tindersøges på hanmus \(NMRI) med en legemsvægt på 21-26 g. Inden forsøgets påbegyndelse fastes dyrene i 24 timer med adgang til vand ad libitum. Der anvendes 4 mus i hver dosisgruppe. Dosis forøges med en faktor på 2. Forsøgsforbindelserne suspenderes i 1%'s tragacanthslim og indgives intragastrisk ved hjælp af en mavesonde. Den indgivne mængde væske er 0,2 ml/10 g legemsvægt. Dyrene holdes under observation i i alt 7 dage. Som standardstof anvendes silymarin, som er en blanding af tre isomere, sllybin, 8 142873 silydiamin og silychristin frembragt i og isoleret fra frugten af Silybum marianum tilhørende arten Carduus marianus L. Hovedkomponenten er silybin, 2-[2,3-dihydro-2(4-hydroxy-3-methoxyphenyl--3-hydroxymethyl)-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydro-3,5,7-trihydroxy--4H-l-benzopyran-4-on, der er kendt antihepatotoxisk princip, se Merck Index, 9 udg. (1976) side 1103, og som har en LD^Q-værdi på 5:1600 ved ovenstående prøve, hvorimod den i eksempel 1 fremstillede 2 φ forbindelse ethyl-3-methyl-5-ethyl-5-phenyl-4-oxo-/\ ' -thiazolidin--acetat har meget lav akut toksicitet med en LD^-værdi på ca.

1600 mg/kg.

Undersøgelse af thiazolidonernes anti-heptatotoksiske virk-ning på rotter med leverskader fremkaldt af carbontetrachlorid._ I dette forsøg bestemmes narkoseperioden hos rotter- med leverskader fremkaldt af carbontetrachlorid efter indgivelse af natrium-hexobarbital, med og uden behandling med thiazolidoneme. Silymarin anvendes som standardstof, da det er repræsentativt for de kendte forbindelser med anti-hepatotoksisk virkning.

Narkoseperioden efter indbyggelse af natriumhexobarbital bestemmes i alt væsentlig af hastigheden af metabolismen af denne forbindelse i leveren. I tilfælde med dyr med leverbeskadigelse fremkaldt af carbontetrachlorid forlænges hexobarbitalnarkoseperioden som følge af indvirkningen på leverens enzymsystem, der nedbryder fremmede stoffer, af radikaler dannet fra carbontetrachlorid. Disse kan indgå i en udbytning med enzymsystemet og blokere dets nedbrydning af barbiturat, jf. T.C. Butler, J. Pharmacol, exp. Therap., 311, 134/1961,. T.F.Slater, Nature, 36, 209/1966 og R-O. Recknagel, Pharmacol. Rev., 19, 145/1967.

Fastlæggelsen af narkoseperioden i dyr med leverbeskadigelse fremkaldt af carbontetrachlorid giver derfor en indikation med hensyn til leverens funktionelle tilstand, jf. T. Balazs og H.C. Grice, Toxicol, app. Pharmacol., 5, 387/1963 og R. Megirian, J. Pharmacol, exp. Therap., 144, 331/1964. Denne metode kan anvendes til at bestemme stoffer med heptatoprotektive egenskaber, da de modvirker forlængelsen af narkoseperioden ved leverbeskadigelse fremkaldt af carbontetrachlorid.

Metode.

Som forsøgsdyr anvendes hanrotter (SIV 50) med en legemsvægt på 110-160 g. De gives standardfoder og har fri adgang til vand.

Hver forsøgsgruppe omfatter 10-12 dyr. Behandlingen med thiazolido- 9 142873 ner og med silymarin finder i hvert enkelt tilfælde sted i løbet af i alt 4 dage, idet stofferne indgives dagligt suspenderet i traga-cantslim (2 ml/100 g), hvor indgivelsen foretages intragastrisk ved hjælp af en mavesonde. På den anden dag under behandlingen indgives carbontetrachlorid, og på behandlingens fjerde dag bestemmes narkoseperioden. Dyrene i to kontrolgrupper, hvoraf den ene gives carbon-tetrachlorid, og den anden ikke, indgives i samme tidsrum en daglig dosis på 2 ml/kg tragacantslim. Inden indgivelsen af carbontetrachlo-ridet fastes dyrene i 16 timer. Carbontetrachloridet indgives som en 1:50 fortynding i sesamolie (1 ml af fortyndingen pr. 100 g legemsvægt) . Dyrene i kontrolgruppen uden leverbeskadigelse som følge af carbontetrachlorid indgives på det tidspunkt, hvor de andre dyr indgives carbontetrachloridet, kun sesamolie i ovennævnte mængde.

Til bestemmelse af narkoseperioden injiceres 70 mg/kg frisk fremstillet natriumhexobarbitalopløsning (1 ml/100 g) i løbet af 1 minut i dyrenes halevene. Kriteriet for narkoseperioden er tidspunktet for afslutningen af hexobarbitalinjektionen op til genvindeisen af positions- og standreflekser. Under narkoseperioden opretholdes normal legemstemperatur ved hjælp af varmelamper.

Ud fra de individuelle resultater fra hver undersøgelsesgruppe beregnes gennemsnitsværdien med de tilhørende standardafvigelser. Med henblik på at fastlægge thiazolidonernes virkning og virkningen af silymarin på narkoseperioden hos dyrene med leverskader fremkaldt af carbontetrachlorid, sættes forskellen mellem gennemsnitsnarkoseperioden for kontrolgruppen med carbontetrachloridleverbeska-digelse og for kontrolgruppen uden carbontetrachloridleverbeskadigel-se til 100, og forskellen mellem gennemsnitsnarkoseperioden for stofgruppen med carbontetrachloridleverbeskadigelse og kontrolgruppen uden leverbeskadigelse beregnes i procent deraf. Den såkaldte Student's test anvendes til undersøgelse af forskellen mellem individuelle undersøgelsesgrupper for signifikant. Resultaterne af sammenligningsforsøgene anføres i den efterfølgende tabel.

142873 ίο i, +2 ft in ft G Ο O m in ,, 8 8 q q

Ή Ο Ο Ο O

® » a v ° Λ Λ

<D

m ft 0) +: w Ό G c c -H a) a) B -d ft M O ft

O ft P

ft Μ M

4) σ M 0» ft go id r-~ cn <u a) q m ,-, oo σι H «1 4J .. -.

ft 0 co π οι σι O

“ 3 ft H H

o, <d <d i + + ω α i h <#> a, ft σι id ·η s m h ai

Pi to a ω

P t—l vo p* n rH

M g> in r~ "d1 Ν' σ> i O' » ». ·. - 10 ft CO co vo

Sol M H

Η O ^ +,+, +, +1

*0 Ό 4, [" in CN CN

G 4) λ vo p- σι σι -η s μ - XI g) η in O in μ > ro ri mm ο ω ft ft h <a a m Λ Μ ω h vocnmin id 4) ft ω σι ο r«· t" ·

Eh +) ft , to .. m - M

ti .3 ^ OH CN CN >1 CDiU« N N ^ B 0 ° ω +1 +l +l +l ^ Μ Φ 4) coin mm »id •Η -P * Λ o P> l- Γ- ft GEM >. ·. * » 4)0 4) *d* σι σι 4) £> vo f* r- ft 0 4, ft ft ft p

Μ M

4, td ft cn

4) 4) CO

W to ·& 0 4) H ω

+! ft I 4) O00 CO CO M

M ft •d’ to coO "vf'd1 O

id P Η Ή * * ft 2 &8 3 * O G m +l +l +l +l

M 4) 4) Ο O CN CN

+J 'd Λ ft O d1 d* G P M » - q 4) cd Γ' cn n

Μ > Η H CN CN

1—I

tfl to

; in Ο Ο O

s 'V. O’ r- in Ο O

O Dl · ft I-, CN

Q E H

1—I Φ .

“ to „ „ yJ C β 8 ® * * ϋ τ1

G . G G

•g σ ss P H >1 >1 M Ml I-1 ft p ft H ft ft m ω 11 142873

Det fremgår af tabellen, at leverbeskadigelse hos rotter fremkaldt af carbontetrachlorid fører til en markant forlængelse af narkoseperioden sammenlignet med kontroldyr uden carbontetrachloridleverbe-skadigelse. Den statistiske beregning giver i alle forsøgene en yderst signifikant forskel (p = < 0,001) mellem to kontrolundersøgelsesgrupper.

Den afprøvede thiazolidon fremkalder ved intragastrisk indgift i 4 dage en klar formindskelse af narkoseperioden hos rotter med carbontetrachloridleverbeskadigelse sammenlignet toed resultaterne af den tilsvarende kontrolgruppe med leverbeskadigelse uden behandling.

Denne anti-hepatotoksiske virkning ved thiazolidonerne er yderst signifikant, hvilket fremgår af sidste søjle i tabellen. Til forskel herfra bevirker silymarin, der afprøves i doser på 100 og 200 mg/kg, ikke en formindskelse af narkoseperioden hos dyr med carbontetrachlorid-leverbeskadigelse. Narkoseperioden hos carbontetrachloridleverbeskadige-de dyr, der behandles med silymarin, udviser endog en svag, omend ikke signifikant, procentvis forøgelse sammenlignet med ubehandlede dyr med leverbeskadigelse.

Da afprøvningen af den akutte toksicitet for thiazolidonerne giver en LD^-værdi på 1600 mg/kg, og da den anti-hepatotoksiske virkning i carbontetrachloridtesten fremkommer ved væsentlig lavere dosis end med silymarin, giver de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser et særdeles godt terapeutisk spektrum.