DK141532B - Fremgangsmaade til fremstilling af 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK141532B DK141532B DK140576AA DK140576A DK141532B DK 141532 B DK141532 B DK 141532B DK 140576A A DK140576A A DK 140576AA DK 140576 A DK140576 A DK 140576A DK 141532 B DK141532 B DK 141532B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- groups
- group
- hydroxy
- acid
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 nitrile oxy groups Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- OCUJESBDSGDRCH-GLDPDKNWSA-N 1-[(8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 OCUJESBDSGDRCH-GLDPDKNWSA-N 0.000 claims 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UOAJUPONZOXFNX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl acetate Chemical compound CC(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UOAJUPONZOXFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGKSIJYOHEDEV-TXTPUJOMSA-N (8'r,9's,10'r,13's,14's)-10',13'-dimethylspiro[1,3-dioxolane-2,3'-2,4,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-17'-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC3)C)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C=C2CC13OCCO1 USGKSIJYOHEDEV-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- WJYGBTBQRPGPTC-GLRFCKCYSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 WJYGBTBQRPGPTC-GLRFCKCYSA-N 0.000 description 1
- SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethene Chemical group COC=COC SJQBHNHASPQACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGOYBJJLVSJIC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCl MAGOYBJJLVSJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
(¾) (11) FREMLÆGeELSESSKRIFT 1 41532 DANMARK (δυ ,nt 0, 3 c 07 J 13/00 t(21) Ansøgning nr. 1405/76 (22) IndtevsrWden 29· mar. 19^6 (23) Løbedsg 29- mST. T97^
(44) Ansøgningen fremlagt og . > , _.«A
fremlseggeisesekrtftet offentliggjort den 14. &ΡΓ · I 'JCM
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet togasnt fra dm
9. maj 1975* 2521231» M
- j - (71) SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT» Berlin und Bergfcamen, Muellerstrasse 1?Q-T78, 1 Berlin 65, BE.
(72) Opfinder: Robert Nlckolson, Marienfelder Allee 43/45, 1 Berlin 48» BE.
(74) Fuldmogtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude. _' (54) Fremgangsmåde til fremstilling af 21 -hydroxy-16-pregnen-20-onderiva· ter.
Opfindelsen angår én særlig fremgangsmåde til fremstilling af 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater med den almene formel I
CH,0R2 1 i n C=0 1 ^^ 2 hvor R er en methylgruppe eller en ethylgruppe, R er et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroxygruppe substitueret lavere alkyl-gruppe eller en lavere alkanoylgruppe, og St betegner resten af ABC-ringen af en 19-norpregnan, der er mættet eller indeholder 1-4 strukturelt mulige dobbeltbindinger og om ønsket er substitueret i 6- 2 141532 og/eller 10-stillingen med methylgrupper og/eller i 3- og/eller 11-stillingen med hydroxygrupper, lavere alkoxygrupper, lavere acyloxy-grupper, nitriloxygrupper, oxogrupper, lavere alkylendioxygrupper, lavere alkylidendioxygrupper eller phenylendioxygrupper.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen får man ud fra let tilgængelige 17-ketosteroider i en 2-trinssyntese i meget gode udbytter de ønskede 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater med den almene formel I.
Fra tysk patentskrift nr. 2154382 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af analoge forbindelser, hvor man går ud fra teknisk meget vanskeligt tilgængelige 17a-dihalogenacetyl-170-acyloxysteroider. Disse bliver i et teknisk vanskeligt gennemførligt reaktionstrin dehalogeneret partielt, og derpå bliver i et yderligere reaktionstrin under afspalt-ning af den 173-konfigurerede acyloxygruppe og halogenatomet Δ"-dobbeltbindingen indført.
I tysk patentskrift nr. 2256866 beskrives en fremgangsmåde, hvor 17-ketosteroidet omsættes med en a-lithiummonoalkylvinylether. Den således opnåede 17-hydroxy-20-methylenolether kan overføres i 17-hydroxy-20-keto-21-sulfonen, hvoraf sulfongruppen fjernes ved behandling med alu-miniumamalgam. Ifølge den i det tyske patentskrift nr. 2256866 beskrevne fremgangsmåde kan der altså kun indføres én 17-hydroxyprogresteron-sidekæde,og de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater kan kun fremstilles med stort teknisk besvær.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man kondenserer et 17-ketosteroid med den almene formel II
r1 h (ii) —
hvori R1 har ovennævnte betydning, og St' betegner resten af ABC-rin-gen af en 19-norpregnan, som er mættet eller indeholder 1-4 strukturelt mulige dobbeltbindinger og om ønsket er substitueret i 6-og/eller 10-stillingen med methylgrupper og/eller i 3- og/eller 11-stillingen med hydroxygrupper, lavere alkoxygrupper, lavere acyloxygrupper, nitril= oxy grupper, lavere-trialkylsilyloxygrupper, tetrahydropyranyloxygrupper, lavere alkyJ.endioxygrupper, lavere alkylidendioxygrupper eller phenylenxioxygrupper, med en lithiumforbindelse med den almene formel III
3 141532 Η--- ι---OR3 LT^^OR4 ^111^
hvori R^ og R4 hver betegner en lavere alkylgruppe eller sammen betegner en lavere alkylen- eller alkylidengruppe til forbindelser med den almene formel IV
OR4 OR3 iT 1 1
R ..-C “CH
,w’ st> i>—1 hvori St’, R1, R^ og R4 har ovennævnte betydning, og i vilkårlig rækkefølge hydrolytisk afspalter enolethergrupper R^ og/eller R4, eliminerer 17β-hydroxygruppen, fortrinsvis efter acylering,under dannelse af A3^-dobbeltbindingen og om ønsket afspalter tilstedeværende beskyttelsesgrupper.
Med en eventuelt i 3- og/eller 11-stillingen I resten St’ tilstedeværende alkoxygruppe skal fortrinsvis forstås en gruppe, som har 1-6 carbonatomer i alkoxygruppens alkylrest. Bgnede alkoxygrupper er f.ekfl. methoxygruppen, ethoxygruppen,propyloxygruppen, isopropyloxygruppen, butyloxygruppen, isobutyloxygruppen og den tertiære butyloxy gruppe.
Med en eventuelt i 3- og/eller 11-stillingen i resten St’ tilstedeværende acyloxygruppe skal fortrinsvis forstås en gruppe med 1-6 car benatomer i acylresten. Egnede acyloxygrupper er f.eks. formyloxygruppen, acetoxygruppen, propionyloxygruppen, butyryloxygruppen, trimethylacet*3 oxygruppen, den tertiære butylacetoxygruppe, pentanoy1oxygruppen og hexanoyloxygruppen.
Med en i resten St’ substitueret lavere-tri-alkylsilyloxygruppe skal fortrinsvis forstås en gruppe, som til enhver tid har tre ens alkylgrupper med 1-4 carbonatomer. Trimethylsilyloxygruppen foretrækkes specielt.
Med en eventuelt i 3- eller 11-stillingen tilstedeværende lavere alky= lendioxygruppe eller alkylidendioxygruppe skal fortrinsvis forstås en gruppe med 2-6 carbonatomer i alkylenresten. Egnede rester er f.eks. ethylendioxyresten, 1,3-propylendioxyresteil, 2-methyl-1,3-propylen= dioxyresten og 2,2-dimethylpropylidendioxyresten.
4 141532 Såfremt resten St' i 3-stillingen indeholder en fortrinsvis β-stillet fri hydroxygruppeV kan den i givet fald desuden have yderligere dobbeltbindinger i 5(6)- eller 5(10)- og/eller 9(11)-stillingen.
Såfremt resten St' i 3-stillingen har en af de ovennævnte forestrede eller forethrede hydroxygrupper, kan den desuden have yderligere dobbeltbindinger i 1,3,5(10)- og/eller 9(11)-stillingen eller i 2,5(10)-og/eller 9(11)-stillingen eller i 3- og/eller 5- og/eller 9(11)-stillingen.
Såfremt St'-resten i 3-stillingen har en af de ovennævnte ketalisere-de oxogrupper, kan den desuden have yderligere dobbeltbindinger i 5(6)— eller 5(10)- og/eller 9(11)-stillingen.
Når der fra 10-stillingen i resten St' ikke udgår nogen dobbeltbinding, har denne rest i ΙΟβ-stillingen et hydrogenatom eller en methylgruppe.
Med en alkanoylgruppe R skal fortrinsvis forstås en alkanoylgruppe med 1-6 carbonatomer (som f.eks. formylgruppen, acetylgruppen, pro= pionylgruppen eller butyrylgruppen).
Resterne R^ og R^ betegner hver en lavere alkyigruppe, som fortrinsvis indeholder 1-4 carbonatomer (som f.eks. methylgruppen,ethylgruppen, propylgruppen eller butylgruppen) eller R^ og R^ betegner sammen en alkylen- eller alkylidengruppe, fortrinsvis med 1-6 carbonatomer. Egnede alkylen- eller alkylidenrester er f.eks. methylenresten, ethylen-resten, ethylidenresten, 1,3-propylenresten, 1,1-propylidenresten, 2,2-propylidenresten, 1,1-butylidenresten, 2,2-butylidenresten, 2-methyl-1,3-propylidenresten og 2,2-dimethylpropylidenresten.
Med en eventuelt med en hydroxygruppe substitueret lavere alkyigruppe R skal forstås en gruppe, som er identisk med den lavere alkylrest R , eller som bliver dannet af en alkylenrest R3 og R4 ved hydrolyse 4 af -OR -bindingen.
5 141532
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er teknisk set væsentligt enklere at gennemføre end de kendte metoder til fremstilling af 21-hydroxy- l6-pregnen-20-onderivater med den almene formel I (DAS 2.154.392).
Det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis på følgende måde:
Der fremstilles en opløsning af lithiumforbindelsen med den almene ftrrnel III, ved at en forbindelse med den almene formel V
H \ ^-OR4 1 (V) H ^ ^ OR3 X Λ hvori R og R har ovennævnte betydning, i et inaktivt opløsningsmiddel omsættes med en alkyllithiumforhindelae,og et 17-ketosteroid med den almene formel II får lov til at indvirke på den således opnåede opløsning.
Som alkyllithiumforbindelser egner sig fortrinsvis forbindelser, hvis alkylrester har 1-8 carbonatomer, som f.eks. butyllithium, sekundær-butyllithium eller specielt tertiær-butyllithium eller tertiær-åmyi= lithium.
Til dette reaktionstrin egner sig som inaktive opløsningsmidler f.eks. hydrocarboner (som pentan, hexan, cyclohexan, benzen eller toluen), ethere (som.diethylether, diisopropylether, dibutylether, glycoldi^ methylether, dioxan eller tetrahydrofuran) dipolære aprotiske opløsningsmidler (som dimethylformamid eller hexamethylphosphorsyretriamid), tertiære aminer (som trimethylamin, N-methylmorpholin eller Ν,Ν,Ν,Ν-tetramethylethylendiamin) eller blandinger af disse opløsningsmidler.
Det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis ved en reaktionstemperatur fra -80°C til +50°C.
Det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver overraskende gode udbytter af forbindelser med den almene formel IV.
6 141532
Forbindelserne med den almene formel IV overføres i steroider med den almene formel I, idet man i vilkårlig rækkefølge hydrolytisk afspalter 3 4 enolethergrupperne R og/eller R og, fortrinsvis efter acylering,eli- 16 minerer 17β-hydroxygruppen under dannelse af Δ -dobbeltbindingen.
Den hydrolytiske afspaltning af enolethergrupperne R? og/eller R^ sker under sådanne betingelser,som sædvanligvis anvendes til spaltning af enolethere. Man kan således f.eks. omsætte enolethrene i et inaktivt vandholdigt opløsningsmiddel med mineralsyrer (som saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller perchlorsyre), sulfonsyrer (som methan= sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) eller stærkt sure carboxylsyrer (som oxalsyre eller trifluoreddikesyre) ved en reaktionstemperatur fra 0°C til 150°C, fortrinsvis ved 50°C til 120°C.
Som egnede inaktive opløsningsmidler anvendes til dette reaktionstrin f.eks. lavere alkoholer (som methanol, ethanol eller isopropanol), polære ethere (som dioxan, tetrahydrofuran, glycolmonomethylether eller glycoldimethylether), dipolære aprotiske opløsningsmidler (som dime= thylformamid, N-methylpyrrolidon, N-methylacetamid eller hexamethyl= phosphorsyretriamid), lavere carboxylsyrer (som f.eks. myresyre eller eddikesyre) eller blandinger af disse opløsningsmidler.
Ved hydrolysen dannes i et overraskende højt udbytte de tilsvarende 20- oxoforbindelser. Alt efter strukturen af det anvendte udgangsprodukt med den almene formel IV kan det dog forekomme, at de isomere 21- oxoforbindelser optræder i ringere mængder. Disse kan så isomeri-seres ved opvarmning i pyridin, lutidin eller collidin til de ønskede 20-oxoforbindelser.
Ved hydrolysen kan eventuelt i resten St’ tilstedeværende enolether-grupper, trialkylsilyloxygrupper, ketalgrupper, tertiære butyloxygrup-per, tetrahydropyranyloxygrupper eller estergrupper spaltes hydrolytisk og tilstedeværende dobbeltbindinger forskydes på kendt måde.
Alt efter valget af hydrolysebetingelser og strukturen af substituents ten R kan 21-etherforbindelsen fås under hydrolysen. Vil man opnå en fuldstændig hydrolyse af denne binding, er det hensigtsmæssigt at anvende sådanne forbindelser med den almene III som udgangsforbindelser, x 4 hvori R og R sammen betegner en alkylidengruppe. Ellers kan det også ofte være hensigtsmæssigt før spaltningen af begge enolethergrup- 3 4 perne R og R at acylere forbindelserne under samtidig ombytning af x ethergruppen R^ og at eliminere den acylerede 17β-hydroxygruppe under dannelse af ^-dobbeltbindingen.
7 141532
Principielt er det muligt til eliminering af 173-hydroxygruppen at anvende sådanne metoder, som på kendt måde anvendes til elimineringen af 17a-hydroxygrupper fra 17a-hydroxy-pregnan-20-onderivater.
Denne eliminering gennemføres fortrinsvis således, at man acylerer 17P-hydroxyforbindelseme og eliminerer 17P~acyloxygruppen.
Til acylering af forbindelserne kan der anvendes sådanne metoder, som sædvanligvis anvendes til acylering af tertiære hydroxygrupper. Acyle-ringen sker fortrinsvis, ved at man omsætter forbindelserne i et inaktivt opløsningsmiddel med de tilsvarende syrechlorider, syreanhydri-der eller blandede syreanhydrider (som f.eks. blandede anhydrider af carboxylsyrer med trifluoreddikesyre, methansulfonsyre eller p-toluensyre) i nærværelse af mineralsyre (som saltsyre, svovlsyre eller per= chlorsyre), stilfonsyrer (som f.eks. methansulfonsyre eller p-toluen= sulfonsyre), af stærkt sure carboxylsyrer (som f.eks. trifluoreddike-syre) eller af p-dimethylaminopyridin. Til acyleringen anvendes fortrinsvis sådanne syrechlorider eller syreanhydrider, som er afledt af alkancarboxylsyrer med 1-6 carbonatomer (som f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre eller smørsyre). Som egnede syrechlorider eller syreanhydrider skal f.eks. nævnes: Eddikesyre-myresyreanhydrid, ace= tylchlorid, acetanhydrid, eddikesyre-p-toluensulfonsyreanhydrid, ed= dikesyre-trifluoreddikesyreanhydrid, propionylchlorid eller butyry1= chlorid.
Til denne reaktion egner sig som inaktive opløsningsmidler f.eks. hydrocarboner (som benzen, toluen eller xylen), chlorerede hydrocar= boner (som methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, tetrachlor^ ethan eller chlorbenzen), ethere (som diethylether, dibutylether, dioxan, tetrahydrofuran eller glycoldimethylether), dipolære aprotiske opløsningsmidler (som acetonitril, dimethylformamid, N-methylpyrroli= don eller hexamethylphosphorsyretriamid), s^rfrehlorideme eller syre-anhydrideme selv eller de til disse forbindelser svarende carboxylsyrer eller blandinger af disse opløsningsmidler.
" \
Vil man acylere forbindelserne under samtidig ombytning af OK -gruppen, kan man eventuelt gennemføre dette, ved at man gennemfører den ovennævnte acylering f.eks. i nærværelse af carboxylsyre-p-toluensulfon= syreanhydrider og/eller i nærværelse af Lewis-syre, som f.eks. bortri= fluorid-etherat, bortrichlorid, bortribromid, ;)em(IIl)-chlorid, titan (iV)-chlorid eller zihkchlorid.
Ved acyleringen acyleres foruden 17P-hydroxygruppen også de øvrige 141532 8 frie hydroxygrupper (som f.eks. 21-hydroxygruppen).
Den efterfølgende afspaltning af 17P-acyloxygrupperne til Δ -steroiderne sker ligeledes ifølge i og for sig kendte arbejdsmetoder. Som foretrukket afspaltningsmetode skal f.eks. nævnes omsætningen af forbindelserne med alkalisalte af lavere carboxylsyrer, f.eks. natrium= acetat eller specielt kaliumacetat) i dipolære aprotiske opløsningsmidler (som dimethylformamid, N-methylpyrrolidon eller hexamethyl= phosphorsyretriamid ved en reaktionstemperatur på ca. 20°C til 150oC.
Efter endt afspaltning kan i steroidet tilstedeværende acyloxygrupper om ønsket ikke kun ved hjælp af den ovenfor skildrede hydrolysemetode, men også ved basebehandling afspaltes på i og for sig kendt måde. Som mulige hydrolyse metoder skal f.eks. nævnes hydrolysen med alkoho= liske alkalialkanolatopløsninger (som f.eks. natriummethylatopløsning eller natriumethylatopløsning) eller hydrolysen med vandig alkali= hydroxid-, alkalicarbonat- eller alkalibicarbonatopløsning (som f.eks. kaliumhydroxid-, kaliumcarbonat-, kaliumbicarbonat-, natriumhydroxideller natriumcarbonatopløsning) i nærværelse af lavere alkoholer, dipolære aprotiske opløsningsmidler eller chlorerede hydrocarboner (som methylenchlorid eller chloroform).
De 21-hydroxy-l6-pregnen-20-onderivater med den almene formel I er kendte værdifulde mellemprodukter til fremstilling af farmakologisk virksomme steroider.
De efterfølgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1, a) En opløsning af 10,0 ml absolut pentan, 10,0 ml absolut tetrahy= drofuran og 0,9 ml dimethoxyethylen afkøles til -35°C og hertil dryppes under Argon i løbet af 5 minutter 4 ml af en 2 molær opløsning af tertiær-butyllithium i hexan. Blandingen omrøres i 10 minutter ved -20°C og behandles med en opløsning af 400 mg 3-(2’-tetrahydropyranyloxy)-5-androsten-17-on i 5 ml absolut tetrahydro= furan. Reaktionsblandingen omrøres yderligere i 10 minutter og hældes i iskold fortyndet vandig ammoniumchloridopløsning^ekstraheres med eddikeester, hvorefter eddikeesterfasen vaskes, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Herved fås 360 mg 20,21-dime= 9 141532 thoxy-3- (2 * -tetrahydropyr anyloxy)-r7a-pregna-5,20-dien-17P-ol som råprodukt.
Råproduktet kan renses ved omkrystallisation fra ether. Det rene produkts smeltepunkt er 173,5-174°C.
b) En opløsning af 350 mg 20,21-dimethoxy-3-(2f-tetrahydropyranoyl= oxy)-17a-pregna-5,20-dion-17B-ol i 10 ml tetrahydrofuran behandles med 2,0 ml In HC1 og opvarmes i 2 timer til 50°C. Blandingen får lov til at afkøle og behandles med vandig natriumbicarbonatopløs-ning og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridfasen vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Herved fås 320 mg 3β,173-dihydroxy-21-methoxy-17a-pregn-5-en-20-on som råprodukt,der efter omkrystallisation fra acetone/hexan smelte ved 164-165°C.
c) 250 mg 3β,173-dihydroxy-21-methoxy-17a-pregn-5-en-20-on opløses i 5,0 ml eddikesyre og 3,5 ml acetanhydrid,behandles med 0,01 ml 70?&Lg perchlorsyre og opløses i 20 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles med vand og ekstraheres med methylen= chlorid. Methylenchloridfasen vaskes og inddampes i vakuum. Herved fås 210 mg 3P,170-diacetoxy-21-methoxy-27<x-pregn-5-en-20-on som råprodukt. Dette opløses uden yderligere rensning i 4,0 ml dimethyl= formamid, behandles med 350 mg vandfri kaliumacetat og opvarmes under Argon i 6 timer til 105°C. Blandingen hældes derpå i isvand og ekstraheres med eddikesyreethylester. Eddikeesterfasen vaskes, tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum og resten kromatogra-feres ved hjælp af hexan/acetone-gradienter over en kiselgelsøjle. Således fås 30-acetoxy-21-methoxy-5,l6-pregnadien-20-on med smeltepunkt 123-126,5°C (fra acetone/hexan) ; udbytte: 170 mg.
Eksempel 2.
a) 800 mg dioxol opløses i 25 ml absolut tetrahydrofuran, blandingen afkøles til -40°C og under Argon tildryppes en 2,0 molær opløsning af tertiær-butyllithium i 3,5 ml pentan og omrøres i 10 minutter ved -30°C. Blandingen behandles derpå med 500 mg af en opløsning af 3,3-ethylendioxy-5(10)-østren-17-on i 8,0 ml aboslut tetrahydro= furan. Derpå omrøres i 30 minutter ved -20°C og der syrnes forsigtigt med 2,5 ml 4n saltsyre og opvarmes 13 timer til 50°C. Reaktionsblandingen syrnes med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning ekstraheres med eddikeester og eddikeesterekstrakten vaskes, tørres 10 141532 og inddampes i vakuum« Således fås 435 mg 17β,21-dihydroxy-19-nor-17<x-pregn-4-en-3 , 20-dion som råprodukt, der efter rensning over en kiselgelsøjle ved hjælp af acetone/hexangradient smelter ved 155-157°C.
b) 400 mg 17P,21-dihydroxy-19-nor-17a-pregn-4-en-3,20 dion behandles med 6,0 ml iseddike, 3,0 ml acetanhydrid og 0,01 ml 70%ig perchlorsyre og opbevares i 3o minutter ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes derpå med 20 ml methanol, behandles med 4,0 ml halvkoncentreret saltsyre og opvarmes i 5 minutter under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding behandles med vand, ekstraheres med chloroform og chloroformekstrakten vaskes, tørres og inddampes i* vakuum. Således fås 345 mg 17P,21-diacetoxy-19-nor-17a-pregn-4-en-3,20-dion som råprodukt. Dette behandles uden yderligere rensning med 6,0 ml dime thylf ormamid og 450 mg vandfri kaliumacetat og opvarmes i 8 timer til 105°C. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel lb), og der fås 280 mg 21-acetoxy-19-nor-4,l6-pregnadien-3,20-dion, som efter omkrystallisation fra acetone/hexan smelter ved 167-170°C.
Eksempel 5.
a) Under de i eksempel 2a) beskrevne betingelser omsættes 750 mg 2,2-dimethyidioxol med 400 mg 3,5-ethylendioxy-5-androsten-17-on og efter oparbejdning fås 310 mg 17β,21-dihydroxy-17a-pregn-4-en-3,20-dion som råprodukt, b) Dette omsættes uden yderligere rensning og oparbejdes som beskrevet i eksempel 2b) og efter kromatografi af råproduktet over en kiselgelsøjle fås 21-acetoxy-4,l6-pregnadien-3,20-dionen med smeltepunkt 153-154°C. Udbytte: 150 mg.
Eksempel 4.
a) Under de i eksempel 2a) beskrevne betingelser omsættes 800 mg dioxan med 500 mg 3,3-ethylendioxy-5-androsten-17-on og efter oparbejdning fås 390 mg 17P-hydroxy-21-(2’-hydroxyethoxy)-17a-pregn-4-en-3,20-dion som råprodukt.
b) Dette behandles uden yderligere rensning med 20 ml methylenchlorid, 3,0 ml acetanhydrid og 50 mg bortrifluoridetherat (opløst i 1 ml 11 141532 methylenchlorid) og opbevares i 6 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes derpå i isvand, ekstraheres med chloroform og chloroform-fasen vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Det således opnåede råprodukt opløses i 4,0 ml dimethylformamid, behandles med 350 mg vandfrit kaliumacetat og opvarmes i 6 timer til 105°C. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 3b) og således fås 21-acetoxy-4,l6-pregnen-3,20-dionen med smeltepunkt 152,5-153,5°C. Udbytte: 2 7 0 mg.
Eksempel 5.
250 mg 3,3(2',2'-dimethylethylendioxy)-5,9(ll)-androstadien-17-on omsættes under de i eksempel 2 beskrevne betingelser og således fås 21-acetoxy-4,9(ll),16-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 130-131°C. Udbytte: 130 mg.
Eksempel 6.
250 mg 3P,17P-dihydroxy-21-methoxy-17a-pregn-5-en-3,20-dion behandles med 20 ml vandfri acetonitril og 1,2 g eddike syr e-p-toluensuli= fonsyreanhydrid og opbevares i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes derpå i vand, ekstraheres med chloroform, og chloroformfasen vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Resten opløses i 5 ml dime thylf ormamid, behandles med'400 mg vandfri kalium** acetat og opvarmes i 6 timer til 105°C. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 3b) og således fås 3β,21-diacetoxy-5,l6-pregnadien-20-on med smeltepunkt 149-151°C (fra acetone/hexan). Udbytte: 150 mg.
Claims (1)
12 141532 Pate n tkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af 21-hydroxy-l6-pregnen-20-on-derivater med den almene formel I ch2or2 r1 C-0 —1 1. hvori R betegner en methylgruppe eller en ethylgruppe, R betegner et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroxygruppe substitueret lavere alkylgruppe eller en lavere alkanoylgruppe, og St betegner resten af ABC-ringen af en 19-norpregnan, som er mættet eller indeholder 1-4 strukturelt mulige dobbeltbindinger og om ønsket er substitueret i 6- og/eller 10-stillingen med methylgrupper og/eller i 3- og/eller 11-stillingen med hydroxygrupper, lavere ålkoxygrupper, lavere acyloxygrupper, nitriloxygrupper, oxogrupper, lavere alkylen= dioxygrupper, lavere alkylidendioxygrupper eller phenylendioxy= grupper, kendetegnet ved, at man kondenserer et 17-ketosteroid med den almene formel II R1 0 rVS St' (II), \y—1 hvori R·*· har ovennævnte betydning, og St1 betegner resten af ABC-ringen af en 19-norpregnan, som er mættet eller indeholder 1-4 strukturelt mulige dobbeltbindinger og om ønsket er substitueret i 6- og/eller 10-stillingen med methylgrupper og/eller i 3- og/eller 11-stillingen med hydroxygrupper, lavere ålkoxygrupper, lavere acyloxygrupper, nitriloxygrupper, lavere-trialkylsilyloxygrupper, tetrahydropyranyloxygrupper, lavere alkylendioxygrupper, lavere alkylidendioxygrupper eller phenylendioxygrupper, med en lithium-forbindelse med den almene formel III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752521231 DE2521231A1 (de) | 1975-05-09 | 1975-05-09 | Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten |
| DE2521231 | 1975-05-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK140576A DK140576A (da) | 1976-11-10 |
| DK141532B true DK141532B (da) | 1980-04-14 |
| DK141532C DK141532C (da) | 1980-09-29 |
Family
ID=5946424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK140576A DK141532C (da) | 1975-05-09 | 1976-03-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4089852A (da) |
| JP (1) | JPS51138668A (da) |
| BE (1) | BE841577A (da) |
| DE (1) | DE2521231A1 (da) |
| DK (1) | DK141532C (da) |
| FR (1) | FR2310355A1 (da) |
| GB (1) | GB1551120A (da) |
| IE (1) | IE43105B1 (da) |
| LU (1) | LU74903A1 (da) |
| NL (1) | NL7604836A (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2704130A1 (de) * | 1977-01-28 | 1978-08-10 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17 beta- hydroxy-20-alkoxy-pregnan-21-saeure-derivaten |
| US4216159A (en) * | 1978-05-25 | 1980-08-05 | The Upjohn Company | Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids |
| US4357279A (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-02 | The Upjohn Company | Preparation of corticoids from 17-keto steroids |
| FR2721927B1 (fr) | 1994-07-01 | 1996-08-09 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3793350A (en) * | 1971-10-01 | 1974-02-19 | Syntex Corp | Process for preparing 17alpha,21-dihydroxy-20-keto-pregnanes,derivatives and intermediates thereof |
-
1975
- 1975-05-09 DE DE19752521231 patent/DE2521231A1/de not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-03-29 DK DK140576A patent/DK141532C/da active
- 1976-05-04 US US05/682,967 patent/US4089852A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-06 NL NL7604836A patent/NL7604836A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-07 BE BE166833A patent/BE841577A/xx unknown
- 1976-05-07 IE IE985/76A patent/IE43105B1/en unknown
- 1976-05-07 LU LU74903A patent/LU74903A1/xx unknown
- 1976-05-10 JP JP51053116A patent/JPS51138668A/ja active Pending
- 1976-05-10 GB GB19126/76A patent/GB1551120A/en not_active Expired
- 1976-05-10 FR FR7613911A patent/FR2310355A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU74903A1 (da) | 1977-01-14 |
| IE43105B1 (en) | 1980-12-17 |
| NL7604836A (nl) | 1976-11-11 |
| DE2521231A1 (de) | 1976-11-18 |
| JPS51138668A (en) | 1976-11-30 |
| IE43105L (en) | 1976-11-09 |
| DK140576A (da) | 1976-11-10 |
| BE841577A (fr) | 1976-11-08 |
| DK141532C (da) | 1980-09-29 |
| FR2310355A1 (fr) | 1976-12-03 |
| US4089852A (en) | 1978-05-16 |
| FR2310355B1 (da) | 1979-05-25 |
| GB1551120A (en) | 1979-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175438B1 (da) | 9-alfa-hydroxy-steroider, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstillingen af de tilsvarende 9(11)-dehydro-derivater | |
| US5194602A (en) | 9α-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids | |
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| NO169344B (no) | 11beta-substituerte steroider og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse | |
| CH533094A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
| US4647410A (en) | Novel 17-substituted steroids | |
| US4216159A (en) | Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids | |
| EP0326340B1 (en) | Improvement in the synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1,4-diene-3,17-dione | |
| US4119625A (en) | Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof | |
| US4146538A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones | |
| US4464302A (en) | 17-[(Hydroxymethyl)formamido-methylene]-steroids | |
| DK141532B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 21-hydroxy-16-pregnen-20-onderivater | |
| JPH0228194A (ja) | プレグナン誘導体 | |
| Dasgupta et al. | New preparation of desmosterol | |
| DK146856B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner | |
| US6117994A (en) | Intermediates for 16β-methyl steroids | |
| NO146682B (no) | Tetningsmatel for isolerte roerledninger | |
| SU1440351A3 (ru) | Способ получени производных прегнана | |
| US5502223A (en) | Process for preparation of Δ4,9(11),16 pregnatriene-3,20-diones | |
| US3207753A (en) | Ring a aromatic 9beta-estratrienes and -19-norpregnatrienes | |
| US2868784A (en) | Process for the manufacture of steroids | |
| SU474141A3 (ru) | Способ получени производных 6 ,16 -диметилстероидов | |
| US3391168A (en) | 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof | |
| CS200235B2 (en) | Process for preparing 17 beta -hydroxy-4-androsten-3-ones | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates |