DK141509B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af quinoxalin-di-N-oxid-derivater. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^1509 DANMARK lnt C| ! c 07 D 241/62 ± (21) Ansøgning nr. 202/77 (22) Indleveret den 19· J91"1· 1977 f(23) Løbedag 19· J9^1· 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og „ . qoa fremlæggelsesskriftet offentliggjort den O · &ΡΓ · yo

Dl REKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begæret fra den

20. jan. 1976, 634/76, CH

26. nov. 1976, 14920/76, GH

(71) CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel, CH.

(72) Opfinder: Wolfgang Schmld, Birsmattweg 32, 4106 Therwil, CH: Walter Basler, Morgartenring 168, 4054 Basel, CH: Urs Burckhardt, Ritter= "gasse 29, 4051 Basel, CH.

(74) Fuldmægtig under segens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af quinoxalin-di-N-oxid-deri= vater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte quinoxalin-di-N-oxid-derivater, der er egnede til bekæmpelse af patogene mikroorganismer i hus- og nyttedyr.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l:s kendetegnende del angivne.

De nye quinoxalin-di-N-oxid-derivater svarer til den almene formel

0 R

i / . N C0-N; Y-CN (I) ΥΥ^ΟΗ.

i, 5 0 2 141509 hvori H "betyder hydrogen, alkyl med 1 til 12 carbonatomer, cyanoalkyl med 1 til 4 carbonatomer i alkyldelen eller allyl,og A står for et li-gekædet eller forgrenet alkylenbroled med 1 til 4 carbonatomer.

Ved alkyl skal forstås følgende grupper: methyl, ethyl og de isomere af propyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl-, decyl-, undecyl- og dodecylgrupperne.

Forbindelserne med formlen I fremstilles på i og for sig kendt made (sml. tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.670.935):

,ν ΪΓ R

/V \ 1 t · \ 0 + CH3C0-CH2C0-1T-A-C1T base (amm). > xA/ i o (II) (III) 0 π t

. N C 0-R

/YY \a-cS (1) if 5 o

Omsætningen gennemføres i overfor reaktionsdeltagerne inerte organiske opløsningsmidler,såsom alkoholer, acetonitril, dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen eller methylcellosolve (ethylenglycolmonomethylether), fortrinsvis i methanol, idet det er fordelagtigt, hvis det anvendte reaktionsmedium om muligt er i vandfri tilstand.

Reaktionen sker ved temperaturer mellem 0 og 70°C, fortrinsvis ved 30 til 50°C.

Fremgangsmåden gennemføres under tilstedeværelse af baser. På tale som sådanne kommer aminer, fortrinsvis primære aminer,samt ammoniak.

3 141509

En særlig fordelagtig udførelsesform for syntesen af forbindelserne med formlen I består i, at man omsætter det i et første trin ved reaktion af aminonitril med diketen som udgangsstof opnåede aoet-eddikesyreamid med formlen III in situ med benzofuroxanet med formlen II til den ønskede forbindelse med formlen I (jvf. tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.035.480).

De til fremstillingen af de omhandlede forbindelser med formlen I anvendte udgangsstoffer med formlen III er dels nye, dels kendte.

De kan fås ved i og for sig kendte fremgangsmåder af aminer og diketen (sml. Houben-Weyl 7/4 s. 234 og 8 s. 658).

R CH9 R

1 2V o 1

H-H-A-CN + -I -, CHjCO-CHjCO-N-A-CH

X

0 (III)

Fremstillingen af udgangsforbindelsen gennemføres ved temperaturer mellem -15 og 30°C, fortrinsvis mellem -10 og 0°C. Omsætningen sker i organiske opløsningsmidler. Som sådanne kommer alkoholer, såsom ethanol eller isopropanol, fortrinsvis methanol,i betragtning. Det er fordelagtigt at gennemføre reaktionen i vandfrit medium.

Som yderligere fremstillingsfremgangsmåde for udgangsstofferne med formlen III er følgende syntese almindelig kendt:

R

CH3C0CH2C00R' + HR-A-CR -)

R

ch3coch2co-r-a-cr (III)

Udvindingen af benzofuroxan med formlen III er beskrevet i "Organic Syntheses IV", side 74.

Forbindelser, som ligner de omhandlede forbindelser med formlen I, er allerede kendte fra det tyske offentliggørelsesskrift nr. 1.670.935, det tyske offentliggørelsesskrift nr. 1.620.114 og det britiske patentskrift nr. 1.223.720. De omhandlede forbindelser med formlen I er de kendte forbindelser langt overlegne ved bekæmpelse af patogene mikroorganismer og udmærker sig i sammenligning med disse særligt ved en stærkere terapeutisk virkning.

141509 4-

De omhandlede forbindelser med formlen I har en god mikrobicid virkning og egner sig fremfor alt til bekæmpelse af patogene mikroorganismer indenfor veterinærmedicinen.

De udmærker sig især ved en udmærket virkning mod af E. coli fremkaldte luftvejssygdomme hos fjerkræ.

Desuden kan de anvendes mod infektioner i fordøjelseskanalen, f.eks. ved svinediarré, samt i urogenitalsystemet.

Ved deres biologiske egenskaber udmærker sig ved særlig aktivitet følgende forbindelser: 1.4- dioxido-3-methyl-quinoxalin(2)-ΓΓ-(2'-cyanoethyl)-carboxylsyreamid, 1.4- dioxido-3-methyl-quinoxalin(2)-N-(cyanomethyl)-carboxylsyreamid, 1.4- di oxido-3-methy1-quinoxalin(2)-N-(l'-cyanoisopropyl)-carboxylsyre-amid, 1.4- di o xi do-3 -methy1-quinoxalin (2)-N-(3'-cyanopropyl)-carboxylsyre-amid, 1,4~dioxido-3-methyl-quinoxalin(2)-1-(4'-cyanobutyl)-carboxylsyreamid.

De omhandlede virksomme stoffer kan, svarende til den tilsigtede anvendelse, indgives som sådanne eller i kombination med inerte bærestoffer eller fortyndingsmidler i form af opløsninger, emulsioner, suspensioner, pulvere, tabletter, bolusser og kapsler peroralt, abomasalt eller via injektion direkte til dyrene både som enkeltdosis og ad flere gange. De virksomme stoffer eller blandinger, som indeholder disse, kan også sættes til foderet eller drikkevandet eller være indeholdt i såkaldte foderforblandinger.

Den overraskende udmærkede terapeutiske virkning af de omhandlede forbindelser med formlen I kunne konstateres såvel in vitro som især hos dyr med akutte bakterielle infektioner efter oral såvel som sub-cutan applikation. Forbindelsernes virkningsspektrum omfatter grampositive og gramnegative bakterier. Som det kan forstås af den følgende sammenstilling af resultater fra sammenligningsforsøg med kendte forbindelser, kan de omhandlede forbindelsers overlegenhed eftervises signifikant.

5 141509

Ved forsøg med hvide mus behandles de intraperitonealt inficerede dyr subcutant eller peroralt på følgende måde:

Applikationen sker i doser å 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg eller 300 mg virksomt stof pr. kg legemsvægt først simultant med inficeringen og anden gang 3 timer efter.

6 U15&9 ,—s . CO CO VO OD -3- 4-

bO HH CO CN Η H

3 CM Η H fOi ffl 0 II till

Φ CD CO CA CQ O A

«j ΰ 4· a <j- d- ca • Η H Al

w w www'w' li II

Φ o IA| O O H H Ol O

m Ai o 2 S o a η σ' to H ^ ^ h| All All ^

ΛΝ /""v S~\ f~\ /''""V ✓"’"N

A t>- CA H CO d" OH

n r- r· r* r* ^ CM CM

• d" d- d- C'- A~ A

-P I I I I II«*

H H^-HCOOOOOO

H r r* r. *> ^ r !—| I—lOO

g OJCVlOjrOs^f-OJ O tO

• Nw' 'w' v-x v—' rH I I

s °ji) ™jhj aia ! 1 PL4 ΚΛ| K\\ 1^1 la| lt\| k\| /—n ✓'"n /~n / \ / \ /~s /'""‘n s~s s '

[> CA COLA ΙΑ A CA O- LA

^ «" Η A HH HH O IA

S H LA LA AJ

1 tf I I 1 I 1 I I I I I

• t> vO CA CN [>- LAH CO CA LA CO

j>3 f_| «^r%«'H·'*' CA I—I O O

-p ® (\l Al N LD IN O O

a _|J) ">—' \ ' V---' ' ’ ^' '---' V—’ K—1 V'—' I—I I—I

Η H CAl All Hl LAl Ol Hl Ol A| O Al \ X

tf 03 *1 *1 1—11 Aj| H| H| H| h| -3" Aj|

CQ d la| dd H

Φ P>

,_I rH hO /~\ /" \ S~*\ /'"'s / N ✓'"N /-""S A s~\ /~N

φ H $ AOAd-^HAAAAAO

0 A tf CQ ^LAHOJ|>-CACMH^ AJ H

f tf o .§ m ,, .. . i T i J i .1

-Hl> CM \&0 CMLA 00 A HCO LT\ IN O O lAO

p p 03CD i' r' t—i r* c* HA O IN

§3 H -Η H A A 4· 4 lo A H

^ _P ^ CQ s-x 'χ—' s ^s—v^/ v*-/ !p H o r§ “ a| LAl Hl C0| Al C0| CA| Ol O Ol Ol Ol o, æ \ m h| h| »1 »1 h| o a| la| ol φ tf [3 s ‘H a| la| lo| A h| h|

03 φ O O

ΦΗ ,3 m A00CACO

mil . P O^OOCOLOOCO

-Jd &D -H-P CMAAAlA-ifCOLA

SO O > S n. till ij ί>3 O n^OPCAHCOD- •H ^ Sd Ή 03 H^WWOCO^O)

• OcdaM H AH A A

Qv^ -p 03 f-t WW'WV^'WWWV-^

θ' σ3 Φ* O ΐί !> LA A Ol O Ol LAl A O II II

PR &J O vO <|·| Ol Ch A H

• -μ-5* s 60 AAH|H4-|AI4-<h CQ > S ^ _ 1 H Hs /^v S \ n /H ^3 rn Φ·Η ^}·ΑΑΐ4·4·ίΧ)·4·00“^000 tiD 'd HHAAAfALAD-^-LAOA-

ø m rd A A

d φ ^ il II li ’’la'iAA

ho U ni O O

.Η H 45 0-0 HK\ LAH

,—] c6 *[—I i—I 1—1 i—1 i—I 1—i CVj i CVi H Cll ςΗ · 0 v__* V^/ v—y V 'w' S -p p, m Ol Al col ool col M Ol Ql S Al O Ol S 03 03 Hl H| H| h| Hl a I 4"l CO I ^ A| O CO! S Φ +3 cvi Al CM i tQ-P CQ ^ I—i OOOOOOOOOOOOdP1

p o3p 03 p to p 03 p mm mpraH

Φ "P cO

m MH MM MM MM MM MMdd

t_] O O

φ φ CM A A A A A A A A A A A P d H Ti d Φ d d ® λ £ £ Il 11 al o' pq p ^pOppiqpoo 03 p S? 7 141509 II. Sammenligningstest: EP^q j E. coli-aerossacculitis-model (95% konfidensint erval*) én gang peroral applikation via mavesonde ved simultant inficerede høns i mg virksomt stof pr. kg legemsvægt.

Forbindelse EDcr. Konfidensinterval A 2,0 1,3-3,0 D 5,3 3,7-7,6 E 9,0 6,5-12,5 F 11,0 8,2-14,8 A = forbindelse nr. 1 fra den nedenstående "Tabel over forbindelser" B = forbindelse nr. 2 fra den nedenstående "Tabelover forbindelser" C = eksempel 1 P = "Qlaquindox" (tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.670.935; forbindelse nr. 6) E = "Carbadox" (tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.620.114; eksempel 1) F = "Grofas" (britisk patent nr. 1.223.720; forbindelse nr. 1, tabel side 3) * J. Pharmacol. Exper. Therap. 96 (1949) 99-113.

Eksempel 1.

114-Pioxido-3-methyl-quinoxalin(2)-ff-(21-cyanoethyl)-carboxylsyreamid.

Til en opløsning af 23,8 g N-2-cyanoethyl-aceteddikesyreamid i 80 ml methanol sætter man portionsvis 19,2 g benzofuroxan og tilleder derefter i 2 timer over KOH tørret ammoniak, idet man i begyndelsen ved lejlighedsvis køling holder temperaturen af den hurtigt mørkfarvede opløsning under 45°C. Efter at reaktionsvarmedannelsen er klinget af, holder man temperaturen af reaktionsblandingen på 40-45°C og omrører efter endt ammoniaktilledning ved samme temperatur i endnu 10-12 timer. Reaktionsproduktet udskilles som beigefarvede krystaller. Man omrører, frafiltrerer under sugning og udvasker med koldt methanol.

Pet opnåede rene, krystallinske l,4-dioxido-3-methyl-quinoxalin(2)-N-(2'-cyanoethyl)-carboxylsyreamid smelter ved 198-199°C. Pet kan omkrystalliseres fra dimethylformamid/ethanol.

8 141509

Eksempel 2.

1.4-Dioxido-3-methyl-quLnoxalin( 2)-H-( 2' -cyanoethyl)-carboxylsyreamid.

Til en-opløsning af 80 ml methanol og 9,9 g aminopropionitril drypper man under omrøring ved -10 til 0°C 11,8 g frisk destilleret diketen, man lader blandingen nå stuetemperatur og omrører yderligere 2 timer ved 35°C. Til den nu foreliggende opløsning af N-2-cyanoethyl-acet-eddikesyreamid sætter man portionsvis 19,2 g benzofuroxan og tilleder derefter i 8 timer over KOH tørret ammoniak,idet man i begyndelsen ved lejlighedsvis køling holder temperaturen af den hurtigt mørkfarve-de opløsning under 45°C. Efter at reaktionsvarmedannelsen er klinget ud, holder man temperaturen af reaktionsblandingen på 40-45°C og omrører efter endt ammoniaktilledning ved samme temperatur i endnu 10-12 timer. Keaktionsproduktet udskilles som beigefarvede krystaller.

Man afkøler,- frafiltrerer under sugning og udvasker med koldt methanol. Det opnåede rene, krystallinske l,4-dioxido-3-methyl-quinoxalin(2)-N-(2'-cyanoethyl)-carboxylsyreamid smelter ved 198-199°C. Det kan omkrystalliseres fra dimethylformamid/ethanol.

Eksempel 3.

Aceteddikesyre-M-cyanomethylamid.

Til en opløsning af 400 ml methanol og 56 g frisk destilleret arnino-acetonitril drypper man under omrøring ved -10 til 0°C 92 g ligeledes frisk destilleret diketen, man lader blandingen nå stuetemperatur og omrører endnu 2 timer ved 35°C i vandbad. På rotationsfordamper af-destillerer man opløsningsmidlet,og man opslæmmer den faste remanens i kold ether. Efter frafiltrering under sugning får man det farveløse, krystallinske aceteddikesyre-IT-cyanomethylamid i ren form med smeltepunktet 63-65°C.

De følgende forbindelser blev fremstillet analogt med de i eksemplerne 1 og 2 beskrevne fremgangsmåder:

Tabel over forbindelser.

0 T?

,v IT c O-N

\a-CH

χΛ^οη3 o

Claims (12)

1. 9 141509 Nr. R A Fysiske data
2. 1 H -CH2- 214 - 215°C ?H3
3. 2 H -C- 204 - 206°C CH, 3 3 ch3 -ch2-ch2- 157 - I59°c
4. 4 H -CH2-CH- 175 - 177°C CH-, 5
5. 5 H -CH-CH?- 166 - 168°C ch5
6. 6 -CH2-CH2-CN -CH2-CH2- 206 - 208°C 7 -(ch2)5-ch5 -ch2- 156 - 157°C
7. 8 H _(CH2)5- 157 - 159°C
8. 9 H -(CH2)4- 166 - 168°C
9. 10 H -CH- 223 - 224°C ch2-ch3 11 -(ch2)5-ch5 -ch2-ch2- 12 -(ch2)i;l-ch5 -ch2-ch2- nD 1,558
10. 13 -CH2-CH=CH2 -ch2-ch2-
11. 14 H -CH- 197 - 198°C ch3 15 -(CH2)^CH3 -CH2-CH2- njp 1,566 I. Analogifremgangsmåde til fremstilling af quinoxalin-di-N-oxidderivater med formlen U15Q3 10 r . Ή /CO-fT Λ' V ''•Α-ΟΗ
12. 1 CO Ο livori R betyder hydrogen, altyl med 1 til 12 carbonatomer, cyano-alkyl med 1 til 4 carbonatomer i alkyldelen eller allyl, og A står for et ligekædet eller forgrenet alkylenbroled med 1 til 4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man i et inert organisk opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en base ved temperaturer mellem 0 og 70°C omsætter en forbindelse med formlen ‘Λ"" m 0 med en forbindelse med formlen R oh3co-ch2co-r-a-cn (III) hvori R og A har den under formel I angivne betydning, hvilken sidstnævnte forbindelse eventuelt anvendes i den friskfremstillede ikke-isolenede form, der fås ved, at man lader en forbindelse med formlen R H-I-A-OR hvori R og A har den under formel I angivne betydning, reagere med diketen med formlen ch2