DK142851B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af oktahydroindolo(2,3-a)kinoliziner eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2851 DANMARK (51) Int. Cl.3 C 07 D 471/14 (21) Ansøgning nr. 273^/78 (22) Indleveret den 1 6. jun. 19^8 (24) Løbedaø 1 Jun· 1978 (44) Ansøgningen fremlagt og , . Qn.

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 9· *®“*

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Pr,oritet Ugæret fra den (71) RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., 21, Gyoemroei u., Budapest X., HU.

(72) Opfinder: Csaba Szantay, 8 Zsornbolyai u., Budapest XI., HU: Lajos Szabc, 38/b Visegradi u., Budapest XIII, HU: Gyoergy Kalaus, 101 Vecsey u., Buda= pest IV, HU: Egon Karpatl, 35 Krisztina krt., Budapest XI, HU: Laszlo Szporny, 2 Szabolcska M. u., Budapest XI, HU.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend schønning._ (54) Analogif remgangs måde til fremstilling af oktahydroindolo(2,3-a)kino= liziner eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oktahydroindolo[2,3-a]-kinoliziner eller syreadditionssalte deraf. Disse oktahydroindolo [2 , 3-a]kinoliziner indeholder i 1-stillingen en cyanætyl-gruppe eller en alkoxykarbonylætylgruppe, eller to cyanætyl-grupper eller to alkoxykarbonylætylgrupper, og de har den almene formel la og Ib 2 142851 ΓηΟ ΠγΡ L I] JL Η ' /V /Ν eller ΤΓ ^ Η Η

a-ch?-ch a-ch2-ch2X

2 2 i CH0 Η ι 2 CH„ I 2

A

la lb hvori A betegner en cyangruppe eller en gruppe med den almene formel COOR hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer.

Som alkylgruppe R kommer både lige og grenede alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer på tale, således fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl og isohexyl.

Sådanne forbindelser med den almene formel la foretrækkes, hvor A er en cyangruppe, metoxykarbonylgruppe eller ætoxykarbonyl-gruppe. Desuden foretrækkes sådanne forbindelser med den almene formel Ib, hvor A er en metoxykarbonylgruppe. Hertil kommer fysiologisk acceptable syreadditionssalte af begge disse slags forbindelser.

Forbindelser med de almene formler la og Ib er, som det fremgår af deres struktur, chirale molekyler. Deres racemater kan på i og for sig kendt måde opdeles i de optiske antipoder. Opfindelsen omfatter både fremstilling af racematerne og fremstilling af enkelte optisk aktive forbindelser med de almene formler la og Ib.

Forbindelserne med de almene formler la og Ib, hvor betydningen af A er som anført ovenfor, samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte har karudvidende virkning. Disse forbindelser kan derfor bruges til fremstilling af lægemiddelpræparater der som virksom bestanddel indeholder en sådan forbindelse eller syreadditionssalte deraf.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremkommer der som mellemprodukter hexahydroindolo[2,3-a]kinoliziner med de nedenfor viste almene formler Ila og Ilb, hvor A har den ovenfor angivne 3 142851 betydning.

γύ~0® OwO>

Ay A-CH -CA

a-ch2-ch2 ?H2 H CH2

A

Ha lib

En del af disse forbindelser, der i og for sig ikke har nogen farmakologisk virkning, kendes allerede fra US patentskrift nr. 3.536.721.

I de der beskrevne forbindelser betegner A en cyangruppe. Ved den kendte fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser må de renses kromatografisk; udbytterne ligger under 30%. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse vindes disse hexahydro-mellemprodukter, der indeholder en eller to cyangrupper, i- op mod et normalt udbytte på 86%. De mellemprodukter med de almene formler Ila og Ilb, hvor A betegner COOR hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, er hidtil ukendte forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med de almene formler la og Ib eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte.

Den som udgangsmateriale nødvendige forbindelse med formel III kan fremstilles på den i J. Heterocyclic Chemistry 3, 101, 1966 beskrevne måde.

Omsætningen af forbindelsen med formel III med en forbindelse med den almene formel IV gennemføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, fx i en halogeneret kulbrinte såsom di-klormetan.

Ved udgangsforbindelser hvor A er en gruppe med den almene formel COOR anvender man hensigtsmæssigt en opløsningsmiddelblanding som foruden det nævnte inerte opløsningsmiddel også indeholder en 142851 4 til gruppen R svarende alkohol med den almene formel R-OH. Reaktionstemperaturen er med hensyn til reaktionens forløb ikke kritisk, men der arbejdes dog hensigtsmæssigt under milde betingelser, ved stuetemperatur. Reaktionstiden ligger mellem 1/2 dag og 3 dage, men påvirker ligeledes ikke reaktionen som sådan og afhænger af reaktionstemperaturen. Eventuelt kan der arbejdes under en inert gasatmosfære, fx under nitrogen eller argon.

Reaktionsblandingen oparbejdes på i og for sig kendt måde, fx således at man afdamper opløsningsmidlet eller opløsningsmiddelblandingen og fra remanensen fjerner den eventuelt i overskud foreliggende forbindelse med den almene formel IV ved behandling med et passende opløsningsmiddel, fx petroleumsæter. De vundne forbindelser med de almene formler Ila og/eller Ilb, der hyppigst forefindes i krystallinsk tilstand, omsættes eventuelt til dannelse af syreadditionssalte. Det kan fx ske ved at man opløser basen i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en alifatisk alkohol, og tilsætter den ønskede syre, fortrinsvis en uorganisk syre såsom et halogenhydrid eller en perhalogensyre.

Reduktionen af forbindelserne med de almene formler Ila og/ eller Ilb eller reduktionen af syreadditionssaltene af disse forbindelser kan udføres ved hjælp af katalytisk aktiveret hydrogen eller med kemiske reduktionsmidler. I begge tilfælde - dvs. ved reduktion af den frie base såvel som ved reduktion af syreadditionssaltene - kan både de mono- og de disubstituerede forbindelser hver for sig såvel som blandinger af mono- og disubstituerede forbindelser reduceres.

Reduktionsmidlet og de betingelser hvorunder reduktionen gennemføres vælges på en sådan måde at mætningen af indolokinolizin-ringen sker uden reduktion af den eventuelt tilstedeværende cyangruppe .

I det tilfælde at reduktionen gennemføres med kemiske midler, anvender man som reduktionsmiddel hensigtsmæssigt et komplekst metalhydrid, fortrinsvis et borhydrid, fx litiumborhydrid, kalium-borhydrid eller natriumborhydrid.

Reduktionerne med borhydrider udføres i et i forhold til reaktionen inert opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel. Fortrinsvis anvender man alifatiske alkoholer såsom metanol eller vandige alkdioler såsom vandig metanol.

142851 5

Borhydridet sættes til reaktions bl andingen i overskud, hensigtsmæssigt i en 1,5-7 gange så stor molær mængde. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er ikke af afgørende betydning for reaktionens forløb; de afhænger i første række af de pågældende udgangsstoffers reaktionsdygtighed. I almindelighed arbejder man ved temperaturer omkring 0°C, og efter sammenbringningen af reaktanterne omrører man blandingen i en periode på fra 15 minutter til ca. 3 timer.

Hvis reduktionen foretages med katalytisk aktiveret hydrogen anvender man som hydreringskatalysator mest hensigtsmæssigt metaller såsom palladium, platin, nikkel, jern, kobber, kobolt, krom, zink, molybdæn, wolfram eller oxider eller sulfider deraf. Den katalytiske reduktion kan også udføres i nærværelse af katalysatorer, der i forvejen er afsat på overfladen af en passende bærer; på denne måde behøves der til den ønskede reduktion en væsentligt mindre mængde af de dyre ædle metaller end ellers. Som egnede bærere kan nævnes kul, først og fremmest aktive kul, desuden sili-ciumdioxyd, aluminiumoxyd og sulfater og karbonater af jordalkali-metallerne.

Til reduktion med katalytisk aktiveret hydrogen anvendes som katalysator fortrinsvis palladium, hensigtsmæssigt palladium på aktive kul, eller Raney-Nlckel; men valget af katalysatoren afhænger dog stedse af egenskaberne hos det til hydrogenering værende stof og af reaktionsbetingelserne.

Den katalytiske hydrogenering gennemføres hensigtsmæssigt i et i forhold til reaktionen inert opløsningmiddel, fx i en alkohol, halogeneret kulbrinte, ætylacetat, iseddikesyre eller en blanding af to eller flere sådanne opløsningsmidler. Foretrukne opløsningsmidler til denne reaktion er alifatiske alkoholer, fx metanol eller ætanol, og halogenerede kulbrinter såsom diklormetan, diklorætan eller blandinger deraf. For det tilfælde at der som katalysator anvendes platin arbejder man fortrinsvis i et neutralt eller bedre surt medium. Ved anvendelse af Raney-nikkel som katalysator er det hensigtsmæssigt at arbejde i neutralt eller alkalisk medium.

Temperaturen ved den katalytiske hydrogenering såvel som trykket og reaktionstiden dertil afhænger af de anvendte udgangsmaterialer og varierer inden for vide grænser, men fortrinsvis 6 142851 arbejdes der dog ved stuetemperatur og atmosfæretryk indtil der ikke længere sker hydrogenoptagelse. Dette kan vare fra 10 minutter til cirka 5 timer.

Reaktionsblandingen oparbejdes på i og for sig kendt måde, fx ved at man efter afslutning af hydrogenoptagelsen filtrerer reaktionsblandingen og inddamper filtratet til tørhed.

Ved en foretrukken udførelsesform for reduktionen med katalytisk aktiveret hydrogen forhydreres først en med vand og det ved hydreringen anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis metanol, udvasket katalysator, hvorefter opløsningen af forbindelsen med den almene formel Ila og/eller Ilb eller opløsningen af syreadditionssalte deraf i nævnte opløsningsmiddel tilsættes, hvorpå der hydrogeneres fortrinsvis ved stuetemperatur og atmosfæretryk indtil hydrogenoptagelsen ophører.

Hvis der ved reduktionen vindes en blanding af forbindelser med de almene formler la og Ib, kan denne blanding på i og for sig kendt måde opdeles i de enkelte komponenter. Dette kan fx ske ved præparativ lagkromatografi, da Rf-værdien for den disubstituerede forbindelse, dvs. en forbindelse med formel Ib, er større end R^-værdien for den tilsvarende monosubstituerede forbindelse.

Som adsorptionsmiddel anvendes hensigtsmæssigt Merck-silikagel PF254-366' som eluerin9smiddel ^an forskellige opløsningsmiddel-kombinationer komme på tale, fx benzen/metanol, fortrinsvis i forholdet 14:2 (H. Halpaap: Chemie-Ing.-Techn. 35, 488, 1963).

Ved strukturundersøgelser over forbindelser med de almene formler la og Ib tillader Bohlmann-båndene i IR-spektret den slutning at hydrogenatomet i 12β-stillingen og hydrogenatomet henholdsvis gruppen A-CH2-CH2~ i 1-stillingen står i β-stilling i forhold til hinanden, dvs. at forbindelserne med de almene formler la og Ib udviser trans-konfiguration.

De forbindelser med de almene formler la og Ib, hvor A er en gruppe COOR hvor R = C^_g alkylgruppe, kan på i og for sig kendt måde underkastes omestringsreaktioner; således kan der af en fremstillet ester om ønsket fremstilles en vilkårlig anden ester ved at man koger esteren med den almene formel la eller Ib i den alkohol, der svarer til den ønskede estergruppe, sammen med et al-kalimetalalhoholat af samme alkohol, fortrinsvis natriumalkoholatet deraf, og under kogningen kontinuerligt afdestillerer den ved om- 142851 7 estringen opstående alkohol, der har lavere kogepunkt end den til den nye estergruppe svarende alkohol, fra reaktionsblandingen.

Forbindelser med de almene formler la eller Ib, hvor A er en cyangruppe, kan på i og for sig kendt måde omdannes til estere hvor A står for en gruppe COOR hvor R = C^g-alkylgruppe. Dette kan fx ske ved at man koger den eller de forbindelser, der som substituent eller substituenter A indeholder en cyangruppe, i en fortyndet mineralsyre, fx saltsyre eller svovlsyre, eller i en fortyndet uorganisk base, fx natrium- eller kaliumhydroxyd, og derefter forestrer den dannede karboxylsyre på i og for sig kendt måde. Til dette formål kan man fx koge den vundne karboxylsyre med den til den ønskede estergruppe svarende alkohol. En anden mulighed består i at man af karboxylsyrerne fremstiller sølvsaltet og derefter omsætter dette med et til den ønskede gruppe R svarende alkylhalogenid, fortrinsvis alkyljodidet. Endelig kan man gå frem på den måde at man af karboxylsyren danner et reaktionsdygtigt derivat, fx karboxylsyrehalogenidet eller karboxyl-syreanhydridet, og derefter omsætter dette med den til den ønskede gruppe R svarende alkohol R-OH. Det er ydermere muligt at omsætte de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vundne cyanforbindelser med overskud af den til den ønskede gruppe R svarende alkohol og saltsyre og derefter vinde den ønskede ester over den som mellemprodukt dannede iminoæter.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med de almene formler la og Ib kan eventuelt renses yderligere, fx ved omkrystallisation. Til denne behandling egner sig sådanne opløsningsmidler som fx alifatiske alkoholer såsom metanol og ætanol, eller alifatiske ætere, som fx diætylæter.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan også renses ved præparativ lagkromatografi. Som adsorptionsmiddel anvendes hensigtsmæssigt silikagel af mærket Merck PF254-366' som flYdeiniddel kommer forskellige opløsningsmiddel landinger på tale, fx benzen/metanol, fortrinsvis i forholdet 14:2 eller 14:3, og som elueringsmiddel fortrinsvis alifatiske ætere, fx diætylæter, eller alifatiske ketoner, som fx acetone i betragtning.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med de almene formler la eller Ib kan om ønsket omsættes med syre til fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.

142851 8

Egnede syrer er fx uorganiske syrer såsom hydrogenklorid eller hydrogenbromid, svovlsyre eller fosforsyre, og desuden organiske karboxylsyrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, glykolsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, ascorbin-syre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, mælkesyre, benzoesyre, kanelsyre, eller alkylsulfonsyrer såsom metansulfonsyre, og desuden cyklohexyIsulfonsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, N-acetyl-asparaginsyre, eller N-acetylglutaminsyre.

Saltdannelsen gennemføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, hensigtsmæssigt i en alifatisk alkohol såsom metanol,ved at man opløser basen med den almene formel la og/eller Ib i det ønskede opløsningsmiddel og derefter omsætter den så længe med den ønskede syre, at blandingens pH-værdi bliver svagt sur (ca. 6). Det dannede syreadditionssalt kan isoleres ved udfældning med et ublandbart organisk opløsningsmiddel som fx. diætylæter.

Hvis forbindelserne med de almene formler la eller Ib ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vindes i form af syreadditionssalte, kan man af disse om ønsket frisætte de frie forbindelser med de almene fonnier la og/eller Ib på i og for sig kendt måde ved omsætning med en base i et passende opløsningsmiddel. Herved kan man i enkeltheder fx gå således frem at syreadditionssaltet opløses i et passende opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, fx en blanding af acetone og vand, hvorefter der til opløsningen sættes den beregnede mængde base, fx koncentreret ammoniakvand.

Forbindelser med de almene formler la og Ib vindes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med højt udbytte og i godt identificerbar form. Resultaterne af elementæranalysen viser god overensstemmelse med de beregnede værdier. Båndene for de karakteristiske grupper i IR-spektret, værdierne for signalerne af den magnetiske kærneresonans og data for massespektret beviser entydigt at der er tale om de strukturer der gengiver de almene formler la og Ib.

Ved farmakologiske undersøgelser har det vist sig at forbindelser med de almene formler la og Ib har væsentlig karudvidende virkning. Denne virkning viser sig frem for alt ved kraftig stigning af blodgennemløbet i hjerne og lemmer.

142851 9

Det skal bemærkes at der fra DK fremlæggelsesskrift nr. 139.431 kendes nærbeslægtede forbindelser med formlen χχ.- uu

' XX

NC-CH2CH2^ ^ hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, og fra DK fremlæggelsesskrift nr. 139,432 andre nærbeslægtede forbindelser med formlen

X_XX

CjZkX

H

nh2-ch2ch2ch2'

R

hvor R ligeledes er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer. Begge de to typer forbindelser har karudvidende virkning.

Der er foretaget undersøgelser over den karudvidende ’ virkning af nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel la eller Ib (stofferne A, B, C og D) i sammenligning med dels apovin-caminsyreætylester som referenceforbindelse, dels med repræsentanter for forbindelserne med de almene formler V og VI.

Undersøgelserne foretoges på hunde der var narkotiserede med kloralose-uretan. Blodgennemstrømningen gennem leddene måltes på arteria femoralis, mens man til blodgennemstrømningen igennem hjernen optog data ved måling af blodstrømningen i arteria carotis interna og arteria vertebralis. Åremodstanden i kredsløbet beregnedes udfra de tilsvarende værdier for blodtryk og blodstrømning.

Stofferne blev indgivet i en dosis på 1 mg/kg intravenøst. Forandringerne opstilledes procentuelt. De som gennemsnit for seks dyr opnåede værdier er sammenstillet i nedenstående tabel sammen med data der opnåedes ved anvendelse af den med held i farmakologien anvendte apovinkaminsyreætylester.

142851 10

Stof Blod- Puls Blodstrøm- Åremod- Blodstrøm- Åremodtryk ning________stand____ning________stand___ i hjernen i leddene A -8 +12 Q -3 +148 -65 B -52 -5 +2 -7 +140 -65 C -25 +35 +78 -54 +93 -61 D -18 +27 +41 -43 +120 -54

Reference -28 +14 +16 -20 +58 -35

Formel R

V C0Hc -43,5 +43,5 +56,2 -44,4 +53,8 -38,4

L D

V n-C4H9 -11,1 +33,1 +44,9 -30,2 +76,8 -49,5 VI C-H,- -22.6 +6,3 +1 -5,3 +301,5 -60,30 2. o A: 1-(2'-metoxykarbonylæty1)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]kinolizin B: 1,1-di-(2'-metoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolozin C: 1-(2,-ætoxykarbonylætyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]kinolizin B: 1-(2'-cyanætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin

Af tabellen fremgår det at navnlig forbindelserne A og B bevirker stigning af blodgennemstrømningen i leddene og i den henseende har ca. 2 1/2 gang så kraftig virkning som referenceforbindelsen. Virkningen med hensyn til øgning af blodgennemstrømningen gennem hjernen af forbindelserne C og D er henholdsvis 2,5 og 5 gange så høj som tilsvarende virkning af referenceforbindelsen.

Tabellen viser desuden at den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse C har væsentlig stærkere cerebral vasodilaterende virkning (78% stigning i den cerebrale blodstrøm) end de to afprøvede forbindelser med formel V

142851 11 (henholdsvis 56 og 45% stigning i den cerebrale blodstrøm) , mens den afprøvede forbindelse med formel VI slet ikke har cerebral vasodilaterende virkning (1% stigning af blodstrømmen gennem hjernen).

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse D giver 41% stigning i den cerebrale blodstrøm, altså af samme eller omtrent samme størrelsesorden som de to afprøvede forbindelser med formel V.

Alle de afprøvede, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser giver væsentlig større forøgelse af blodstrømmen til lemmerne (forøgelser på 93 til 148%) end de afprøvede forbindelser med formel V (henholdsvis 54 og 77% stigning) ; de var dog i denne henseende af mindre effekt end den afprøvede forbindelse med formel VI, men den havde som nævnt ingen cerebral vasodilatorisk virkning.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse har en meget gunstig systematisk kardiovaskulær virkning i sammenligning med den afprøvede forbindelse med formel VI, hvis virkning den ellers ligger nærmest, nemlig med et blodtrykfald på kun 8%, sammenlignet med det af nævnte forbindelse VI fremkaldte blodtrykfald på 23%; den blodtryksænkende virkning under den vasodilaterende behandling er en uønsket bivirkning fordi blodtilførslen kan aftage i nogle organer som følge af nedgangen i perfusionstrykket

Sammenfattende har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser således gunstige egenskaber i sammenligning med de afprøvede kendte, nærbeslægtede forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler.

Eksempel 1 a) 1-(2'-Metoxykarbonylætyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo [2,3-a]kinolizinium-perklorat og 1,1-di-(2'-metoxykarbonylætyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo[2,3-a]-kinolizinium-perklorat (blanding) 2,24 g (10,0 mMol) 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinol-izin opløses i 100 ml diklormetan og til opløsningen sættes der 12 142851 0,2 ml metanol og 2,10 g (24,4 mMol) acrylsyremetylester. Reaktionsblandingen henstår i 2 dage ved stuetemperatur. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen rives med petroleumsæter for at fjerne overskydende acrylsyremetylester. Den faste remanens opløses i 15 ml metanol, opløsningen syrnes med 70%'s perklor-syre til pH 6 og det udskilte salt frafiltreres og vaskes med æter. Der vindes 4,0 g af blandingen af de ovennævnte hexahydroforbindel-ser. Produktet smelter ved 135-160°C.

IR-spektrum (i KBr); 3200 (indol-NH), 1735, 1718 (CC^CH^, 1630 og 1550 cm-1 (C=N).

b) 1-(21-Metoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]kinolizin og 1,1-di-(21-metoxykarbonylætyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktohydroindolo[2,3-a]kinolizin 4,0 g af den i henhold til afsnit a) fremstillede blanding hydrogeneres i 100 ml metanol i nærværelse af 2,0 g palladium/aktiv kul. Efter afslutning af hydrogenoptagelsen frafiltreres katalysatoren, filtratet inddampes til tørhed og inddampningsremanensen opløses i vandig metanol. Opløsningen gøres alkalisk med 5%*s vandig natriumkarbonatopløsning og ekstraheres med diklormetan. Ekstrakterne forenes, tørres og filtreres og filtratet inddampes til tørhed.

Den vundne blanding renses ved præparativ lagkromatografi (på Kieselgel Merck ^254-366' flydemiddel benzen/metanol 14:2; elue-ring med acetone; R^-værdien af det disubstituerede produkt er større end R^-værdien af det monosubstituerede produkt).

Der vindes 1,6 g (40%) 1,1-di-(21-metoxykarbonylætyl)-1,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin som smelter ved 226°C efter omkrystallisation fra metanol.

IR-spektrum (KBr): 3300 (NH), 2790, 2740 (Bohlman-bånd), 1732, 1720 (C02CH3).

Massespektrum m/e (%): 398(16,M), 397(11), 383(1), 339(2), 325(100), 311(4), 237(15), 197(50), 185(35), 170(50), 169(75). Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^): 5=9,00 (lH-s, indol-NH), 730 (4H-m, aromatiske protoner), 3,80 (3H-s, CC^CH^), 3,56 (3H-s, C02CH3).

Desuden vindes 0,8 g (25%) l-(2-metoxykarbonylætyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3,-a]kinolizin, hvis hydro-klorid smelter ved 245°C under sønderdeling.

142851 13 IR-spektrum (i KBr) : 2780 (Bohlmand-bånd), 1725 cm ^((302(3^). Massespektrum m/e (%): 312 (90,M), 311(100)/ 297(3), 281(10), 253(2), 239(70), 225(10), 197(40), 170(22), 169(23).

Eksempel 2 a) 1-(21-Ætoxykarbonylætyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-lndolo [2,3-a3kinolizinium-perklorat 10,1 g (45 mMol) 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin opløses i 230 ml diklormetan og til opløsningen sættes 4,5 ml ætanol og 5,1 g (mMol) akrylsyreætylester. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 2 dage. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum, remanensen opløses i 70 ml ætanol og opløsningens pH-værdi reguleres til 6 med 70%'s perklorsyre. Den udfældede hexahydroforbindelse frafiltreres og vaskes først med ætanol og derefter med æter. Der vindes 12,5 g (65%) 1-(2'-ætoxykarbonylætyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorat som smelter ved 166°C. IR-spektrum (i KBr): 3240 (indol-NH), 1725 (C02C2Hg), 1630, 1550 cm 1 (C=N) .

b) 1-(21-Ætoxykarbonylæty1)-1,2,3,4,6,7,12,12-oktahydroindolo [2,3-a3kinolizin-hydroklorid 6,0 g (14 mMol) af den ifølge afsnit a) fremstillede forbindelse opløses i en blanding af 90 ml ætanol og 30 ml diklormetan og hydrogeneres i nærværelse af 10 g palladium/aktiv kul. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen (ca. 1 time) frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes i vakuum. Til remanensen sættes der 50 ml vand og blandingen gøres alkalisk med 5%'s vandig natriumkarbonatopløsning, hvorpå den ekstraheres med diklormetan og ekstrakten tørres over magniumsulfat og derpå inddampes. Den vundne olie opløses i 20 ml ætanol, opløsningen syrnes med saltsur ætanol til pH 6 og den udskilte forbindelse frafiltreres og vaskes først med en smule alkohol og derefter med æter. Der vindes 3,4 g (68%) hydroklorid som efter afkrystallisation fra ætanol smelter ved 244°C.

14 142851 IR-spektrum (i KBr): 3145 (indol-NH), 2790, 2730 (Bohlman-bånd), 1724 cm-1 (C/2C2H5).

Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^): 6=8,80 (ΙΗ-s, indol-NH), 7,30 (4H-m, aromatiske protoner), 4,18 (2H-q, CO^CH^CH.,), 1,25 (3H-t, C02CH2CH3).

Massespektrum m/e (%): 326(85,M), 325(95), 296(17), 281(18), 253(3), 239 (100), 225(14), 197(40), 185(13), 170(35).

169(35) .

Eksempel 3 a) 1-(21-Ætoxykarbonylatyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo [2,3-a]kinolizin 2,2 g (10 mMol) 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinolizin opløses i 100 ml diklormetan og til opløsningen sættes der 0,5 ml ætanol og 2,3 g (25 mMol) akrylsyreætylester. Reaktionsblandingen henstår i 2 dage under argonatmosfære ved stuetemperatur. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen rives med 3x3 ml petroleumsæter. Efter dekantering tørres produktet. Der vindes 2,75 g (86 %) 1-(2'-ætoxykarbonylætyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo [2,3-a]kinolizin som smelter ved 72-74°C.

b) 1-(21-ÆtoxykarbonyIstyl)-1,2,3,4,6,7,12-12b-oktahydroindolo [2,3-a]kinolizin-hydroklorid 2,5 g (7,7 mMol) af den ifølge afsnit a) fremstillede forbindelse opløses i 150 ml ætanol og hydrogeneres i nærværelse af 2 g palladium/aktiv kul. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen, ca. 30 minutter, frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes i vakuum. Inddampningsremanensen opløses i 10 ml ætanol og opløsningens pH-værdi indstilles på 5 ved tilsætning af saltsur metanol. De udfældede bundfald frafiltreres og vaskes først med ætanol og derefter med æter. Efter tørring vindes 1,2 g (50%) af ovennævnte hydroklorid. Produktets fysiske konstanter stemmer fuldstændigt med konstanterne af produktet ifølge eksempel 2b) .

U2851 15

Eksempel 4 1— (21 -Ætoxykarbony lætyl )-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydrolndolo [2,3-a]klnollzln-hydroklorld 0,35 g (1 mMol) 1-(2'-metoxykarbonylætyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin-hydroklorid fordeles mellem 10 ml diklormetan og 3 ml 5%'s vandig natriumkarbonatopløsning. Den vandige fase ekstraheres med 2x3 ml diklormetan. Den organiske fase tørres over magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes. Den som inddampningsremanens vundne olie opløses i 15 ml ætanol og til opløsningen sættes der 50 mg natriumætylat. Blandingen koges i 2 timer og afkøles derefter og det resterende natriumætylat sønderdeles med iseddikesyre. Opløsningen inddampes i vakuum til tørhed.

Til inddampningsremanensen sættes der 10 ml 5%'s vandig natriumkarbonatopløsning og blandingen ekstraheres med 20 ml diklormetan. Den organiske fase filtreres, filtratet tørres over magniumsulfat og inddampes derefter i vakuum til tørhed. Som inddampningsremanens vindes der 0,30 g af en olie. Denne opløses i 2 ml ætanol, opløsningens pH-værdi indstilles på 6 med saltsur ætanol og det udfældede salt frafiltreres og vaskes først med ætanol og derefter med æter. Efter tørring vindes 0,25 g (78%) af ovennævnte hydroklorid som smelter ved 244°C.

Eksempel 5 a) 1-(21-Cyanætyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-IH-indolo[2,3-a] kinolizinium-perklorat 2,24 g (10 mMol) 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]kinoli-zin opløses i 100 ml diklormetan og til opløsningen sættes der 1,25 g (23 mMol) akrylnitril. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 2 dage. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum, remanensen opløses i 20 ml metanol og opløsningens pH-værdi indstilles på 6 ved hjælp af 70%'s perklorsyre. Krystallerne frafiltreres og vaskes med æter. Der vindes 3,2 g (86 %) af det i overskriften angivne perklorat, det smelter ved 210°C ved sønderdeling.

IR-spektrum (i KBr): 3280 (indol-NH), 2280 (CN), 1625, 1550 cm-1 (C=N).

142851 16 b) 1-(21-Cyanætyl)-1,2,3,4,6/7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]ki no lizin-hydroklorid 2,50 g (6,6 mMol) af den ifølge afsnit a) fremstillede forbindelse hydrogeneres i 120 ml metanol i nærværelse af 2,0 g palla-dium/aktiv kul. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen (cirka 25 minutter) frafiltreres katalysatoren og filtratet inddampes i vakuum. Til remanensen sættes der 30 ml vand. Blandingen gøres alkalisk med vandig natriumkarbonatopløsning og ekstraheres derefter med diklormetan. De forenede diklormetanfaser tørres, filtreres og befries i vakuum ved destillation for opløsningsmiddel.

Den vundne olie opløses i 10 ml ætanol og opløsningen syrnes med saltsur metanol til pH 6. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med æter og tørredes derefter. Der vindes 1,5 g (72%) af det i overskriften angivne hytdroklorid. Saltet smelter under sønderdeling ved 178°C.

IR-spektrum (i KBr): 1610 (aromatisk svingning), 2235 (CN). Massespektrum m/e (%): 279(45,M), 272(38), 239(100), 197(14), 170(11), 169(13).

Claims (1)

17 14235 1 Analogifremgangsmåde til fremstilling af oktahydro-indolo[2,3-a]kinoliziner med de almene formler la og/eller Ib (XQ, CcQs “ H /v/ a-ch2-ch2 a-ch2-ch2 I H YH2 CH0 I 1 la Ib A hvor A betegner en cyangruppe eller en gruppe med den almene formel -COOR, hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man omsætter forbindelsen med formel III ΓπΠ med en forbindelse med den almene formel IV ch2 = CH - a IV hvor A har den ovenfor angivne betydning, og derefter, eventuelt efter omdannelse til et syreadditionssalt, reducerer den eller de vundne forbindelser med den eller de almene formler Ila og/eller Ilb