DEF0016240MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 27. November 1954 Bekanntgemacht am 4. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es ist bekannt, daß man durch Kondensation von Glykokoll mit aromatischen Aldehyden in alkalischer Lösung Phenylserin und Homologe dieser Verbindung erhalten kann (Liebigs Ann. d. Ch., 284 [1895], S. 36 ff., und 337 [1904], S. 212 ff.). Dabei wird beispielsweise aus Benzaldehyd und Glykokoll zunächst unter Wasserabspaltung Benzylidenglykokoll gebildet, welches sich anschließend mit einem weiteren Molekül Benzaldehyd zu Benzylidenphenylserin umsetzt und nach dem Ansäuern Phenylserin ergibt. Diese Reaktion läßt sich allgemein auf aromatische Aldehyde ausdehnen, wobei Natrium als Kondensationsmittel verwendet wird (Ber. d. dtsch. ehem. Ges., 52 [1919], S. 1734 ff.), und dient in neuerer Zeit vor allem zur Gewinnung von Phenylserin und p-Nitrophenylserin, die beispielsweise als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Chloramphenicol Verwendung finden.

Es ist weiterhin bekannt, p-Nitrobenzaldehyd mit Glykokollestern mittels metallischem Natrium zu p-Nitrophenylserinester zu kondensieren (J. Chem. Soc, London [1949], S. 90 ff.). ■'/..·:'■

Nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 875 361 erhält man Oxyphenylserine, indem man Oxybenzaldehyde, deren Oxygruppen durch leicht abspaltbare Reste geschützt sind, mit Glykokoll in Anwesenheit von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden kondensiert und danach die freien Oxygruppen wiederherstellt.

Schließlich ist aus der deutschen Patentschrift 839 500 bekannt, daß sich unverestertes Glykokoll mit p-Nitrobenzaldehyd unter Verwendung von frisch

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gefälltem Calciumhydroxyd als Katalysator zu p-Nitrophenylserin kondensieren läßt. Dabei wird die threo-Form des p-Nitrophenylserin erhalten, während bei den von Glykokollestern ausgehenden Verfahren in der Hauptsache die erythro-Form gebildet wird (vgl. C. R. hebd. Seances Acad. Sei. 231, 361 [1950]). Es wurde nun gefunden, daß man Serine herstellen kann, wenn man Glykokoll mit etwa äquimolekularen Mengen Benzaldehyd, p-Toluylaldehyd oder aliphatischen Aldehyden, die mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, in an sich bekannter Weise zu Schiffschen Basen umsetzt, diese in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden mit einem anderen, substituierten Benzaldehyd oder einem

.R-CH = N- CH₂- COOH -.

(I)

Da die Verbindung (II) nicht durch weitere Kondensation in Serin übergeführt werden kann, führt die Umlagerung zu einer Verminderung der Ausbeute. Nach der Erfindung werden für die erste Stufe solche Aldehyde herangezogen, die in Form der mit Glykokoll gebildeten Schiffschen Basen nur geringe Neigung zur Verschiebung der Doppelbindung zeigen. Dadurch wird die Bildung unerwünschter Nebenprodukte in der zweiten Stufe zurückgedrängt..:

Es zeigt sich, daß man beispielsweise bei der Herstellung des p-Nitrophenylserin nach dem zweistufigen Verfahren gemäß der Erfindung unter Verwendung von Benzaldehyd in der ersten Reaktionsstufe bessere Ausbeuten erhält als bei Verwendung von 2 Molekülen p-Nitrobenzaldehyd beim einstufigen Arbeiten. Bei schwer zugänglichen Aldehyden bietet die vorliegende Erfindung die Möglichkeit einer Materialeinsparung, wenn man das schwer zugängliche Material nur in der zweiten Stufe einsetzt.

Das vorliegende Verfahren besitzt im Fälle der Verwendung von heterocyclischen Aldehyden in der zweiten Reaktionsstufe noch den Vorteil, daß die nach Zerlegung der Schiffschen Basen mit Säuren erhaltenen basischen Serine in Form der entsprechenden Salze vorliegen und durch Ausschütteln mit organischen Lösungsmitteln leicht von im Reaktionsgemisch vorliegenden nicht basischen Verbindungen, also auch von dem abgespaltenen Aldehyd, getrennt werden können, während die Isolierung der Serine im Falle der Verwendung von basischen Aldehyden in der ersten Reaktionsstufe mit Schwierigkeiten verbunden ist.

Zur Herstellung der Schiffschen Basen in der ersten Reaktionsstufe können Benzaldehyd und p-Toluylaldehyd sowie aliphatisch^ Aldehyde, die mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere Propionaldehyd und Butyraldehyd, verwendet werden.

Zur weiteren Kondensation mit der in erster Stufe gebildeten Schiffschen Base kommen als organische Aldehyde beispielsweise in Frage p-Nitrobenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, o-Methoxybenzaldehyd u. a. Als heterocyclische Aldehyde seien beispielsweise genannt Chinolinaldehyd-(2), Pyridinaldehyd-(2), Thiophenaldehyd-(2) und Furfurol.

heterocyclischen Aldehyd weiter kondensiert und die substituierten Schiffschen Basen in an sich bekannter Weise mit verdünnten Säuren zerlegt.

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung wird die Herstellung der Serine in zwei Stufen vorgenommen und somit zur Bildung der in erster Reaktionsstufe erhaltenen Schiffschen Basen ein anderer Aldehyd verwendet als bei der nachfolgenden Kondensation.

Wie aus der bereits erwähnten Veröffentlichung in Liebigs Ann. d. Ch. 337 (1904), S. 214, hervorgeht, wird. die bei der Umsetzung von Glykokoll mit Aldehyden zunächst entstehende Schiffsche Base durch Verschiebung der Doppelbindung umgelagert, entsprechend dem Schema

R — CH₂-N = CH- COOH
- (II)

Die Herstellung der in erster Reaktionsstufe erhaltenen Schiffschen Basen wird zweckmäßig in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen und als solches vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und Alkohol verwendet. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise von Calciumhydroxyd,... vorgenommen werden. Für die weitere Umsetzung ist eine Isolierung der gebildeten Schiffschen Basen nicht erforderlich.

Die in zweiter Reaktionsstufe erfolgende Umsetzung wird in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel durchgeführt. Es ist angebracht, im Falle der Umsetzung mit p-Nitrobenzaldehyd Erdalkalihydroxyde, vornehmlich frisch gefälltes Calciumhydroxyd, zu verwenden. Vorteilhaft arbeitet man bei mäßig erhöhten Temperaturen. Die Zerlegung der Kondensationsprodukte wird zweckmäßig mittels verdünnter Säuren vorgenommen, wobei vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure verwendet werden. Im Falle der Verwendpng von heterocyclischen Aldehyden liegen die nach Zerlegung der Schiffschen Basen mit Säuren erhaltenen basischen-Serine in Form der entsprechenden Salze vor und können durch Ausschütteln mit organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise mit Benzol, Xylol oder Toluol, von nicht basischen Verbindungen, also auch von dem abgespaltenen Aldehyd, befreit werden.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind wirksame Pharmazeutika und können als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Heilmittel verwendet werden. .

Beispiel 1
p-Nitrophenylserin

Einer noch heißen Suspension von 3 g Calciumoxyd in 100 ecm Wasser werden 8 g Glykokoll zugegeben. Nach dem Abkühlen werden unter kräftigem Rühren 11 g Benzaldehyd eingetragen. Der ausgefallene Kristallbrei der Schiffschen Base wird mit 100 ecm Methanol verrührt und dann mit einer Suspension von 6 g Calciumoxyd in 50 ecm Wasser versetzt.

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Hierauf , wird eine Lösung von . 15 g p-Nitrobenzaldehyd in 100 ecm Methanol zugegeben. Das Substanzgemisch läßt man unter Rühren entweder bei Raumtemperatur mehrere Stunden oder in der Hitze etwa 15 Minuten reagieren. Anschließend wird das ausgefallene Kondensationsprodukt abgenutscht, mit Methanol und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen unter Kühlung in 40 ecm konzentrierte Salzsäure eingetragen. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid des p-Nitrophenylserins aus, welches abgetrennt und in Wasser gelöst wird. Nach Filtration der Lösung wird durch Zusatz von Natriumacetat das p-Nitrophenylserin ausgefällt. Ausbeute 12 bis 15 g (60 bis 70% der Theorie, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd).

.Beispiel 2
p-Nitrophenylserin

Einer Suspension von 3 g Calciumoxyd in 50 ecm Wasser werden 8 g Glykokoll und nach dem Erkalten 7.5 S Butyraldehyd zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch kräftig geschüttelt wird. Die entstandene Schiffsche Base wird mit einer Lösung von 15,2 g p-Nitrobenzaldehyd in 100 ecm Methanol · versetzt und ι Stunde bei 40⁰ gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Kondensationsprodukt abgesaugt, , mit Methanol gewaschen, getrocknet und in konzentrierte Salzsäure unter Kühlung eingetragen. Nach einiger Zeit fällt das Hydrochlorid des p-Nitrophenylserins aus. Es wird entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift auf die freie Aminosäure verarbeitet. Ausbeute 8 bis 10 g (40 bis 50 % der Theorie, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd).

Beispiel 3
p-Nitrophenylserin

Zu 3,7 g mit 50 ecm Wasser gelöschtem Calcium-

; oxyd werden 10 g Glykokoll gegeben. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 9 g Propionaldehyd geschüttelt, bis dieser verbraucht ist, und anschließend mit 15,2 g p-Nitrobenzaldehyd in 100 ecm Methanol sowie mit einer Suspension von 7,4 g Calciumoxyd in 100 ecm Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden bei 30° gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Erkalten des, Gemisches abgetrennt und unter Kühlung in konzentrierte Salzsäure eingetragen. Das dabei ausgefallene Hydrochlorid des p-Nitrophenylserins wird in 100 ecm Wasser gelöst und mittels Natriumacetat in das p-Nitrophenylserin übergeführt. Ausbeute 9 g.

Beispiel 4
p-Nitrophenylserin

Einer noch heißen Mischung aus 7 g Calciumoxyd und 100 ecm Wasser werden 8 g Glykokoll zugegeben. Nach dem Abkühlen werden unter kräftigem Rühren 12 g p-Toluylaldehyd und so viel Methanol zugesetzt, daß der Aldehyd gerade in Lösung geht. Nach einigen Minuten fällt die Schiffsche Base aus. Anschließend werden der Mischung eine Suspension von 6 g Calciumoxyd in 50 ecm Wasser sowie eine Lösung von 15 g p-Nitrobenzaldehyd in 100 ecm Methanol zugesetzt.

Die weitere Aufarbeitung zu p-Nitrophenylserin erfolgt entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift. .

Beispiels
Chinolyl-2-serin

Die entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhaltene Schiffsche Base wird zu einer Lösung von 16 g Chinolinaldehyd-(2) in 100 ecm Methanol gegeben. Das nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur ausgefallene Kondensationsprodukt wird abgesaugt und mit Methanol und Wasser gewaschen. Durch kurzes Erwärmen mit 250 ecm 2 η-Salzsäure wird es zersetzt und durch Ausschütteln mit Benzol von nicht basischen Substanzen befreit. Nach Abstumpfen der Hydrochloridlösung mit Natriumacetat fällt das Chinolyl-2-serin in kristalliner Form aus. Ausbeute 10 bis 12 g (50 bis 60 °/₀ der Theorie, berechnet auf Chinolinaldehyd)," Schmelzpunkt 183⁰.

Beispiel 6
o-Methoxyphenylserin
Die entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhaltene Schiffsche Base wird mit einer Lösung von 14 g o-Methoxybenzaldehyd in 75 ecm Methanol versetzt. Nach zwei- bis dreistündigem Rühren bei 40° wird das gebildete Kondensationsprodukt abgesaugt und gewaschen. Durch kurzes Erwärmen mit überschüssiger verdünnter Essigsäure wird dieses zersetzt und das Gemisch durch Ausschütteln mit Benzol vom ausgefallenen Benzaldehyd befreit. Nach Einengen auf ein kleines Volumen wird mit Alkohol versetzt, das ausgefallene Calciumacetat abgetrennt und dann der alkoholischen Lösung Äther zugegeben. Dabei kristallisiert das o-Methoxyphenylserin aus. Ausbeute 15 g (70⁰I₀ der Theorie, berechnet auf o-Methoxybenzaldehyd); Schmelzpunkt 179 bis i8o°.

■ Beispiel 7

p-Chlorphenylserin _loj

Zu einer Suspension von 4 g Calciumoxyd in 100 ecm Wasser werden zunächst 11 g Glykokoll und 14 g Benzaldehyd und dann unter kräftigem Rühren eine Lösung von 14 g p-Chlorbenzaldehyd in 50 ecm Methanol gegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei 50° läßt man abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Dieser wird mittels einer Mischung von 20 ecm Eisessig und 50 ecm Wasser in der Hitze in Lösung gebracht. Nach Ausschütteln dieser Lösung mit Benzol (zur Entfernung überschüssiger Aldehyde) wird die essigsaure Lösung zur Kristallisation stehen gelassen. Es kristallisieren 14 g p-Chlorphenylserin aus (65⁰/₀ der Theorie, berechnet auf p-Chlorbenzaldehyd).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von Serinen aus Glykokoll und Aldehyden unter Verwendung von Alkali- und bzw. oder Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß

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   man aus Glykokoll und etwa äquimolekularen Mengen Benzaldehyd, p-Toluylaldehyd oder aliphatischen Aldehyden mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise hergestellte Schiffsche Basen in Gegenwart von Alkali- und bzw. oder Erdalkalihydroxyden mit einem anderen, substituierten Benzaldehyd oder einem heterocyclischen Aldehyd weiterkondensiert und das so erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise mit verdünnten Säuren zerlegt.